L’étude SURDIAGENE

Design de l’étude

L’Étude du Polymorphisme génétique chez des sujets diabétiques de type 2 et l’analyse longitudinale de la fonction rénale (Etude SURDIAGENE pour SUivi Rénal, DIAbète de type 2 et GENEtique ou SDG) est une étude de cohorte prospective.

Le promoteur est le CHU de Poitiers et l’étude a également reçu le soutien financier de différents partenaires académiques : PHRC interrégional, AFD Recherche (2003) ALFEDIAM (2009) et Association GEMMS Poitiers (2001- 2012).

SDG a démarré en décembre 2003 après l’accord du CCPPRB de la région Poitou-Charentes.

Sélection des patients

Les sujets de l’étude SURDIAGENE présentent un diabète de type 2. La distinction entre diabète de type 1 et diabète de type 2 est parfois délicate. Nous retenons comme critère de diagnostic de diabète de type 2 les mêmes éléments que pour D2NG. Par ailleurs, les patients incluables devait avoir un suivi de leur diabète depuis au moins 1 an comprenant un recueil de données cliniques (pression artérielle, poids) et biologiques (hémoglobine glyquée, créatininémie, excrétion urinaire d’albumine) permettant d’analyser l’évolution de la néphropathie (critère principal d’évaluation) et des autres complications dégénératives (rétiniennes et cardiovasculaires : critère secondaire d’évaluation).

Les patients ne devaient présenter aucun des critères de non inclusion suivants :

• absence de diabète ou présence d’un DT1 ou d’un diabète secondaire, • présence d’une néphropathie évoquant une atteinte rénale non diabétique

d’exclusion sauf si la néphropathie hypertensive précédait la découverte du diabète) :

- protéinurie au moment du diagnostic de diabète (la microalbuminurie, fréquente, au diagnostic de diabète, n’est pas un argument pour une atteinte rénale non liée au diabète)

- néphropathie glomérulaire non diabétique prouvée par biopsie rénale - néphropathie vasculaire pure

- hématurie glomérulaire confirmée ou uropathie malformative

- néphrite interstitielle chronique dont antécédents de pyélonéphrite ou d’infection urinaire persistante

• suivi médical estimé inférieur àunan, • âge<18 ans,

• âge >18 ans et protection par la loi, • privation des libertés,

• état de mort cérébrale,

• absence de consentement de participation écrit, signé après information, • grossesse en cours ou allaitement

• absence d’affiliation à la Sécurité Sociale. Objectifs

L’objectif de l’étude SURDIAGENE, grâce à son approche longitudinale de type cohorte, est d’analyser l’influence de la génétique sur les complications dégénératives du diabète de type 2.

L’objectif PRINCIPAL initial est d’étudier les déterminants génétiques associés à la modification de la fonction rénale (modification de la clairance de la créatinine et aggravation de la fonction rénale estimée par le passage d’un stade de néphropathie à un stade de néphropathie de gravité supérieure). Les objectifs SECONDAIRES sont :

1. d’étudier les déterminants génétiques associés à la modification de l’excrétion urinaire d’albumine,

2. d’étudier les déterminants génétiques associés aux autres complications dégénératives du diabète (rétinopathie, événement cardiovasculaire),

3. de compléter l’analyse cas témoin de l’étude DIAB2 NEPHRO-GENE.

Le critère de jugement de SDG pour évaluer la morbi-mortalité cardio-rénale est un critère composite combinant :

• décès de cause cardiovasculaire, • IDM non fatal,

• AVC non fatal,

• ICC nécessitant une hospitalisation,

• épuration extra-rénale pour IRCT (hémodialyse, dialyse péritonéale ou greffe rénale).

Ce critère a été choisi pour sa pertinence clinique et pour assuer la compatibilté avec les données de l’étude DIABHYCAR353.

Les critères de jugement secondaires sont chacun des événements du critère de jugement principal analysés séparément mais également les événements suivants :

• décès toutes causes,

• procédure de revascularisation artérielle (coronarienne, carotidienne ou artère des membres inférieurs,

• doublement tenu de la créatinine plasmatique (≥ 1mois) afin de distinguer les épisodes d’insuffisance rénale aigue,

• amputation de membre inférieur au dessus de l’articulation méta- tarso-phalangienne.

Ces mêmes critères de jugement combinés ont déjà été explorés dans d’autres études portant sur les complications du diabète (HOPE study354 _{et DIABHYCAR}

study355).

Le décès est considéré comme d’origine cardiovasculaire s’il correspond à l’une des situations suivantes :

• IDM : survenue jusqu’à 7 jours après le début de la symptomatologie initiale,

• Mort subite,

• AVC : survenue jusqu’à 7 jours après le début de la symptomatologie initiale,

• ICC sans argument clinique ou post mortem pour un événement ischémique aigu,

• arythmie cardiaque (bradyarythmie ou tachyarythmie), • rupture d’un anévrisme de l’aorte abdominale,

• embolie pulmonaire,

• survenue en période après intervention cardiaque ou vasculaire : • en post opératoire (dans les 30 jours) après chirurgie cardiaque;

• en post interventionnelle dans les 7 jours après cathétérisation cardiaque, ou angioplastie, ou stent ou toute autre méthode invasive coronaire ou artérielle,

• cause non connue avec certitude et sans argument pour une cause non cardiovasculaire.

Un comité de validation a été mis en place pour organiser une revue critique des informations médicales et des critères de sélection à l’entrée des patients dans la cohorte. Ce comité est organisé en différents groupes de travail considérant :

• les caractéristiques du diabète,

• la revue des données initiales sur la RD, • la revue des données initiales sur la ND,

• la revue des données initiales sur l’atteinte cardiovasculaire.

Un comité d’adjudication indépendant des investigateurs de l’étude a été mis en place pour la revue des événements de santé survenant pendant le suivi et correspondant aux critères de jugement combinés de morbi-mortalité.

Nombre de sujets nécessaires

Le nombre n de sujets nécessaire par groupe est de n=M* σ2_{/ ∆}2_.

Dans la littérature, la variabilité (σ) de la modification du débit de filtration glomérulaire sur une période de 9 ans est estimée à 27 ml/min/1,73 m2.

Pour un risque alpha de 5% et un risque bêta de 20%, en situation bilatérale, M vaut 15,7.

Le calcul a été réalisé pour mettre en évidence une différence minimum (∆) de 0,8 ml/min/1,73 m²/an, entre les sujets de génotypes II ou de génotypes ID/DD, en appliquant une hypothèse de dominance de l’allèle D, vérifiée dans des études antérieures.

Il fallait donc considérer n=235 sujets par groupe. Le nombre total de sujets à inclure était de 470. Initialement d’autres gènes d’intérêt avaient été ciblés et afin de prendre en compte la recherche de l’effet de plusieurs gènes, le nombre de sujets total devant être inclus était de 1500.

Au total 1467 patients DT2 ont été inclus dans SDG.

1.3. L’étude DIABHYCAR

Design de l’étude

L’étude DIABHYCAR (non insulin-dependent DIABetes, HYpertension, microalbuminuria or proteinuria, CArdiovascular events, and Ramipril) est une étude randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle et en groupes parallèles prévue avec un suivi de 3 ans355.

L’étude DIABHYCAR (DBH) a démarré en 1995 après l’accord du CCPPRB n°1 de la région Pays de Loire.

Sélection des Patients

Les critères d’inclusion sont :

• DT2 défini par un traitement en cours avec au moins un antidiabétique oral,

• l'âge ≥ 50 ans,

• albuminurie < 20 mg/l (dosage centralisé sur 2 prélevements), • la créatinine sérique ≤ 150 µmol/l,

• le consentement éclairé signé et l'accord des patients afin de fournir aux enquêteurs leur adresse actuelle et les adresses de deux proches parents.

Les critères d'exclusion sont :

• ICC documentée,

• IDM au cours des 3 derniers mois, • infection des voies urinaires,

• intolérance antérieure à un IEC (toux, œdème de Quincke, ou autres réactions allergiques),

• alcoolisme chronique ou toxicomanie et incapacité à comprendre les méthodes et les objectifs de l'essai,

• espérance de vie limitée.

Objectifs

Le critère de jugement PRINCIPAL était un critère composite comprenant :

1.

décès dû à une origine cardiovasculaire ou inconnue (y compris la mort subite)

2.

IDM

3.

AVC

4.

IRCT avec dialyse ou transplantation rénale.

Les critères de jugement SECONDAIRES étaient : • Le décès toutes causes,

• une hospitalisation pour une angioplastie coronaire, • une ICC,

• un accident ischémique transitoire, • le doublement de la créatinine sérique • la perte de fonction d'un œil,

• l'amputation au-dessus de l'articulation métatarso-phalangienne.

Nombre de sujets nécessaires

A partir des données de la littérature, il avait été estimé dans la population de l’étude un taux de mortalité cardiovasculaire de 6-7% et une incidence de 20% du critère de jugement combiné pendant les 3 ans de suivi. Pour un risque α de 5% (bilatéral) et une puissance de 90%, un recrutement de 2000 sujets était nécessaire dans chacun des 2 groupes pour pouvoir détecter une réduction de 20% du risque d’évènements.

Dans le document Étude des déterminants génétiques et environnementaux des complications du diabète de type 2 (Page 108-113)