Partie II : Contribution des facteurs génétiques à l’étiologie de l’autisme
Article 1 Convergence of genes and cellular pathways dysregulated in autism spectrum disorders
4. Intérêt du diagnostic étiologique chez les patients atteints de TSA
Conseil génétique et prise en charge adaptée
L’analyse par micropuces a révolutionné le diagnostic moléculaire dans les TSA et le retard du
développement et est maintenant recommandée comme test de première intention dans la recherche
3
La synténie correspond à la présence de plusieurs loci sur un même chromosome ; on parle de conservation de synténie lorsque l’ordre des loci sur les chromosomes est le même entre deux espèces.
d’étiologie dans ces pathologies (Miller et coll., 2010). Notre analyse des CNVs dans le cadre de l’étude
AGP nous a permis de réaliser 82 diagnostics étiologiques, correspondant à 3,3 % de la cohorte (Figure 36)
(Pinto et coll., 2014).
Figure 36. CNVs pathogènes identifiés chez 2 446 patients atteints de TSA de l’Autism Genome Project
Grâce à notre analyse, 84 CNVs pathogènes ont été découverts chez 82 patients de la cohorte, représentant 38 étiologies différentes. Parmi les CNVs pathogènes identifiés, on trouve des anomalies chromosomiques, des CNVs récurrents et non récurrents correspondant à des troubles génomiques décrits, des CNVs de grande taille, rares et de novo et des CNVs touchant des gènes impliqués dans la TSA et/ou la déficience intellectuelle. dn, de novo ; inh ; hérité ; mat ; maternel ; pat ; paternel (figure tirée de Pinto et coll. 2014).
Identifier l’étiologie associée au phénotype chez un individu est primordial autant pour le patient et
pour la famille, que pour la communauté scientifique. En faisant un diagnostic étiologique, on offre aux
parents la possibilité de bénéficier d’un conseil génétique adapté. Les études épidémiologiques dans les
TSA ont rapporté un taux de récurrence élevé (18,7 %) pour la fratrie des enfants atteints (Ozonoff et coll.,
2011). Connaître l’étiologie permet d’évaluer le risque de récurrence spécifique de la famille (qui peut
être similaire à celui de la population générale dans le cas d’anomalies de novo) au lieu de se baser sur ce
chiffre de récurrence globale. Un diagnostic étiologique permet également de prévenir des récurrences en
recherchant les porteurs parmi les membres de la famille et en réalisant un dépistage prénatal. Pour le
patient, le diagnostic génétique permet d’anticiper et de prendre en charge les comorbidités médicales et
comportementales. Par exemple, deux de nos patients sont atteints du syndrome de DiGeorge qui est
associé à la présence de malformations cardiaques congénitales et à une hypocalcémie, un suivi
particulier pourra donc être mis en place pour eux. Pour les parents, le diagnostic soulage l’anxiété et
l’incertitude, permet d’arrêter les tests diagnostiques parfois coûteux et invasifs et de mieux comprendre
les comorbidités et le pronostic associé à l’anomalie de leur enfant. Par ailleurs, connaître l’étiologie peut
permettre aux parents de s’investir dans des associations de familles spécifiques à la maladie et leur
donne la possibilité de participer à des programmes de recherche et de faire bénéficier leur enfant de
thérapies actuellement en cours d’évaluation. Quatre patients de notre cohorte présentent un syndrome
de Phelan-McDermid pour lequel des essais cliniques sont en cours. Enfin, pour la communauté
scientifique, chaque découverte étiologique permet d’augmenter les connaissances quant à la fonction
des gènes impliqués, les réseaux fonctionnels et voies biologiques touchés afin de mieux appréhender les
corrélations génotype-phénotype et les mécanismes physiopathologiques sous-jacents. A terme, une
meilleure compréhension des processus neurodéveloppementaux impliqués conduira au développement
de thérapies adaptées.
Perspectives thérapeutiques
L’identification de voies biologiques dérégulées dans les TSA grâce aux études génétiques a fournit des
cibles potentielles pour le développement de composés visant à rétablir les déséquilibres observés. Les
modèles in vitro ou in vivo permettent de tester les effets des différents composés candidats au
traitement. Ainsi, des thérapies ciblées pour améliorer les manifestations de certains syndromes sont en
plein essor. Des réversions de certaines des manifestations cliniques ont été observées à l’âge adulte chez
les souris modèles de plusieurs syndromes (pour revue voir Ehninger et coll., 2008b), ce qui offre un
espoir inespéré pour les patients et leurs familles. Ces résultats suggèrent que des processus
physiopathologiques du cerveau mature pourraient contribuer aux phénotypes neurologiques, indiquant
que la fenêtre d’intervention thérapeutique dans les maladies neurodéveloppementales telles que la
déficience intellectuelle et les TSA serait en fait plus longue qu’imaginée.
L’étude princeps ayant montré la possibilité de réversion du phénotype à l’âge adulte a été réalisée
dans un modèle de souris du syndrome de Rett pour lequel l’expression du gène MECP2 est
conditionnelle. Ces souris présentaient les manifestations phénotypiques classiquement associées au
syndrome et la réexpression de MECP2 dans les neurones de souris adultes a permis l’amélioration
significative des défauts cellulaires et comportementaux (Guy et coll., 2007). D’autres stratégies ont
montré leur efficacité pour améliorer les manifestations dues à des déficits dans certaines voies
biologiques. Le traitement des souris déficientes pour PTEN (Zhou et coll., 2009) ou des souris modèles de
la sclérose tubéreuse de Bourneville (TSC1 et TSC2) (Ehninger et coll., 2008a) par un inhibiteur de la voie
mTOR (rapamycine), suractivée dans ces deux pathologies, a permis d’améliorer des anomalies au niveau
cellulaire et les déficits comportementaux, réduit la macrocéphalie et l'épilepsie et prolongé la survie
(pour revue voir Ehninger et Silva, 2011). Cette molécule est maintenant utilisée en clinique. Dans le cas
du syndrome de Phelan-McDermid (délétion 22q13, SHANK3), le facteur de croissance IGF1 (insulin
growth factor 1) a permis de corriger certains déficits électrophysiologiques et comportementaux des
souris mutantes (Bozdagi et coll., 2013). Des essais cliniques sur des patients atteints du syndrome sont
actuellement en cours à l’Université Mount Sinaï à New York.
Les progrès réalisés ces dernières années dans le domaine de la génétique des TSA sont
extraordinaires et ont apporté des résultats remarquables et parfois inattendus. Cependant, la
contribution des variants communs, celle des facteurs non génétiques quels qu’ils soient, le rôle du
contexte génétique et environnemental dans l’expression d’un génotype donné sont autant de zones
d’ombre qu’il reste à explorer. Les efforts collaboratifs et le partage des données doivent continuer pour
mettre en place de nouvelles approches et de nouvelles stratégies qui nous permettront d’accroître nos
connaissances et de mieux comprendre l’architecture génétique de cette pathologie complexe.
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