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Étude des déterminants génétiques et environnementaux des complications du diabète de type 2

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Academic year: 2021

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Texte intégral

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Pour l'obtention du grade de

DOCTEUR DE L'UNIVERSITÉ DE POITIERS UFR de médecine et de pharmacie Centre d investigation clinique - CIC (Poitiers)

(Diplôme National - Arrêté du 7 août 2006)

École doctorale : Biologie-santé - Bio-santé (Limoges)

Secteur de recherche : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique

Présentée par : Pierre-Jean Saulnier

Étude des déterminants génétiques et environnementaux des complications du diabète de type 2

Directeur(s) de Thèse : Samy Hadjadj

Soutenue le 20 décembre 2012 devant le jury

Jury :

Président Alain Kitzis Professeur des Universités, Université de Poitiers Rapporteur Frédéric Fumeron Maître de conférences, Université de Paris 7 Rapporteur Jean-Michel Halimi Professeur des Universités, Université de Tours Membre Samy Hadjadj Professeur des Universités, Université de Poitiers Membre Michel Marre Professeur des Universités, Université de Paris 7 Membre Lise Tarnow Professor, Aarhus Universitet, Danmark

Membre David-Alexandre Tregouet Docteur, Université Pierre et Marie Curie, Paris 6

Membre Ronan Roussel Professeur des Universités, Université Paris Descartes

Pour citer cette thèse :

Pierre-Jean Saulnier. Étude des déterminants génétiques et environnementaux des complications du diabète de type 2 [En ligne]. Thèse Recherche clinique, innovation technologique, santé publique. Poitiers : Université de Poitiers, 2012. Disponible sur Internet <http://theses.univ-poitiers.fr>

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THESE

pour l’obtention du Grade de

DOCTEUR DE L’UNIVERSITE DE POITIERS (Faculté de Médecine et de Pharmacie) (Diplôme National – arrêté du 7 août 2006)

Ecole doctorale : Biologie - Santé N°524 Champ disciplinaire : Biologie, Médecine, Santé

Secteur de Recherche : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique

Présentée par : Pierre-Jean SAULNIER

*************************

Etude des déterminants génétiques et environnementaux

des complications du diabète de type 2

************************

Directeur de Thèse : Pr Samy HADJADJ ************************

Soutenue le 20 Décembre 2012, à Poitiers devant la Commission d’Examen

************************ JURY

M. Frédéric FUMERON MCU Université Paris 7 Rapporteur

M. Jean-Michel HALIMI PU-PH Université de Tours Rapporteur

Mme Lise TARNOW MD PhD Aarhus University (DK) Examinateur

M. David TREGOUET DR Université Paris 6 Examinateur

M. Ronan ROUSSEL PU-PH Université de Paris 7 Examinateur

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REMERCIEMENTS

A Monsieur Frédéric FUMERON, pour avoir accepté d’etre rapporteur de ce travail.

A Monsieur Jean-Michel HALIMI, pour avoir accepté de juger ce travail et pour l’intérêt qu’il y porte.

A Madame Lise TARNOW, pour avoir accepté d’examiner ce travail, mais également de m’avoir soutenu lors de ma première présentation en congrès. A Monsieur David TREGOUET, Monsieur Ronan ROUSSEL et Monsieur Alain KITZIS pour l’intérêt qu’ils ont bien voulu porter à ce travai en acceptant d’être membres du jury.

A Monsieur François GUILOT, PU-PH, coordonateur du Centre d’Investigation Clinique Inserm CIC 802, pour m’avoir permis d’être accueilli comme doctorant au sein du CIC.

A Monsieur Samy HADJADJ, que je tiens sincèrement et amicalement à remercier pour m’avoir guidé à chacune des étapes, pour m’avoir donné le goût de faire, pour avoir sans cesse valorisé mes travaux et m’avoir donné tout simplement confiance.

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REMERCIEMENTS

Je dédie également ce travail de Thèse à

Julie, Flore-Aël et Mélusine qui me donnent tous les jours un peu plus. Mes parents, pour avoir toujours été là.

Mes frères pour m’avoir tiré et poussé et inversement.

Mes grands-parents pour m’avoir donné les repères de la vie de famille. Monsieur Alain BOURGOIN pour m’avoir donné l’exemple.

Monsieur Nicolas ROCHE, pour m’avoir confié mon premier travail d’épidémiologie.

Madame Stéphanie RAGOT, pour m’avoir depuis longtemps écouté et conseillé.

Mme Cécile DEMER pour son aide au quotidien et ses conseils avisés

Aux services d’Endocrinologie et de Pharmacologie Clinque pour m’avoir incubé.

L’équipe du CIC0802 dans son ensemble. Mes sparing partners et mes amis.

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Felix qui potuit rerum cognoscere causas.

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RESUME

ETUDE DES DETERMINANTS GENETIQUES ET ENVIRONNEMENTAUX DES COMPLICATIONS DU DIABETE DE TYPE 2

Le diabète de type 2 (DT2) représente un enjeu de santé publique au regard de ses complications, qui sont des maladies complexes, où interagissent des déterminants génétiques et environnementaux.

L'objectif de ce travail était d’étudier ces déterminants dans trois populations indépendantes de patients DT2 en couplant études transversales (DIAB2NEPHROGENE) et longitudinales (SURDIAGENE et DIABHYCAR) totalisant 7767 sujets. Via une approche gène-candidat, nous avons focalisé nos recherches sur le système des peptides natriurétiques, le gène NPR3 (codant le récepteur de clairance aux peptides natriurétiques) et les apports sodés puis la voie métabolique des hormones sexuelles, le gène CYP19A1 (codant l’aromatase) et les concentrations de stéroïdes sexuels.

Nous avons montré que l’allèle G du rs2270915 du NPR3 est un allèle de risque de pression artérielle (PA) plus élevée et de moindre sensibilité pressive à la réduction sodée qui ne confère pas d’augmentation significative de risque d’évènements cardiovasculaires (ECV) contrairement au rs6889608. Enfin, la survie sans ECV est significativement modulée par les apports en sel avec un risque de morbi-mortalité réduit chez les sujets diabétiques consommant le plus de sel malgré un niveau de PA plus élevé.

Nous avons confirmé que le sexe masculin est un facteur de risque pour la néphropathie diabétique (ND) mais également pour la survenue d'ECV. Nous avons montré, chez les hommes, que des concentrations plus élevés d’œstradiol s'associent à une prévalence plus importante de ND mais ne se traduisent pas par une augmentation des événements rénaux ou cardiovasculaires. CYP19A1 n’est associé ni avec les niveaux d’œstradiol, ni avec la prévalence ou la sévérité de la ND. Deux SNP s'associent toutefois significativement avec la survenue d'insuffisance rénale chronique terminale.

Au total, nous avons identifié dans 2 voies métaboliques distinctes des déterminants génétiques de complications du DT2 ainsi qu’une interaction gène-environnement.

MOTS CLES:

diabète de type 2, épidémiologie génétique, peptides natriurétiques, stéroïdes sexuels, NPR3, AROMATASE, pression artérielle, néphropathie diabétique

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ABSTRACT

GENETIC AND ENVIRONMENTAL FACTORS STUDY OF TYPE 2 DIABETES COMPLICATIONS

Type 2 diabetes (T2D) is a public health issue because of vascular and renal complications, which are complex diseases with interaction between genetic and environmental determinants.

The objective of this work was to study these determinants in three independent populations of T2D patients by coupling cross-sectional (DIAB2NEPHROGENE) and longitudinal studies (SURDIAGENE and DIABHYCAR). Through a candidate-gene approach, we first focused on the natriuretic peptides system,

NPR3 gene and sodium intake and then on the metabolic pathway of sex

hormones, CYP19A1 gene (coding for aromatase) and sex steroid levels.

Our first results showed that NPR3 rs2270915 G Allele was associated with high blood pressure (BP) and a reduced salt-sensitivity of BP. However, this SNP was not associated with any significant risk of cardio-vascular events (CVE) or death, at variance with rs6889608. Ultimately, CVE-free survival was impacted by salt intake with a reduced risk of morbi-mortality in those patients having the greatest intake, though a higher BP.

In our second study, we confirmed that male gender was a risk factor for diabetic nephropathy (DN), but also for the occurrence of CVE. In men, we showed higher levels of estradiol (E2) associated with a higher prevalence of

ND but without any significant increase in renal or CVE during follow-up.

CYP19A1 variants were not associated with either E2 levels or the prevalence of

ND. However, 2 SNPs tested, were significantly associated with the occurrence of end stage renal failure.

Altogether, we have identified 2 different metabolic ways contributing to the genetic determinants of complications associated with T2D including a gene-environment interaction.

KEYWORDS :

type 2 diabetes, genetic epidemiology, natriuretic peptides, sex steroids, NPR3, AROMATASE, blood pressure, diabetic nephropathy

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Ce travail a été réalisé au sein du Centre d’Investigation Clinique de Poitiers Inserm CIC0802

Entrée 5 cour Est Jean Bernard CHU de Poitiers

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(18)

SOMMAIRE

ABBREVIATIONS ... 1

LISTES DES TABLEAUX ... 7

LISTES DES FIGURES ... 9

I. INTRODUCTION ... 15

1. Définition et type de diabète ... 17

1.1. Définition et diagnostic ... 17

1.2. Types de diabète ... 19

2. Epidémiologie du diabète ... 21

2.1. Incidence et prévalence ... 21

2.2. Coût des dépenses de santé ... 23

3. Complications du diabète ... 25

3.1. Mortalité ... 25

3.2. Complications vasculaires ... 26

3.3. Qualité de vie ... 34

4. Traitement du diabète de type 2 et de ses complications ... 35

II. DETERMINANTS GENETIQUES DES COMPLICATIONS DU DIABETE .. 39

1. Arguments pour origine familiale des maladies ou agrégation familiale .. 42

2. Arguments pour une origine génétique des maladies ... 43

2.1. Etudes de jumeaux ... 44

2.2. Analyses de ségrégation... 45

3. Identifier la région du génome impliquée ... 46

3.1. Etudes de liaison (linkage analysis studies)... 47

3.2. Etudes d’association (ou association studies) ... 50

3.3. Etudes d’association pangénomique (GWAS pour genome wide association studies) ... 66

4. Interaction gène-environnement et épistasie ... 69

5. Randomisation mendélienne ... 69

6. Epigénétique ... 72

7. Conclusion ... 76

III. OBJECTIFS DE LA THESE ... 79

IV. MATERIELS ET METHODES ... 83

1. Patients et cohortes ... 85

1.1. L’étude DIAB-2-NEPHROGENE ... 86

(19)

2. Phénotypages ... 94

2.1. Données cliniques ... 94

2.2. Données biologiques ... 94

3. Génotypages ... 95

3.1. Choix des gènes ... 96

3.2. Choix des variants ... 96

4. Statistiques ... 99

V. TRAVAUX PUBLIES OU EN COURS DE SOUMISSION ... 105

1. Impact des variants du gène du récepteur de clairance des peptides natriurétiques (NPR3) sur les complications du DT2 ... 107

1.1. Article publié dans Diabetes Care ... 107

1.2. Données complémentaires sur gène du récepteur de clairance des peptides natriurétiques ... 125

2. Impact des polymorphismes du gène de l’AROMATASE sur le niveau des hormones sexuelles et les complications du DT2 ... 146

2.1. Article soumis à Diabetologia ... 146

2.2. Données complémentaires sur les stéroïdes sexuels et le gène AROMATASE ... 172

3. Autres travaux realisés pendant la thèse ... 181

3.1. Prognostic Value of Resting Heart Rate on Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetic Patients: A competing risk analysis in a prospective cohort. ... 181

3.2. Renal complications correlate with electrical atrial vulnerability hallmarks in type 2 diabetic patients. ... 182

3.3. Association of ADIPOQ genetic variants and plasma adiponectin isoforms with the risk of incident renal events in type 2 diabetes. ... 183

VI. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES ... 185

BIBLIOGRAPHIE ... 195

(20)

ABBREVIATIONS

3’UTR Région 3’ non traduite (3’ UnTranslated Region)

AA Acide Aminé

ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes study ACR Ratio albuminurie/créatininurie (Albumin Creatinine Ratio)

ADA American Diabetes Association

ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Disease : Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation study

AFD Association Française des Diabétiques

AGE Produits finaux de la glycation avancée (Advanced

Glycation End products)

ALD Affection Longue Durée

ALFEDIAM Association de Langue Française pour l'Etude du Diabète et des Maladies Métaboliques

ANAES Agence Nationale d'Accréditation et d'Evaluation en Santé ANOVA Analyse de la variance (ANalysis Of Variance)

ANP Peptide natriurétique de type A (Atrial Natriuretic Peptide)

APM Affected Pedigree Member

ApoE Apolipoprotéine E

ARIC Atherosclerosis Risk In Communities study ASP Affected Sibling Pairs analysis

AT1R Recépteur de type 1 de l’angiotensine II (Angiotensin II Type 1 Receptor)

AVC Accident Vasculaire Cérébral

BNP Peptide natriurétique de type B (Brain Natriuretic Peptide) CCPPRB Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la

Recherche Biomédicale

CKD-Epi Chronic Kidney Disease Epidemiology collaboration

CEU Populations des résidents de l’Utah originaires de l’Europe du Nord et de l’Ouest du projet Hapmap

CNP Peptide natriurétique de type C (C-type Natriuretic Peptide) CNV Variabilité du nombre de copies d'un gène (Copy Number

Variation)

CpG Dinucléotide Cytosine-Guanine

CPJ Critère Principal de Jugement

CPP Comité de Protection des Personnes

CRP Protéine C Réactive

D2NG DIABète de type 2, NEPHROpathie et GENEtique

(21)

DAG Graphique dirigé acyclique (Directed Acyclic Graph) DCCT Diabetes Control and Complications Trial

DECODE Diabetes Epidemiology : COllaborative analysis of Diagnostic criteria in Europe study

DESIR Données Epidémiologiques sur le Syndrome d'Insulino-Résistance

DFG Débit de Filtration Glomérulaire

DNMT ADN méthyltransférase (DNA methyltransferase)

DS Déviation standard

DT1 Diabète de Type 1

DT2 Diabète de Type 2

DZ Dizygote

EASD Association européenne pour l’étude du diabète (European Association for the Study of Diabetes)

ECA Enzyme de Conversion de l'Angiotensine

EDIC Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications eNOS Endothelial Nitric Oxide Synthase

ENTRED Échantillon National Témoin Représentatif des Personnes Diabétiques

EUA Excretion Urinaire d'Albumine

FDA Food and Drug Administration

FO Fond d'Œil

GAJ Glycémie A Jeun

GEMMS Groupe d'Etude des Maladies Métaboliques et Systémiques GENEDIAB Etude GEnétique de la NEphropathie DIABétique

GLUT Transporteur de glucose

GWAS Etude d'association génome entier

GxE Interaction Gène-Environnement

GxG Interaction Gène-Gène

HAT Histone AcetylTransferase

HbA1c Hémoglobine glyquée

HDAC Histone DeACetylase

HDACi Inhibiteur de HDAC

HGPIV Hyperglycémie provoquée par voie intraveineuse HGPO Hyperglycémie provoquée par voie orale

HMT Histone Methyl Transférase

HMTi Inhibiteur de HMT

HPLC Chromatographie en Phase Liquide à Haute Performance

HR Risque instantané d'évènement (Hazard Ratio)

HTA HyperTension Artérielle

HWE Equilibre de Hardy-Weinberg (Hardy-Weinberg equilibrium)

HZ Hétérozygote

IBD Identity By Descent

ICC Insuffisance Cardiaque Congestive

(22)

IDL Lipoprotéines de densité intermédiaire (Intermediate Density Lipoprotein)

IDM Infarctus Du Myocarde

IMC Indice de Masse Corporelle

IQR Ecart interquartile (Interquartile range) IRCT Insuffisance Renale Chronique Terminale

LD Déséquilibre de liaison (Linkage Desequilibrium)

LDL Lipoprotéines de densité basse (Low Density Lipoprotein) LOD score Logarithm of the odds

MAF Fréquence de l’allèle mineur (Minor Allele Frequency) MDRD Modification of Diet in Renal Disease

miRNA Micro RNA

MZ Monozygote

ND Néphropathie Diabétique

NHANES National Health and Nutrition Examination Survey

NPR3 Récepteur de type C aux peptides natriurétiques

(Natriuretic Peptide Receptor type 3)

OCDE Organisation de Coopération et de Développement

Economique

OMS Organisation Mondiale de la Santé

OR Rapport des cotes (Odds Ratio)

ORIGIN Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention study

PHRC Programme Hospitalier de Recherche Clinique

PPAR Récepteur Activé par les Proliférateurs de Peroxysomes PRMT Protéine Arginine MethylTransferase

QdV Qualité De Vie

QTL Locus de caractères quantitatifs (Quantitative Trait Locus)

RAGE Récepteur des AGE

RD Rétinopathie Diabétique

RENAAL Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan study

RFLP Polymorphisme de longueur des fragments de restriction (Restriction Fragment Lenght Polymorphism)

RM Randomisation Mendélienne

ROS Espèces oxygénées réactives (Reactive Oxygen Species) SCORE Systematic COronary Risk Evaluation project

SFD Société Francophone du Diabète

SD Standard Deviation

SDG SUivi Rénal, DIAbète de type 2 et GENEtique

(étude SURDIAGENE)

SHBG Sex Hormone Binding Globulin

SNP Polymorphisme mono-nucléotidique (Single Nucleotide

Polymorphism)

(23)

STZ STreptoZotocine

T Testostérone

TDT Transmission Disequilibrium Test

TGF-β Transforming Growth Factor-Beta

UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study

UNa Concentration urinaire de sodium

USRDS United States Renal Data System VADT Veterans Affairs Diabetes Trial

VEGF Facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (Vascular Endothelial Growth Factor)

(24)
(25)
(26)

LISTES DES TABLEAUX

Tableau 1 Classification étiologique des diabètes sucrés selon l’ADA (source : The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes, Mellitus Diabetes Care 2002) ... 20 Tableau 2 Prévalence des complications du diabète de type 2 dans l'étude

ENTRED (Source : Fagot Campagna BEH 2009) ... 26 Tableau 3 Définition des stades d'excrétion urinaire d'albumine (d’après

Grimadi A Précis de diabétologie 2000 Ed Médecine Sciences-Flammarion) ... 28 Tableau 4 Définition des stades de néphropathie diabétique (D’après

Grimaldi A Précis de diabétologie 2000 Ed Médecine Sciences-Flammarion) ... 29 Tableau 5 Top Hit SNPs identifiés dans les GWAS pour la néphropathie

diabétique (d’après NHGRI GWAS Catalog) ... 67 Tableau 6 Top Hit SNPs identifiés dans les GWAS pour la rétinopathie

diabétique (d’après NHGRI GWAS Catalog) ... 68 Tableau 7 Récapitulatif des SNPs sélectionnés pour l'exploration du

NPR3. ... 97 Tableau 8 Récapitulatif des SNPs sélectionnés pour l'exploration du

CYP19A1. ... 98 Tableau 9 Caractéristiques des variables clinico-biologiques des patients

de l'étude DIAB2NEPHROGENE en fonction des tertiles de concentration urinaire de sodium ... 127 Tableau 10 Association des variables clinico-biologiques avec la

concentratio urinaire de sodium (mmol/l) dans la population des patients de l’étude DIAB2NEPHROGENE (analyse multivariée) .. 128 Tableau 11 Association des variables clinico-biologiques avec la pression

artérielle systolique (mmHg) dans la population des patients de l’étude DIAB2NEPHROGENE (analyse multivariée) ... 129 Tableau 12 Impact des variants du NPR3 sur la concentration urinaire

sodium (mmol/l) dans l’étude DIAB2NEPHROGENE (analyse multivariée ajustée sur âge, sexe et DGF estimé) ... 130 Tableau 13 Impact des variants du NPR3 sur la pression artérielle

systolique (mmHg) dans l’étude DIAB2NEPHROGENE (analyse multivariée ajustée sur le sexe, l’âge, l’EUA et DGF estimé) ... 130

(27)

Tableau 14 Caractéristiques des variables clinico-biologiques des patients de l'étude SURDIAGENE en fonction de la survenue du critère de jugement principal ... 133 Tableau 15 Association des variables clinico-biologiques avec le risque de

mortalité cardiovasculaire dans la population des patients de l’étude SURDIAGENE (analyse de Cox univariée) ... 134 Tableau 16 Variables clinico-biologiques associées avec la survenue du

critère principal de jugement chez les patients de l’étude SURDIAGENE (modèle de Cox)... 135 Tableau 17 Risque proportionnel (hazard ratio) de décès cardiovasculaires

en fonction de variables clinico-biologiques dans la population des patients de l’étude SURDIAGENE (modèle de Cox multivariée) ... 137 Tableau 18 Association du rs6889608 avec le risque de survenue

d‘évènements chez les patients de l’étude SURDIAGENE (modèle de Cox ajusté pour le sexe, l’âge, la PAS, l’EUA et l‘UNa) ... 140 Tableau 19 Caractéristiques des variables clinico-biologiques des patients

de l'étude SURDIAGENE à l’entrée dans l’étude ... 173 Tableau 20 Variants du CYP19A1 chez les patients DT2 caucasiens

génotypés de l'étude SURDIAGENE ... 174 Tableau 21 Association des rs1004984, rs28566535 et rs6493497 avec le

risque de survenue d’IRCT chez les hommes caucasiens de l’étude SURDIAGENE (modèle de Cox ajusté pour le sexe, l’âge, la PAS, le log(DFGe) et log(EUA)) ... 177

(28)

LISTES DES FIGURES

Figure 1 Prévalence de la rétinopathie par décile de la distribution de glycémie à jeun (FPG), ], Glycémie 2h après une charge de glucose (2hPG), et HbA1c dans 3 populations de référence : (A) Indiens PIMA, (B) Egyptiens et (C) Américains de 40 à 74 ans de l’étude NHANES (source : The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes, Mellitus Diabetes Care 2002) ... 17 Figure 2 Prévalence de la rétinopathie diabétique non proliférante en

fonction du taux d’hémoglobine glyquée (par des intervalles de 0,5%) chez plus de 28000 participants âgés de 20-79 ans. (source ADA Diabetes Care 2009) ... 19 Figure 3 Estimations de la prévalence du diabète parmi la population

âgée de 20 à 79 ans, 2010 (source : données OCDE 2011) ... 21 Figure 4 Taux standardisé de prévalence du diabète en fonction du

département en 2009 d’après les données du régime général de l’Assurance Maladie (source : Ricci P BEH 2010) ... 22 Figure 5 Évolution de la prévalence du diabète traité entre 2000 et 2009

d’après les données du régime général de l’Assurance Maladie (source : Ricci P BEH 2010) ... 23 Figure 6 Évolution de la part du diabète dans la mortalité générale et des

taux standardisés de mortalité liée au diabète en causes multiples, France, de 2001 à 2006 (d’après Fagot-Campagna INVS 2010) ... 25 Figure 7 Causes d'insuffisance rénale terminale aux USA entre 1980 et

2008 : à gauche en nombre et à droite en taux par millions (source : USRDS 2012 Annual Data Report ) ... 27 Figure 8 Répartition graphique d’une population de 301 patients DT2

australiens en fonction de leur excrétion urinaire d’albumine (en colonne de gauche à droite : normo-, micro- et macro-) et leur fonction rénale (en ligne conservée en haut [DFGe >60ml/min] et altérée en bas [<60 ml/min]) (Source : Mac Isaac RJ Diabetes 2004) ... 30 Figure 9 Taux annuel de transition entre les stades de néphropathie

diabétique d'après les données d’UKPDS (source : Adler AI Kidney Int 2003) ... 30 Figure 10 Recommandations générales sur la stratégie des médicaments

anti-hyperglycémiants du diabète de type 2 (source : Société Francophone du Diabète 2012) ... 35

(29)

Figure 11 Risque relatif d’évènements microvasculaires (A) macrovasculaires (B) selon les déciles d’HbA1c (d’après Zoungas S Diabetologia 2012) ... 37 Figure 12 Exemples d’hérédité mendélienne et non mendélienne. A.

Locus mendélien avec transmission dominante et fréquence de l’allèle pathologique A : p=0,00275 B. Locus non mendélien avec fréquence de l’allèle à risque A : p=0,40 La maladie survient au-dessus du seuil de susceptibilité (source : Campion D médecine/sciences 2001) ... 41 Figure 13 Prévalence de l’insuffisance rénale chronique terminale aux

USA selon l’ethnie d'appartenance du patient entre 1980 et 2008 (source : USRDS 2012 Annual Data Report) ... 44 Figure 14 Modèles génétiques de maladies complexes : A modèle

polygénique à seuil ; B modèle mixte (source : Feingold J Médecine/Sciences 2005) ... 45 Figure 15 Possibilité d'identifier des variants génétiques en fonction de la

fréquence des allèles de risque et la force de génétique en fonction du type de stratégie (d’après Mc Carthy MI Nat Rev Genet 2008) ... 46 Figure 16 Résultats d’étude de liaison dans une population de sujets

diabétiques de type 2. ... 49 Figure 17 Schéma des blocs en déséquilibre de liaison dans le gène

CYP19A1. ... 51 Figure 18 Représentation de SNPs taggants (indiqués au dessus des

colonnes de SNP par un triangle gris plein) à partir du logiciel Haploview. ... 51 Figure 19 Voies métaboliques impliquées dans la toxicité de

l’hyperglycémie (source Brownlee M Nature 2001) ... 52 Figure 20 Voies métaboliques impliquées dans la toxicité de

l’hyperglycémie au travers de l’augmentation de PARP (source Brownlee M Diabetes 2005) ... 53 Figure 21 Voie des polyols (source Brownlee M Nature 2001) ... 54 Figure 22 Conséquences de l'activation de la Protéine Kinase C (PKC)

induite par l'hyperglycémie (source : Brownlee M Nature 2001) ... 55 Figure 23 Voie métabolique des produits avancés de la glycation (AGE)

(30)

Figure 24 Shéma des acteurs du du système rénine-angiotensine (d’apres KEGG [Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes] Kanehisa

Laboratories web-database disponible sur

www.genome.jp/kegg/) ... 57 Figure 25 Effet du système Rénine-Angiotensine sur les différents organes

cibles. ... 58 Figure 26 Localisation chromosomique des gènes des principaux acteurs

du système Rénine-Angiotensine-Aldostérone : REN : rénine,

RENBP : N-acylglucosamine 2-epimerase AGT :

angiotensinogène, AGTR1 : récepteur de type 1 à l’angiotensine II, AGTR2 : récepteur de type 2 à l’angiotensine II, ACE : enzyme de conversion de l’angiotensine, ACE2 : enzyme de conversion de l’angiotensine de type II, CYP11B2 : aldostérone synthase, NR3C2 : récepteur des minéralo-corticoïdes et de l’aldostérone (d’apres Ensembl release 69 (oct 2012) disponible sur http://www.ensembl.org/) ... 58 Figure 27 Représentation de l’affinité des ligands et des récepteurs du

système des peptides natriurétiques (source : Nakayama T Endocr J. 2005) ... 60 Figure 28 Représentation des effets du système des peptides

natriurétiques (source: Potter LR Endocr Rev 2006) ... 61 Figure 29 Localisation des gènes du système des peptides natriurétiques

(d’après Vassalle C Clin Chem 2009) ... 62 Figure 30 Cartographie des loci associés à des maladies humaines

identifiées au cours d’études pangénomiques (GWAS). Chaque couleur de point représente une pathologie pour lequel un ou des loci ont été cartographiés grâce aux données publiées de GWAS d’après NCBI. ... 66 Figure 31 Comparaison du design des essais cliniques randomisés et de

la randomisation mendélienne (source : Davey Smith G BMJ 2005) ... 70 Figure 32 Structure d’une étude par randomisation mendélienne (d’après

Bochud M Int. J. Environ. Res. Public Health 2012) ... 70 Figure 33 Représentation des mécanismes épigénétiques de régulation de

la transcription (Source : Reddy MA Cardiovasc Res 2010) ... 72 Figure 34 Variants génétiques associés à la néphropathie diabétique (ND)

et répliqués dans au moins une étude indépendante : (a) Variants restant associés à la ND après méta-analyse (b) Variants n’étant pas significativement associés à la ND après méta-analyse. (source : Mooyaart AL Diabetologia 2011). ... 76

(31)

Figure 35 Représentation chronologique des populations de DIABHYCAR, DIAB2NEPHROGENE et SURDIAGENE (en pointillé les données qui seront collecté lors de la prochaine mise à jour du suivi) ... 85 Figure 36 Résultats de génotypage pour une plaque d'échantillons pour le

SNP rs10046 du gène CYP19A1. En rouge les échantillons homozygotes AA, en vert les hétérozygotes GA, en bleu les homozygotes AA, en noir les deux puits vides de contrôle et en roseunéchantillon indéterminé. ... 95 Figure 37 Représentation des 9 SNPs sélectionnés au sein du NPR3. ... 96 Figure 38 Représentation des 21 SNPs sélectionnés au sein du gène

CYP19A1 (Haploview). Le code couleur des points est le suivant blanc=(|D’|<1, LOD<2) rose/rouge ombré=(|D’|<1, LOD#2), bleu=(|D’|=1, LOD<2), rouge vif=(|D’|=1, LOD#2). Le nombre dans le carré représente le D’ (seulement les décimales). Les D’=1 ne sont pas indiqués numériquement. ... 98 Figure 39 Représentation de l'approche de randomisation mendélienne

envisagée dans l’étude cas-témoins DIAB2NEPHROGENE ... 101 Figure 40 Stratégie d’exploration des associations entre sodium urinaire,

pression artérielle systolique, variants génétiques du NPR3 et risque de complications cardiovasculaies et rénales dans les populations (1) DIAB2NEPHROGENE, (2) SURDIAGENE et (3) DIABHYCAR ... 126 Figure 41 Représentation des apports sodés journaliers estimés (en

mmol/jour) en fonction de la concentration urinaire de sodium (en mmol/l) chez les 1405 patients diabétiques de type 2 ayant bénéficié du dosage de l’étude DIAB2NEPHROGENE (r²=0,27 ; p<0,0001). ... 128 Figure 42 Estimation des apports quotidiens en sel (en g/j) en fonction du

sexe et de l’âge des patients DT2 de DIAB2NEPHROGENE. ... 129 Figure 43 Représentation de la pression artérielle systolique (en mmHg)

en fonction des tertiles de UNa et selon les 3 génotypes du

NPR3 des patients caucasiens de l’étude

DIAB2NEPHROGENE (interaction : rs1173773 p=0,73 ; rs6889609 p =0,93 et rs2270915, p=0,34) T1_UNa, T2_UNa et T3_UNa représentent le tertile inférieur, intermédiaire et supérieur de concentration urinaire de sodium, respectivement.. .. 131 Figure 44 Représentation du débit de filtration glomérulaire estimé (en

ml/min/1,73m²) en fonction de la concentration d’albumine urinaire (en mg/l) chez les patients de DIAB2NEPHROGENE à leur entrée dans l’étude (échelle semi logarithmique) ... 132

(32)

Figure 45 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie cumulée sans critère principal de jugement en fonction des tertiles d’UNa (logrank=46,2 ; p<0,0001) ... 135 Figure 46 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie cumulée sans décès

cardiovasculaire en fonction des tertiles d’UNa (logrank=25,0 ; p<0,0001) ... 136 Figure 47 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie cumulée sans critère

principal de jugement en fonction des génotypes du rs6889608 chez les patients caucasiens de l’étude SURDIAGENE (logrank=9,3; p=0,0023) ... 138 Figure 48 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie cumulée sans décès

toutes causes en fonction des génotypes du rs6889608 chez les patients caucasiens de l’étude SURDIAGENE (p=0,013) ... 139 Figure 49 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie cumulée sans accident

vasculaire cérébral en fonction des génotypes du rs6889608 chez les patients caucasiens de l’étude SURDIAGENE (logrank=5,9; p=0,016) ... 139 Figure 50 Stratégie d’exploration de l’association entre stéroïdes sexuels,

variants génétiques du CYP19A1 et risque de survenue d’événements cardiovasculaires et rénaux dans la population SURDIAGENE... 172 Figure 51 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie cumulée sans critère

principal de jugement en fonction du sexe chez les patients de l’étude SURDIAGENE (logrank=6,5 ; p=0,011) ... 175 Figure 52 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie cumulée sans décès

toutes causes en fonction du sexe chez les patients de l’étude SURDIAGENE (logrank=7,2 ;p=0,008) ... 175 Figure 53 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie cumulée sans

insuffisance rénale chronique terminale en fonction du sexe chez les patients de l’étude SURDIAGENE (p=0,0096) ... 176

(33)
(34)
(35)
(36)

1. Définition et type de diabète

1.1. Définition et diagnostic

Le diabète est, selon l’Association Américaine du Diabète (ou ADA pour

American Diabetes Association), une affection métabolique caractérisée par

« une hyperglycémie résultant d’anomalies de la sécrétion d’insuline, de l’action de l’insuline ou des deux ». L’hyperglycémie chronique du diabète est associée au long terme à des complications, dysfonctions et insuffisances de différents organes notamment les yeux, les reins, les nerfs, le cœur et les vaisseaux sanguins1.

Les données d’études épidémiologiques transversales réalisées en Arizona chez les indiens Pima2, en Egypte3 ou aux USA (Figure 1) ont permis d’identifier l’association entre l’apparition des complications spécifiques du diabète, dont notamment la rétinopathie diabétique (RD), avec les marqueurs biologiques de l’équilibre glycémique (Glycémie à jeun [GAJ], Glycémie 2h après une charge de glucose et hémoglobine glyquée [HbA1C]). Le seuil diagnostique du diabète retenu est celui au dessus duquel l’apparition de la rétinopathie augmente linéairement.

Figure 1 Prévalence de la rétinopathie par décile de la distribution de glycémie à jeun (FPG), ], Glycémie 2h après une charge de glucose (2hPG), et HbA1c dans 3 populations de référence : (A) Indiens PIMA, (B) Egyptiens et (C) Américains de 40 à 74 ans de l’étude NHANES (source : The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes, Mellitus Diabetes Care 2002)

(37)

L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a proposé de définir le diabète4 lorsque la glycémie plasmatique veineuse :

● mesurée à jeun est > 1,26 g/l (7,0 mmol/l) à 2 reprises ou

● mesurée 2 heures après une charge orale de 75 g de glucose (test d‘hyperglycémie provoquée orale [HGPO]) est > 2,00 g/l (11,1 mmol/l) à 2 reprises

ou

● mesurée à n’importe quel moment de la journée est > 2,00 g/l (11,1 mmol/l) seulement si elle s’associe à des symptômes du diabète (polyurie, polydipsie et perte de poids inexpliquée)

Les données historiques ayant permis d’établir ce seuil glycémique de 1.26 g/l, accepté actuellement de tous les cliniciens, doivent toutefois être mises en perspective avec des données plus récentes issues de travaux dans des populations australiennes et nord américaines et qui n’ont pas permis de retrouver cette relation de seuil entre GAJ et RD5.

D’autres études épidémiologiques sont venues par la suite confirmer cette notion de seuil pour l’apparition des complications macrovasculaires même s’il semble que ce seuil soit légèrement différent de celui des complications microvasculaires comme nous le verrons plus loin6,7.

Le niveau de HbA1c est corrélé au niveau de glycémie veineuse moyenne des 2-3 derniers mois8.

La relation entre l'HbA1c et la rétinopathie est similaire à celle du glucose plasmatique dans les études historiques (chez les indiens Pima2, en Egypte3 et aux USA), mais également dans des populations japonaise9 et australienne10.

Des données de plus de 28 000 sujets, compilées par l’ADA, ont permis d’explorer la relation entre HbA1c et RD dans le but de déterminer le seuil d’apparition de RD non proliférative modérée (Figure 2). En 2012, l’ADA a proposé à partir de ces résultats, le seuil de 6,5% d’HbA1c comme critère diagnostique du diabète sous certaines conditions notamment celle de l’utilisation d’une méthode de dosage de l’HbA1c certifiée et standardisée11.

(38)

Figure 2 Prévalence de la rétinopathie diabétique non proliférante en fonction du taux d’hémoglobine glyquée (par des intervalles de 0,5%) chez plus de 28000 participants âgés de 20-79 ans. (source ADA Diabetes Care 2009)

L’altération de la tolérance au glucose et de la glycémie à jeun sont des affections intermédiaires (pré-diabète) qui font la transition entre normalité et diabète. Les personnes qui en sont atteintes sont exposées à un risque élevé d’évolution vers un diabète de type 2 (DT2), même si ce dernier ne semble pas inévitable4.

1.2. Types de diabète

Il existe plusieurs causes conduisant au diabète (Tableau 1) dont les 2 principales formes sont le diabète de type 1 (DT1) qui est d’origine auto-immune ou idiopathique, et le DT2 qui combine à différent degré une insulino-résistance et un déficit d’insulino-sécrétion. Le DT2 représente à lui seul environ 90-95% des diabètes.

Nous nous attacherons à décrire dans ce manuscrit les éléments concernant uniquement le DT2 qui reste un diagnostic d’élimination.

(39)

Tableau 1 Classification étiologique des diabètes sucrés selon l’ADA (source : The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes, Mellitus Diabetes Care 2002)

I. Type 1 diabetes* (β-cell destruction, usually leading to absolute insulin deficiency) A. Immune mediated

B. Idiopathic

II. Type 2 diabetes* (may range from predominantly insulin resistance

with relative insulin deficiency to a predominantly secretory defect with insulin resistance) III. Other specific types

A. Genetic defects of β-cell function 1. Chromosome 12, HNF-1α (MODY3) 2. Chromosome 7, glucokinase (MODY2) 3. Chromosome 20, HNF-4α (MODY1) 4. Mitochondrial DNA

5. Others

B. Genetic defects in insulin action 1. Type A insulin resistance 2. Leprechaunism

3. Rabson-Mendenhall syndrome 4. Lipoatrophic diabetes 5. Others

C. Diseases of the exocrine pancreas 1. Pancreatitis 2. Trauma/pancreatectomy 3. Neoplasia 4. Cystic fibrosis 5. Hemochromatosis 6. Fibrocalculous pancreatopathy 7. Others D. Endocrinopathies 1. Acromegaly 2. Cushing’s syndrome 3. Glucagonoma 4. Pheochromocytoma 5. Hyperthyroidism 6. Somatostatinoma 7. Aldosteronoma 8. Others E. Drug- or chemical-induced 1. Vacor 2. Pentamidine 3. Nicotinic acid 4. Glucocorticoids 5. Thyroid hormone 6. Diazoxide 7. β-adrenergic agonists 8. Thiazides 9. Dilantin 10. α-Interferon 11. Others F. Infections 1. Congenital rubella 2. Cytomegalovirus 3. Others

G. Uncommon forms of immune-mediated diabetes 1. “Stiff-man” syndrome

2. Anti-insulin receptor antibodies 3. Others

H. Other genetic syndromes sometimes associated with diabetes 1. Down’s syndrome 2. Klinefelter’s syndrome 3. Turner’s syndrome 4. Wolfram’s syndrome 5. Friedreich’s ataxia 6. Huntington’s chorea 7. Laurence-Moon-Biedl syndrome 8. Myotonic dystrophy 9. Porphyria 10. Prader-Willi syndrome 11. Others

(40)

2. Epidé

2.1. Incid

D’après les données d diabétiques dans le prévalence entre les d l’Organisation de Coo permettent de visualis âgés de 20 à 79 ans13

Figure 3 Estimations de la (source : données OCDE 20

Cette disparité a égal partir des données du En France, il existe prévalence plus élevé la Figure 4).

démiologie du diabète

idence et prévalence

de l’OMS en 2011, environ 356 millions d le monde12. Il existe des différences

différentes nations et la Figure 3 présente oopération et de Développement Econom

liser cette hétérogénéité de prévalence c

13.

la prévalence du diabète parmi la population âgée 2011)

alement été mise en évidence sur le cont u projet collaboratif EURODIAB pour ce qu e également une forte disparité géograp vée dans la région nord-est et les DOM TO

de personnes sont s importantes de te des données de mique (OCDE) qui chez les patients

e de 20 à 79 ans, 2010

ntinent européen à qui est du DT114,15.

raphique avec une TOM (en rouge sur

(41)

Figure 4 Taux standardisé de prévalence du diabète en fonction du département en 2009 d’après les données du régime général de l’Assurance Maladie (source : Ricci P BEH 2010)

En 2007 en France, la population diabétique avait un âge moyen de 65 ans et 26% avait 75 ans ou plus. Un peu plus de la moitié des personnes diabétiques (54%) sont des hommes, lesquels sont un peu plus jeunes que les femmes diabétiques16.

L’incidence du diabète, en France, est approchée au travers des données de l’Assurance Maladie et des admissions en Affection de Longue Durée (ALD) pour diabète, qui donnent droit au remboursement à 100%du coût des soins liés à la maladie. En 2006, le taux brut d’incidence des ALD pour diabète atteignait 289 pour 100 000 habitants correspondant à environ 178 000 nouvelles admissions17.

La population diabétique est en augmentation constante dans le monde et en France (

Figure 5). La prévalence en France est passée de 2,5 millions de patients traités soit 3,95% de la population (dont 92%pour le type 2, soit 2,2 millions de patients) en 200718 à 2,9 millions soit 4,39% de la population en 200917.

(42)

Figure 5 Évolution de la prévalence du diabète traité entre 2000 et 2009 d’après les données du régime général de l’Assurance Maladie (source : Ricci P BEH 2010)

SLM, sections locales mutualistes (mutuelles des fonctionnaires et des étudiants) ; INSEE, Institut national de la statistique et des études économiques

Aux USA en 2010, d’après les données du Center for Disease Control and Prevention (CDC) d’Atlanta, le nombre de patients atteints par le diabète est estimé à 28,5 millions soit 8,3% de l’ensemble de la population parmi lesquels 18,8 millions sont diagnostiqués et 7 millions sont des diabétiques méconnus19. Il existe une grande disparité ethnique et les données NHANES 2007-2009 montraient que le diabète avait été diagnostiqué parmi les personnes de plus de 20 ans chez 7.1% des américains d’origine européenne, 8,4% d’origine asiatique, 11,8% d’origine hispanique et 12,6% d’origine afro-américaine19. Les projections de la Fédération Internationale du Diabète prévoient pour 2030 environ 440 millions de patients diabétiques dans le monde dont 5,2 millions en France20.

2.2. Coût des dépenses de santé

Le diabète et ses complications ont des répercussions économiques importantes sur les patients et leurs familles mais également les systèmes de santé des pays. L’OMS estime qu’entre 2006 et 2015, la Chine va perdre 558 milliards de $ de revenu national à cause des complications cérébrales et cardiaques du diabète12.

(43)

Les dépenses de santé engagées pour traiter et prévenir le diabète ainsi que ses complications ont été évaluées à 345 milliards de $ dans les pays de l’OCDE en 201020.

En France, le coût des soins remboursés aux patients en ALD pour diabète était d’environ 9 milliards d’euros en 2004 et 12,5 milliards d’euros en 2006. Le remboursement annuel par l’Assurance Maladie des frais de santé liés au diabète est passé d’une estimation de 4300 €/personne/an en 200421 à celle de

5300 €/personne/an en 200722.

En comparaison, l’estimation du coût annuel des frais de santé lié au diabète était aux USA en 2007 de 174 milliard $, ce qui représentait un coût individuel de 6446 $/ personne/an19,23.

Environ un quart des dépenses médicales, liées au diabète, est consacré à la prise en charge de l’hyperglycémie, un autre quart au traitement des complications chroniques du diabète, et le reste aux soins médicaux généraux supplémentaires20.

En France, les données de l’assurance maladie montrent que ces frais étaient liés majoritairement à la prescription de médicaments et aux hospitalisations (26,8% et 37,2% respectivement) mais également aux soins infirmiers (8,4%) et aux dispositifs médicaux dont les matériels d’autosurveillance glycémique (7,7%)22.

(44)

3. Complications du diabète

3.1. Mortalité

D’après l’OMS, le diabète a tué environ 3,4 millions de personnes en 2005 dans le monde, en lien avec une complication cardiovasculaire dans 50 à 80% des cas. D’après les projections, le nombre total de décès par diabète devrait augmenter de plus de 50% au cours des dix prochaines années et le diabète pourrait devenir la 7e cause de décès dans le monde d’ici 2030.12.

La mortalité générale chez les sujets diabétiques est au minimum deux fois plus importante que chez les personnes indemnes de diabète24.

En France, l’analyse des causes de décès se fait grâce aux données des certificats de décès collectés par le Centre d’épidémiologie sur les causes médicales de décès (CépiDc). En 2006, le diabète était noté sur les certificats de décès comme cause associée dans environ 6% de l’ensemble des décès en France17 (Figure 6).

Figure 6 Évolution de la part du diabète dans la mortalité générale et des taux standardisés de mortalité liée au diabète en causes multiples, France, de 2001 à 2006 (d’après Fagot-Campagna INVS 2010)

En 2008 le diabète était, en France, la 6e cause de décès (en considérant la cause initiale ayant conduit au décès) avec 11 713 décès soit 2,2%de l’ensemble des décès25.

L’étude ENTRED (pour Échantillon National Témoin REprésentatif des personnes Diabétiques) avait pour objectifs de réaliser un état des lieux de l’état de santé de la population diabétique et de sa prise en charge médicale en France sur un échantillon de plus de 10 000 diabétiques français. Dans l’étude ENTRED 2001-2003, le taux de mortalité annuel était de 32 ‰ personnes-années et ce taux était 1,6 fois plus élevé chez les hommes que chez les femmes26.

Aux USA, le diabète était, en 2007, la 7e cause de décès. Il était notifié sur les certificats de décès comme cause initiale dans 30%des cas (soit 71 382 décès) et comme cause associée dans 69% (soit 160 022 décès) de l’ensemble des 231 404 décès survenus aux USA en 200719.

(45)

3.2. Complications vasculaires

Le diabète est une des principales causes de cécité, d’amputation, d’insuffisance rénale et de maladie cardiaque.

Il est à noter que le patient diabétique peut présenter également des complications métaboliques (coma hyperosmolaire ou acido-cétosique, hypoglycémie et acidose lactique), cutanéo-muqueux ou ostéo-articulaires mais seules les complications cardiovasculaires et rénales seront développées ici. Le Tableau 2 montre la prévalence des complications du DT2 de l’étude française ENTRED en 200716.

Tableau 2 Prévalence des complications du diabète de type 2 dans l'étude ENTRED (Source : Fagot Campagna BEH 2009)

Les complications vasculaires sont habituellement dichotomisées en complications microvasculaires (microvaisseaux de la rétine, des reins et des nerfs) d’une part et macrovasculaires (aorte et coronaires, carotides et artères de membres) d’autre part.

(46)

A. Microangiopathies

Reins et Néphropathie

EPIDEMIOLOGIE

Le diabète est la 1ère cause d’Insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) nécessitant une suppléance rénale (dialyse ou greffe rénale). D’après l’OMS, 10 à 20% des sujets diabétiques meurent d’une insuffisance rénale.

En France, dans l’étude ENTRED 2007-2010, 19% des patients présentaient un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) <60 ml/min16.

D’après le registre REIN (pour Réseau Epidémiologie et Information en Néphrologie), qui a pour objectif de collecter l’information des patients bénéficiant d’un traitement de suppléance de leur IRCT, les patients diabétiques représentent 22,8% des nouveaux patients pris en charge dialyse en 2006, c'est-à-dire autant que ceux arrivant en dialyse à cause d’une patholgie hypertensive ou vasculaire27.

Aux USA, l’enquête nationale NHANES (pour National Health and Nutrition Examination Survey) réalisée entre 2005-2008 rapporte que 14,9% des sujets diabétiques présentaient une microalbuminurie (EUA >30mg/l) et que 23,7% avaient une fonction rénale altérée avec un DFGe < 60 ml/min28.

Dans le registre américain des IRCT (dont le nom est USRDS pour United States Renal Data System), il avait été dénombré, en 2010, 224 000 patients diabétiques traités par dialyse29. Cela représentait une incidence annuelle de +50 000 nouveaux cas de dialyse dans la population des patients diabétiques (Figure 7).

Figure 7 Causes d'insuffisance rénale terminale aux USA entre 1980 et 2008 : à gauche en nombre et à droite en taux par millions (source :USRDS 2012 Annual Data Report )

(47)

PHYSIOPATHOLOGIE

La néphropathie diabétique (ND) est caractérisée par des altérations hémodynamiques avec hyperfiltration glomérulaire et hypertension artérielle (HTA) qui se traduisent d’un point de vue fonctionnel par une augmentation de l’excrétion urinaire d’albumine (EUA).

La microalbuminurie correspond à une EUA entre 30 et 300 mg/24h mais elle peut être également définie en fonction de la concentration d’albumine urinaire sur échantillon voire du rapport de la concentration d’albumine urinaire sur la concentration de créatinine urinaire (où ACR pour albumin/creatinin ratio). Le Tableau 3 présente les stades d’albuminurie en fonction de l’ACR ou de l’EUA.

Tableau 3 Définition des stades d'excrétion urinaire d'albumine (d’après Grimadi A Précis de diabétologie 2000 Ed Médecine Sciences-Flammarion)

Ratio albumine/créatinine Excrétion urinaire d’albumine

Stade Spot (mg/mmol créatinine) Spot (mg/g créatinine) Spot (mg/l) Récolte nocturne minutée (µg/min) Recueil sur 24 h (mg/24h) Normo- albuminurie Homme <2,5

Femme < 3,5 Homme < 20 Femme < 30 <20 <20 < 30 Micro-

albuminurie

Homme 2,5-25

Femme 3,5-35 Homme 20-200 Femme 30-300 20-200 20-200 30-300 Macro-

albuminurie (protéinurie)

Homme >25

Femme >35 Homme >200 Femme >300 >200 >200 > 300

La microalbuminurie est présente chez un quart des patients DT2 après 10 ans d’évolution de diabète30.

La microalbuminurie est, dans le DT2, un facteur de risque d’évolution vers la ND31 mais également un facteur de risque de complications cardiovasculaires32 et de mortalité cardiovasculaire33 ou toutes causes34.

Il a également été montré, dans le DT1, que les patients qui ne développaient pas de ND avait un risque de mortalité similaire à celui de la population générale tandis que ceux qui devenaient microalbuminuriques présentaient un taux de mortalité 2,8 à 6 fois plus élevé35,36.

Au niveau histologique, les lésions retrouvées sont situées :

o au niveau glomérulaire avec un épaississement de la membrane basale, une expansion de la matrice mésangiale et des anomalies des podocytes (réduction de l’expression de la néphrine),

o au niveau artériolaire avec un infiltrat sous-endothélial des artérioles afférentes et efférentes,

(48)

DIAGNOSTIC

Le diagnostic de ND est suspecté chez un diabétique de longue date (ancienneté > 10 ans ou présence concomittante de RD qui traduit l’exposition prolongée à l’hyperglycémie) en cas de macroalbuminurie persistante ou de DFGe <60ml/min/1.73m².

Une classification en 5 stades de la ND a été proposée à partir des travaux menés par Mogensen et al. dès les années 1980 dans le DT137 en s’appuyant sur des données anatomiques, histologiques et fonctionnelles (Tableau 4).

Tableau 4 Définition des stades de néphropathie diabétique (D’après Grimaldi A Précis de diabétologie 2000 Ed Médecine Sciences-Flammarion)

Stade de néphropathie dabétique Albuminurie Pression artérielle Débit de Filtration Glomérulaire

Stade 1 Hypertrophie rénale normale normale Elevée (+ 20%) Stade 2 Phase silencieuse normale normale Elevée à normale Stade 3 Néphropathie incipiens Microalbuminurie discrètement augmentée normale ou discrètement

augmentée

Stade 4 Néphropathie Macroalbuminurie (protéinurie) Souvent élevée Baisse de -10 ml/an (sans traitement) Stade 5 Insuffisance rénale Protéinurie massive Souvent élevée < 30 ml/min

L’évolution naturelle de la ND décrite par Mogensen et al. fait se succéder inexorablement les différents stades de ND par ordre de sévérité croissante jusqu'à l’IRCT et la mort. Néanmoins l’évolution spontanée de certains patients DT2 ne suit pas toujours cette linéarité car :

• au moment de leur diagnostic, 3% des DT2 présentent déjà une microalbuminurie,

• des données de l’étude UKPDS (pour United Kingdom Prospective Diabetes Study) ont montré que l’état de certains patients peut s’aggraver en « sautant » un stade30,

• des résultats de l’étude du Steno Diabetes Center ont montré après 8 ans de suivi des patients micro-albuminuriques DT2 qu’environ 1/3 restait microalbuminurique, 1/3 a régressé vers la normoalbuminurie et 1/3 tiers a progressé38,

• 20% des DT2 présentant un DFG< 60 ml/min ont une albuminurie normale39-41.

Cette notion de patients insuffisants rénaux normalbuminuriques est imagée par le résultat d’une cohorte de patients australiens en Figure 840.

(49)

Figure 8 Répartition graphique d’une population de 301 patients DT2 australiens en fonction de leur excrétion urinaire d’albumine (en colonne de gauche à droite : normo-, micro- et macro-) et leur fonction rénale (en ligne conservée en haut [DFGe >60ml/min] et altérée en bas [<60 ml/min]) (Source : Mac Isaac RJ Diabetes 2004)

L'histoire naturelle de l’atteinte rénale au cours du diabète est donc très hétérogène et non linéaire au regard de ces éléments. Il semble néanmoins, que l’incidence annuelle de l’évolution d’un stade de ND vers un stade supérieur se situe autour de 2-3%, tandis que le risque de décès augmente fortement avec la gravité de l’atteinte rénale. La Figure 9 propose un schéma de l’histoire naturelle de la ND chez des sujets DT2 à partir des données de l’étude UKPDS30.

Figure 9 Taux annuel de transition entre les stades de néphropathie diabétique d'après les données d’UKPDS (source : Adler AI Kidney Int 2003)

Le risque d’évolution vers l’IRCT a pu être modélisé et des scores de risque, issus des données d’études comme RENAAL (pour Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan), sont disponibles pour une évaluation individuelle. Ils prennent en considération en plus de l’EUA, l’ACR, la créatininémie et le taux d’hémoglobine42.

(50)

Œil et rétinopathie diabétique

EPIDEMIOLOGIE

L’atteinte ophtalmologique du diabète est représentée par la rétinopathie même s’il existe également des atteintes de la cornée, du cristallin (anomalies de la réfraction et de l’accommodation, glaucome), des nerfs optiques et oculomoteurs.

L’OMS a estimé qu’en 2002, la RD était la cause de 5% des individus atteints de cécité soit 5 millions de personnes.

En 2005-2008 aux USA, 4,2 millions des personnes atteintes de diabète, âgées de 40 ans ou plus, avaient une RD dont 700 000 avaient une forme avancée qui aurait pu mener à la perte de vision sévère19.

En 2007 en France, 16,6% des patients de l’étude ENTRED avaient déjà bénéficié d’un traitement par photocoagulation par laser16 (ce qui représentait

une projection de 110 000 patients DT2 atteints en France cette même année). PHYSIOPATHOLOGIE

Les conséquences de l’hyperglycémie chronique (activation de la voie des polyols et de la PKCβ, production d’AGE et de radicaux libres) entraînent, au niveau des capillaires rétiniens, une augmentation de leur perméabilité (hémorragies et exsudats [nodule cotonneux]), des dilatations et la formation de microanévrysmes. Ces anomalies entraînent également une occlusion des capillaires puis des artérioles qui aboutit à une ischémie rétinienne. La sécrétion de facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF pour Vascular Endothelial Growth Factor), en réponse à cette ischémie entraîne, à son tour, la formation d’une néo-vascularisation anormale et peu fonctionnelle.

Les phénomènes œdémateux prédominent dans la région centrale de la rétine, la macula, et les phénomènes occlusifs affectent surtout la rétine périphérique, du moins initialement.

La maculopathie diabétique peut se développer à tous les stades de la rétinopathie mais est d’autant plus fréquente que la RD ischémique est sévère. DIAGNOSTIC

La RD est composée de plusieurs lésions typiques identifiées au fond d’œil (FO) qui s’associent pour définir plusieurs stades d’atteinte (ALFEDIAM 1999) :

1. RD NON PROLIFERANTE

a. Minime (microanévrysmes isolés, hémorragies rétiniennes punctiformes peu nombreuses).

b. Modérée (nombreux microanévrysmes, hémorragies rétiniennes punctiformes, nodules cotonneux, signes d'ischémie rétinienne peu nombreux)

(51)

c. Sévère ou RD préproliférante

(plus de 20 hémorragies rétiniennes dans chaque quadrant et/ou anomalie veineuse en chapelet dans au moins 2

quadrants et/ou anomalies microvasculaires

intrarétiniennes [AMIR] dans un quadrant)

2. RD PROLIFERANTE (présence de néovaisseaux prérétiniens et/ou prépapillaires)

a. Minime (néovaisseaux prérétiniens < ½ de la surface papillaire

b. Modérée (néovaisseaux prérétiniens ≥ ½ de la surface papillaire et/ou néovaisseaux prépapillaires < ¼ à ⅓ de la surface papillaire)

c. Sévère (néovaisseaux prépapillaires ≥¼ à ⅓ de la surface papillaire)

d. Compliquée (avec hémorragie du vitré, décollement de rétine par traction, glaucome néovasculaire)

Neuropathie

Les neuropathies diabétiques font partie des complications spécifiques du diabète et recouvrent plusieurs entités cliniques en fonction du types de fibres nerveuses atteintes : poly/mononévrite sensitive et/ou motrice, neuropathie autonome (pupillaire, cardiovasculaire, sudoripare, gastro-intestinale, génito-urinaire…).

La prévalence de la neuropathie diabétique est très difficile à appréhender mais il est vraisemblable qu’environ 20% des sujets diabétiques en aient une présentation clinique.

Des convergences d’opinion de différentes associations mondiales de lutte contre le diabète ont permis d’établir des critères de diagnostic de classification des polynévrites sensitivo-motrices43,44 .

La définition de la polyneuropathie sensitivomotrice diabétique est basée sur l’existence de signes cliniques de polyneuropathie (comme la baisse de la sensibilité, l’apparition de dysesthésies, de sensations de brûlures ou de douleurs lancinantes) prédominant au niveau des pieds ou des jambes de manière symétrique et en association avec une hypo/aréflexie ostéotendineuse. Le diagnostic est confirmé par la présence d’une anomalie des tests de la conduction nerveuse. La définition actuelle propose quatre niveaux de neuropathie diabétique : possible, probable, confirmé ou infraclinique.

Les patients diabétiques peuvent présenter également des neuropathies autonomes au niveau cardiovasculaire, gastro-intestinal, uro-génital mais également au niveau de la fonction sudorale.

(52)

B. Macroangiopathies

L’hyperglycémie chronique induit des anomalies physiopathologies favorables au développement de l’athérosclérose chez le diabétique. Ces anomalies, qui associent une dysfonction endothéliale, des anomalies des fonctions plaquettaires couplées à un état pro-coagulant et des anomalies vasomotrices des cellules musculaires lisses vasculaires, jouent un rôle important de facilitateurs dans le développement à long terme de la maladie vasculaire chez les patients DT2.

Cœur et cardiopathie

EPIDEMIOLOGIE

Depuis l’étude de Framingham, qui avait suivi prospectivement une cohorte de 5345 hommes et femmes de 30 à 74 ans dans le Massachusetts (USA) pendant 12 ans dans les années 1970, il a été mis en évidence un risque augmenté de 2 à 3 fois de maladies cardiovasculaires chez les patients diabétiques. Il a également été mis en évidence que le risque d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) chez les sujets diabétiques était multiplié par 2 chez les hommes et par 5 chez les femmes45.

En 2007 en France, dans l’étude ENTRED la prévalence de la cardiopathie ischémique (angor ou infarctus du myocarde [IDM]) et l’ICC étaient de 16,7% et 6,3%respectivement ce qui représentait une projection respectivement de 367 000 et 139 000 patients DT2 atteints en France cette même année par chacune de ces deux complications.

En 2004 aux USA, 68% des décès liés au diabète étaient dûs, selon les certificats de décès, à une maladie cardiaque chez les plus de 65 ans19.

La maladie coronaire du diabétique présente des spécificités qui la distingue de l’athérosclérose chez les sujets non diabétiques notamment parce qu’elle est plus diffuse et plus sévère mais aussi parce les plaques sont plus instables et plus distales. Par ailleurs, la présentation clinique est différente de celle des sujets non diabétiques avec des formes d’ischémie silencieuse plus fréquentes et une incidence de complications à type d’insuffisance cardiaque ou de récidive à la phase aiguë plus importante.

Il a d’ailleurs été récemment montré dans une population japonaise de patients DT2 que les coronaropathies asymptomatiques avec anomalies perfusionnelles myocardiques étaient présentes chez la moitié des patients présentant déjà d’autres complications micro ou macrovasculaires46.

La méta-analyse de Sarwar et al.24 a permis de montrer à partir des données de plus d’une centaine d’études prospectives (698 782 patients) qu’après ajustement sur les facteurs de risque cardiovasculaire connus (âge, tabagisme, indice de masse corporel [IMC] et pression artérielle systolique [PAS]) le risque de survenue de maladie coronarienne (fatale ou non) et le risque d’accident vasculaire cérébral étaient doublés chez les patients diabétiques (Hazard ratio [HR] 2,0 et 2,27 respectivement).

Le risque de maladie cardiovasculaire a pu être modélisé grâce à des scores de risque issus d’études en population générale comme Framingham47-50, ARIC

(53)

(pour Atherosclerosis Risk in Communities Study)51, DECODE (pour Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis of Diagnostic criteria in Europe)52 ou SCORE (pour Systematic COronary Risk Evaluation project)53 ou plus

spécifiquement de populations diabétiques comme UKPDS54,55 ou ADVANCE56. Ces outils proposent une évaluation précise du risque cardiovasculaire (global ou décomposé) individuel chez le sujet diabétique.

Cerveau et Accident Vasculaire Cérébral

En 2007 en France, dans l’étude ENTRED la prévalence de l’AVC était de 5% des patients suivis ce qui représentait une projection de 110 000 patients DT2 atteints en France cette même année16.

En 2004 aux USA, 16% des décès liés au diabète étaient dûs, selon les certificats de décès, à un AVC chez les plus de 65 ans19.

Artériopathie des membres

En 2007 en France, dans l’étude ENTRED, la prévalence de l’amputation était de 15% des patients suivis ce qui représentait une projection de 33 000 patients DT2 amputés en France cette même année16.

Les complications artérielles du diabète sont la 1ére cause d’amputation non traumatique de membres inférieurs.

En 2006 aux USA, environ 65 700 amputations non traumatiques des membres inférieurs ont été réalisées chez des personnes atteintes de diabète.

Il est à noter que l’artériopathie des membres inférieurs aboutit d’autant plus fréquemment à des lésions nécessitant une amputation qu’elle est associée avec une neuropathie.

3.3. Qualité de vie

Les conséquences de la maladie, plus que le diabète lui-même, altèrent la qualité de vie (QdV) des patients. Il a été montré dans 2007 que les complications macrovasculaires (plus que les complications microvasculaires), les hypoglycémies sévères, les revenus et le soutien social perçus comme insuffisants déterminaient fortement le niveau de qualité de vie. En limitant progressivement les activités, le diabète a également un effet de vieillissement prématuré. Par ailleurs, l’obésité, qui est fortement associée au diabète, avait un effet négatif sur la QdV physique par la limitation de la mobilité.

Les données issues des études d’intervention comme UKPDS57 mais

également d’observation comme ENTRED ont montré que la qualité de vie des patients atteints de diabète était altérée par la survenue de complications58-60 qu’elles soient micro ou macrovasculaires. La fréquence de survenue d’épisodes d’hypoglycémie impacte également la qualité de vie en perturbant l’humeur et altérant la satisfaction au travail57. Les stratégies d’intensification thérapeutique pour le contrôle glycémique ne semblent pas, quant à elles, modifier la qualité de vie des patients57,61.

Figure

Figure  2  Prévalence  de  la  rétinopathie  diabétique  non  proliférante  en  fonction  du  taux  d’hémoglobine glyquée (par des intervalles de 0,5%) chez plus de 28000 participants âgés de 20-79  ans
Figure  5  Évolution  de  la  prévalence  du  diabète  traité  entre  2000  et  2009  d’après  les  données  du  régime général de l’Assurance Maladie (source : Ricci P BEH 2010)
Figure 7 Causes d'insuffisance rénale terminale aux USA entre 1980 et 2008 : à gauche en nombre  et à droite en taux par millions (source : USRDS 2012 Annual Data Report )
Figure  8  Répartition  graphique  d’une  population  de  301  patients  DT2  australiens  en  fonction  de  leur  excrétion  urinaire  d’albumine  (en  colonne  de  gauche  à  droite :  normo-,  micro-  et  macro-)  et  leur fonction rénale (en ligne cons
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