Infections associées au déficit de la vitamine D :

2.1) Vitamine D et tuberculose :

2.1.1-Historique de l’utilisation de la vitamine D dans la lutte anti-tuberculeuse :

Depuis 1840, les sources de vitamine D (lumière du soleil, œufs, huile de foie de morue) ont été identifiées comme traitements contre la tuberculose [137]. Dès les années 1930, la vitamine D avait été isolée dans l'huile de foie de morue et il était possible de commencer à employer des doses pharmacologiques de la vitamine D comme traitement [137].

Mais dès l’avenue des traitements antibiotiques efficaces, l’intérêt d’utiliser l’huile de foie de morue a diminué ainsi que la lumière du soleil et la vitamine D pour le traitement de la tuberculose, mais les études faites durant les deux dernières décennies ont démontré que le déficit de la vitamine D est un facteur de risque pour développer une infection tuberculeuse et une activité antimycobactérienne altérée [138-141].

Le mécanisme de l'activité antimycobactérienne était une énigme. En 1980, il a été découvert que la vitamine D permet d’amplifier l'activité antimicrobienne des monocytes/des macrophages humains contre le bacille de Kokh [142].

Récemment, il a été découvert que la vitamine D active fortement l'expression des gènes de peptides antimicrobiens [143,144].

2.1.2- Mécanismes d’action de la vitamine D sur les macrophages :

Du fait de son rôle important dans la capacité des cellules macrophagiques à s’activer en présence d’un agent pathogène, le taux sérique de vitamine D pourrait intervenir dans la réponse contre Mycobacterium tuberculosis [146].

En effet, les macrophages jouent un rôle paradoxal dans la défense anti-tuberculeuse, première ligne de défense cellulaire de l’hôte mais également premier lieu de réplication.

Suivant l’infection tuberculeuse, les monocytes et macrophages augmentent l’expression des gènes du VDR et de la 1-α hydroxylase. La 1-25 dihydroxyvitamine D produite localement interagit avec le VDR et active les gènes de la cathélicidine. La β-défensine 2, autre peptide anti-microbien, active également l’immunité innée sous l’effet de la vitamine D [145].

L'activation TLR2/1 du monocyte ou des macrophages induit l'expression de CYP27B1 (hydroxylase en 1a de la 25-hydroxyvitamine D ) qui, consécutivement, mène à la production de 1,25 (OH) 2D bioactive à partir du 25(OH)D circulant [145]. En outre, l’expression du VDR est augmentée et en présence de niveaux de 1,25 (l'OH) 2D élevés le gène CAMP s’active [145].

Par ailleurs la vitamine D favorise l’autophagie chez les macrophages, l’autophagie est une voie de dégradation lysosomale impliquée à l’état basal dans le renouvellement des composants cytoplasmiques comme les organelles ou les protéines, qui est activée notamment en cas d’infection par des bactéries intracellulaires.

Au cours de ce processus, les bactéries intracellulaires ou d’autres composants cytoplasmiques, sont internalisés au sein d’autophagosomes, qui fusionnent avec les endosomes et les lysosomes pour former des autolysosomes,

Ce processus biologique contribue à tuer le BK intracellulaire. La 1-25 dihydroxyvitamine D induit la formation des autophagosomes et leur fusion avec les lysosomes dans les macrophages humains. Ce processus est dépendant de l’augmentation des cathélicidines dont l’inhibition bloque l’autophagie ENREF 7 [146].

Le BK augmente la production de métalloprotéinases (MMP) par les macrophages, conduisant à une dégradation tissulaire excessive. La 1-25 dihydroxyvitamine D diminue l’expression des MMP-7, MMP-9 et MMP-10 induite par BK ENREF 8 [147].

2.1.3- Études observationnelles :

Dans une étude réalisée auprès de sujets originaires d’Afrique sub-saharienne et résidant en Australie, le taux sérique moyen de 25(OH)D des patients ayant une maladie tuberculeuse latente ou un antécédent de tuberculose était significativement plus faible que chez ceux indemnes d’infection tuberculeuse [148].

Des données similaires ont été observées dans d’autres études menées en Afrique du Sud [149]. Du fait de ces résultats, des études interventionnelles ont ensuite été menées.

Une méta-analyse récente indique que les patients avec une tuberculose active ont un taux de vitamine D plus bas, comparés à des contrôles en bonne santé appariés pour le sexe, l’âge, l’ethnie, l’apport alimentaire et la localité géographique [150]. Le lien entre polymorphisme du VDR et susceptibilité à la

2.1.4- Essais d’intervention :

Il n’y a pas, à ce jour, d’essais interventionnels de supplémentation en vitamine D ayant pour objectif de prévenir le développement d’une maladie tuberculeuse, en dehors du contexte particulier des insuffisants rénaux dialysés chez lesquels une supplémentation en vitamine D ne réduit pas le risque de développer une tuberculose.

En revanche, plusieurs études ont été menées dans le but d’évaluer l’intérêt potentiel d’une supplémentation en vitamine D chez des patients ayant une tuberculose maladie.

Ces différents essais n’ont pas réussi à démontrer un bénéfice significatif de la supplémentation en vitamine D mais ils étaient souvent limités par un nombre restreint de patients et par l’utilisation de vitamine D2 [152].

Une étude plus récente, menée à Londres chez des patients ayant une tuberculose pulmonaire confirmée (culture positive sur crachats), a comparé la réponse aux traitements antituberculeux (estimée par le nombre de jours entre leur instauration et la négativation des cultures de crachats) chez 126 personnes prenant toutes un traitement antituberculeux mais dont 62 recevaient en plus de la vitamine D3 (4 doses de 2,5 mg administrées à l’inclusion, j14, j28 et j42 après le début des antituberculeux) et 64 un placebo.

Il n’a pas été montré de différence en termes de réponse au traitement antituberculeux entre les deux groupes. En revanche, le nombre de jours entre l’instauration du traitement antituberculeux et la négativation des cultures de crachats était significativement plus faible chez les sujets recevant la supplémentation et ayant un génotype tt pour le récepteur TaqI à la vitamine D, suggérant que celle-ci pourrait être bénéfique dans ce sous-groupe de patients

2.2) Vitamine D et infection par le VIH :

2.2.1-Effet de l’infection par le VIH sur le taux de vitamine D :

L’infection par le VIH est souvent associée à un déficit en 25 OH D [154] et le taux de 1,25-(OH)2D3, la forme active de la 25 OH D, est plus faible chez les patients séropositifs que dans la population générale [155-157].

Tout d’abord, les patients séropositifs combinent souvent les facteurs de risque de déficit en vitamine D comme une moindre exposition solaire due aux hospitalisations plus fréquentes, une origine africaine, une utilisation de drogues intraveineuses et de traitements antirétroviraux [158].

De plus, les traitements antirétroviraux, de même que le climat pro-inflammatoire, sont à l’origine d’une hydroxylation rénale défectueuse de la VTD [156,159]. En effet, en cas d’infection avancée par le VIH, on observe un climat pro-inflammatoire. Certaines cytokines (INF-ϒ, IL-4) qui sont alors sécrétées interagissent avec le cytochrome CYP27B1 qui est un catalyseur de la 1α-hydroxylase rénale [160].

Ensuite, on remarque une consommation accrue de vitamine D dans l’infection par leVIH. En effet, cette hormone est utilisée lors de la différenciation des cellules du système immunitaire, or ces cellules subissent un turnover plus important lors de l’infection par le VIH [156].

D’après plusieurs études, 29 à 73% des patients VIH positifs sont carencés en vitamine D [159-162].

clinique avancée avec des évènements liés au SIDA plus fréquents, un faible taux de CD4, un taux élevé de tumor necrosis factor-α (TNFα) et une mortalité accrue [156,163].

Une étude réalisée par J-P Viard, J-C Souberbielle et O Kirk chez 1985 patients séropositifs met en évidence une association entre le déficit en 25(OH)D (<12 ng/ml) et un risque accru de mortalité toutes causes confondues (évènements liés ou non au SIDA) [164].

Cependant, les effets de la vitamine D sur la charge virale restent à déterminer et une corrélation positive entre CD4 et 1,25(OH)2 D a été retrouvée dans plusieurs études [161, 165, 166], mais pas dans toutes [163]. Ces résultats pourraient donc faire penser qu’il existe un lien entre la 1,25(OH)2 D et la progression de l’infection par le VIH.

En effet, certains considèrent le déficit en vitamine D comme un cofacteur important de la progression de l’infection par le VIH [164]. L’évolution de la maladie pourrait donc être ralentie par une supplémentation vitaminique, de même que le risque de transmission du virus [163, 167].

2.2.3-Mécanismes expliquant le lien entre vitamine D et progression de l’infection par le VIH :

Le VIH-1 est un parasite intracellulaire obligatoire dont la survie dépend de sa capacité à exploiter les mécanismes de réplication de la cellule hôte tout en détournant les processus cellulaires qui empêchent sa progression.

Lors de l’infection par le VIH, on observe une dysfonction du système immunitaire. Celle-ci est due au fait que le virus a pour cibles les lymphocytes T, les macrophages et les cellules dendritiques. Les macrophages jouent un rôle primordial au début de l’infection alors que le virus n’infecte préférentiellement

L’intérêt porté aux différentes actions de la vitamine D sur l’infection par le VIH est lié aux découvertes récentes soulignant son action sur le plan immunitaire. En effet, le récepteur intranucléaire de la Vitamine D (VDR) ne se retrouve pas uniquement dans les tissus impliqués dans l’homéostasie du calcium, mais aussi dans plusieurs cellules du système immunitaire inné et adaptatif, entre autres, au niveau des lymphocytes T CD4 et des macrophages [168].

La 1,25-(OH)2D augmente particulièrement l’activité des macrophages [167] et fait partie des molécules régulatrices synthétisées par ces cellules. Celles-ci expriment d’ailleurs une enzyme 1- alpha-hydroxylase et ont la capacité de produire du 1,25(OH)2D lorsqu’elles sont stimulées par le TNF alpha et IFN gamma [169,170].

En outre, la forme active de la vitamine D (vitamine D3 ou 1,25-dihydroxycholécalciférol) stimule l’autophagie dans ces mêmes macrophages [171]. Ce mécanisme d’autophagie est une voie d’auto-digestion essentielle pour le maintien de l’homéostasie cellulaire et la dégradation des pathogènes intracellulaires. Ces pathogènes, comme le virus du VIH, sont engloutis par des autophagosomes, qui fusionnent ensuite avec des lysosomes, formant des autolysosomes, pour enfin dégrader ces composants. L’autophagie est donc un mécanisme antimicrobien contribuant à la destruction des pathogènes intracellulaires.

Cependant, il est également dépendant de l’autophagie pour sa croissance. En effet, il en détourne les mécanismes pour sa propre réplication grâce aux protéines associées à l’autophagie (ATG-7) et aux microtubules (ATG-12 et ATG-16L2) [171]. L’autophagie diminue donc le nombre de virus en les dégradant, mais participe paradoxalement à leur multiplication.

Une étude réalisée par Campbell GR. Et Spector SA. en 2011 [171], démontre finalement que l’autophagie, favorisée par la vitamine D3 dans les macrophages humains, permet d’inhiber l’infection par le VIH-1.

Les découvertes associées aux interactions entre la vitamine D et le phénomène d’autophagie sont donc primordiales pour comprendre les mécanismes permettant de lutter contre l’infection par le VIH et par M.

tuberculosis, et pourront peut-être contribuer à la création de nouvelles cibles

thérapeutiques dans le futur.

Une éventuelle hypothèse ferait intervenir un autre mécanisme, mais plusieurs autres recherches scientifiques sont nécessaires pour affirmer cette hypothèse qui ferait intervenir le phénomène de translocation bactérienne.

La translocation bactérienne se définit par le passage de bactéries à travers la barrière épithéliale (du tube digestif vers l’hôte). Celle-ci est en relation avec le biotome, la masse de bactérie qui, de manière physiologique, colonise le système digestif de façon croissante du jéjunum au colon. Actuellement, les recherches tentent de montrer un lien entre cette translocation et un état inflammatoire chronique [175,176] qui favoriserait de nombreuses pathologies tel que le diabète de type 2 [175, 177], la cirrhose hépatique, l’encéphalopathie hépatique… [178]. Le lien semble aussi frappant au niveau du VIH.

En effet, chez certains patients, la translocation bactérienne pourrait être mise en cause dans la sévérité et l’agressivité de l’infection du SIDA [179-181] via son action sur l’état inflammatoire [176] mais aussi ses manifestations sur l’activité immunitaire [179]. Les recherches tentent de comprendre l’origine de cette translocation, qu’elle soit naturelle [182] ou influencée par certains antirétroviraux tels les inhibiteurs de protéase [183].

Pour ce faire, on a recours à la mesure de marqueurs inflammatoires tels l’IL 1 et IL 6 [184] ainsi que le sCD 14 qui permet de mesurer l’impact de cette translocation et ses conséquences sur la mortalité [184].

Par ailleurs, on a montré le rôle intrinsèque qu’avait la vitamine D dans l’intégrité de la barrière physique (épithélium) [185,186] ainsi que dans les mécanismes moléculaires de l’immunité innée [187,188].

La compréhension de l’interaction entre la vitamine D, la translocation bactérienne, ainsi que la sévérité du VIH peut-être la clef de découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques associées ou non à la supplémentation en vitamine D.

2.2.4-Etudes observationnelles :

2.2.4.1- Chez des patients non traités :

Dans une étude menée entre 1995 et 1997 en Tanzanie chez 884 femmes enceintes infectées par le VIH, non traitées, la 25(OH)D a été mesurée à l’inclusion et un suivi médian de 70 mois, sans supplémentation vitaminique, a

Ce taux était associé au risque de progression clinique (RR : 1,25 ; IC 95 % 1,05–1,50) et d’anémie (RR : 1,46 ; IC 95 % 1,09–1,96), par rapport à une concentration supérieure à 32 ng/mL.

Un taux de 25(OH)D dans le quintile le plus haut, comparé au quintile le plus bas, était associé à une diminution de la mortalité toutes causes (RR : 0,58 ; IC 95 % 0,40–0,84). Le taux maternel de 25(OH)D était associé à un risque augmenté de morbi-mortalité chez les enfants.

Ceux nés de mères ayant un taux de 25(OH)D inférieur à 32 ng/mL avaient un risque accru de transmission de l’infection par le VIH à six semaines de vie (RR : 1,50 ; IC 95 % 1,02–2,20) et pendant l’allaitement (RR : 2,03 ; IC 95 % 1,08–3,82) et également un risque augmenté de mortalité toutes causes à 24 mois (RR : 1,61 ; IC 95 % : 1,25– 2,07) [189].

Une étude dans la cohorte ANRS COPANA (patients naïfs de traitement antirétroviral, récemment diagnostiqués) a montré une corrélation entre les taux bas de 25(OH)D et l’existence d’un déficit immunitaire plus marqué (CD4 < 100 ou < 200/mm3) ainsi qu’avec des taux de marqueurs inflammatoires (CRPus, TNF-R et résistine) plus élevés [190].

Conclusion : chez des patients porteurs du VIH non traités, le déficit en vitamine D est associé à une évolution clinique défavorable et à l’élévation de certains marqueurs inflammatoires.

2.2.4.2- Chez des patients traités :

Une étude menée sur un échantillon de 1985 patients de la cohorte EuroSIDA dont 83 % sous antirétroviraux, a montré une forte association entre

ng/mL) et la survenue ultérieure, sur 60 mois de suivi prospectif, des événements classant Sida et des décès toutes causes, avec une réduction de l’ordre de 40 %, statistiquement significative dans une analyse multivariée, du taux d’incidence de ces événements dans les deux tertiles supérieurs de taux de 25(OH)D à l’inclusion [200] ( Annexe 5 ).

Dans un contexte différent (en Tanzanie), des constatations très voisines ont été faites chez des patients suivis au cours de la première année de leur traitement antirétroviral : le déficit en vitamine D était associé à une plus forte mortalité toutes causes et à une plus forte incidence d’événements classant Sida (tuberculose, candidose, wasting syndrome) [201].

Dans la cohorte italienne ICONA, le déficit en vitamine D a été, en outre, un facteur indépendant associé à la survenue d’événements cliniques non classants (diabète, maladies cardiovasculaires, insuffisance rénale) [202].

2.3)-Vitamine D et infection par le Virus de l’Hépatite C : 2.3.1) Études observationnelles :

Les patients ayant une cirrhose ou une hépatopathie chronique ont un risque majoré d’ostéoporose ou d’ostéopénie [203].

Une étude observationnelle menée en Italie a recherché une éventuelle association entre le taux sérique de 25(OH)D et le score de fibrose, au niveau hépatique, chez des sujets ayant une hépatite C chronique réplicative de génotype 1 et chez des témoins non infectés par le VHC, appariés pour l’âge et

197 patients souffrant d’une hépatite C chronique et ayant eu une évaluation histologique récente de la fibrose hépatique (par ponction-biopsie hépatique) ont été inclus, ainsi que 49 témoins.

Le taux sérique de vitamine D était significativement plus bas chez les sujets atteints d’une hépatite C chronique par rapport aux témoins (25,07 vs 43,06 ng/mL, p < 0,001).

Parmi les patients porteurs d’une hépatite C, un taux sérique bas de vitamine D était significativement associé à une fibrose hépatique plus sévère (F3-F4) en analyse multivariée.

Enfin, dans un sous-groupe de patients ayant reçu, après l’inclusion dans l’étude, un traitement par peg-interféron et ribavirine, le taux sérique de vitamine D était un facteur indépendant significativement associé à la réponse virologique soutenue après arrêt du traitement [204].

Une autre étude a été menée chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHC (génotype 1 ou 4) pour évaluer, en fonction du taux sérique de vitamine D à l’inclusion, la proportion de patients chez lesquels une éradication virale était obtenue après un traitement contre l’hépatite C.

Dans cette étude, le taux sérique de vitamine D était significativement associé à la probabilité de guérison, les patients ayant un taux sérique de vitamine D supérieur à 30 ng/mL ayant la meilleure chance de guérison après traitement [205].

Conclusion : Ces résultats ont donc amené à l’hypothèse qu’une supplémentation en vitamine D pourrait améliorer la réponse virologique au

2.3.2- Essais d’intervention :

Soixante-douze patients porteurs d’une hépatite C chronique de génotype 1 ont participé à une étude au cours de laquelle ils ont été tirés au sort pour recevoir, soit une bithérapie anti-VHC avec peg-interféron et ribavirine ainsi qu’une supplémentation en vitamine D (2000 UI/j jusqu’à ce que le taux sérique dépasse 32 ng/mL, n = 36), soit une bithérapie anti-VHC sans supplémentation en vitamine D (n = 36).

Le critère principal de jugement était la proportion de patients ayant une réponse virologique soutenue, celle-ci étant définie par un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l’arrêt de la bithérapie.

À l’inclusion, 21 % des patients avaient un déficit sévère en vitamine D (< 12 ng/mL), 59 % un taux sérique insuffisant et les 20 % restant un taux sérique de vitamine D supérieur à 32 ng/mL.

Vingt-quatre semaines après l’arrêt du traitement, le critère principal de jugement était atteint pour 86 % des patients ayant bénéficié d’une supplémentation en vitamine D versus 42 % dans l’autre groupe, la différence étant significative (p < 0,001), suggérant ainsi le bénéfice d’une supplémentation en vitamine D en termes d’obtention d’une réponse virologique soutenue [206].

2.4-Vitamine D et infections respiratoires :

Le classique « rhume » est causé par plus de 200 virus différents montrant tous un net pic d’activité en hiver. Il existe une relation inverse entre l’incidence

Une étude interventionnelle en Russie consistant à exposer 410 athlètes à des doses d’UVB pendant trois ans, avec un groupe témoin 446 athlètes non exposés, a permis de conforter cette hypothèse.

Ainsi, dans le groupe témoin, les sujets ont eu 50% d’infections respiratoires virales supplémentaires, 300% de jours d’absence en plus et les maladies duraient 30% plus longtemps chez eux, les sujets irradiés ont également présenté une augmentation du taux d’IgA, IgM, et IgG salivaires [207].

Les cathélicidines et béta-défensines (dont la vitamine D favorise la production en présence d’un agent pathogène) sont présents dans le tractus pulmonaire, et jouent donc un rôle primordial dans la défense contre les infections respiratoires.

La vitamine D permet également de réduire la production de cytokines pro-inflammatoires, ce qui pourrait expliquer certains des bienfaits de la vitamine D, puisque l’infection grippale A H1N1 donne naissance à une tempête inflammatoire de cytokines.

Dans une étude a été réalisée en Russie chez 834 hommes jeunes (entre 16 et 18 ans) non immunisés, inoculés par une souche de virus influenza vivant atténué à différentes périodes de l’année, les comparant avec 414 sujets ayant reçu un placebo. Les sujets inoculés en hiver avaient huit fois plus de risque de présenter des signes cliniques d’infection (fièvre) que ceux inoculés en été [207].

Les auteurs concluent que la vitamine D pourrait être un traitement préventif de choix des infections respiratoires virales hivernales, et que le potentiel pharmacologique de la vitamine D demeure à l’heure actuelle sous

Une étude cohorte prospective a déterminé les concentrations mensuelles de 25(OH)vitD au cours de l’automne et de l'hiver de 2009-2010 chez 198 adultes en bonne santé aux Etats Unis, étude réalisée en double aveugle [208].

Les participants ont été évalués durant cette période pour déceler la survenue d’infections aiguës de voies respiratoires par des investigateurs qui ne connaissent pas leur statut en vitamine D. L'incidence de l'infection respiratoire chez les participants avec différentes concentrations de la vitamine D a été déterminée. La peau claire, un indice de masse corporelle diminué, et la supplémentation en vitamine D sont corrélés avec des concentrations plus élevées en 25- hydroxy-vitamine D.

Des concentrations de 38 ng/ml ou plus ont été associés à une réduction significative (p < 0.0001) du risque de développer des infections aiguës de voies respiratoires et à une réduction marquée des pourcentages de jours de maladie.

Il a été observé que, sur les 18 personnes ayant maintenu un niveau en