Contre-indications :

Les granulomatoses en poussée sont susceptibles de favoriser la synthèse extrarénale de 1,25-(OH)2 – vitamine D. Cette situation concerne essentiellement la sarcoïdose en poussée. D’autres granulomatoses telles que la granulomatose de Wegener, certains lymphomes, ou des infections à mycobactéries peuvent également susciter un excès de 1-a-hydroxylase extrarénale, et donc de 1,25-(OH)2 vitamine D, ce qui exposerait éventuellement au risque d’hypercalcémie et d’hypercalciurie et aux conséquences de ces derniers.

L’hypercalciurie est fréquente dans la sarcoïdose en poussée, mais on peut constater aussi une hypercalcémie, parfois symptomatique, en particulier après exposition solaire (donc surtout l’été) ou après prise de vitamine D [274].

À l’inverse une sarcoïdose bien contrôlée, en particulier si le patient est sous corticoïdes, constitue plutôt une indication à corriger l’insuffisance vitaminique D si elle existe.

L’hypercalciurie idiopathique, l’hypercalciurie avec lithiase rénale, les lithiases rénales (même sans hypercalciurie) constituent plutôt des précautions d’emploi que des contre-indications. Il est alors conseillé de surveiller les chiffres de 25-(OH)-vitamine D (et éventuellement de calciurie) sous traitement.

En tout état de cause, il est recommandé d’éviter la carence vitaminique D, même en cas d’hypercalciurie [276].

La vitamine D est indispensable à l’organisme et son action sur la régulation du métabolisme calcique et la minéralisation osseuse est essentielle. De plus, elle semble apporter de nombreux autres bénéfices, jouant un rôle dans la prévention de certains cancers, des maladies cardiovasculaires et la lutte anti-infectieuse.

Si dans la population générale, deux tiers des apports en vitamine D sont associés à l’exposition aux rayons UV-B, cette source de production est insuffisante et notamment chez les plus âgés. Les apports alimentaires existent, mais sont insuffisants pour combler les déficits et/ou assurer un apport suffisant pour maintenir la concentration de 25(OH)D à un niveau optimal, faisant du déficit en vitamine D un problème majeur de santé publique au Maroc et partout dans le monde.

L’hypovitaminose D est largement sous-diagnostiquée, d’autant plus que les symptômes de cette carence sont peu spécifiques : asthénie générale, douleurs ostéo-musculaires et faiblesse générale. A long terme, il y a un risque de fragilisation osseuse pouvant évoluer vers l’ostéoporose.

L’étude de la répartition ubiquitaire des récepteurs à la vitamine D, ainsi que de l’enzyme 1-alpha-hydroxylase dans l’organisme, a permis de démontrer que la vitamine D exerce également un grand nombre d’effets pluritissulaires à haut potentiel thérapeutique, dont l’effet anti-infectieux qui a notamment été détaillé dans cette thèse.

Par ailleurs, les relations entre vitamine D et cellules T ont jusqu’à présent soutenu l’hypothèse, cliniquement pertinente, que le déficit en vitamine D favoriserait l’apparition de maladies auto-immunes et leur évolution défavorable, de par l’action inhibitrice de la vitamine D sur les cellules Th17 et l’activation des lymphocytes T régulateurs.

Plusieurs études épidémiologiques ont relié le déficit en vitamine D à un risque accru d’acquisition d’infections aiguës comme la tuberculose ou les infections respiratoires hautes ou basses.

Dans des infections chroniques, caractérisées par une activation immune persistante et, en particulier, au cours de l’infection par le VIH, le déficit en vitamine D est lié à une activité inflammatoire plus importante qui pourrait expliquer l’association avec une évolution clinique défavorable.

Les essais d’intervention testant la supplémentation en vitamine D dans ce contexte ne sont pas encore très nombreux, mais ne sont pas toujours concluants : difficiles à construire, ils sont également difficiles à interpréter.

Dans notre contexte marocain, il serait utile de promouvoir l’exposition régulière (non excessive) au soleil pour prévenir le déficit en vitamine D au sein de la population. Ainsi que le dépistage et le traitement de l’hypovitaminose D chez les sujets à risque.

En toute vraisemblance, la vitamine D n’a pas encore livré tous ses secrets. L’hormone aux mille et une facettes a encore de beaux jours devant elle et continuera sans doute à faire couler beaucoup d’encre.

Résumé

Titre : Vitamine D et infections. Auteur : Bensaghir Imane.

Directeur de thèse : Pr. Sekhsokh Yassine.

Mots clés : Hypovitaminose D, Infection, Supplémentation, Tuberculose, Vitamine D.

La vitamine D est indispensable à l’organisme et son action sur la régulation du métabolisme calcique et la minéralisation osseuse est essentielle. En plus de cela, il a été démontré récemment que cette vitamine joue un rôle clé dans plusieurs métabolismes.

L’étude de la répartition ubiquitaire des récepteurs à la vitamine D, ainsi que de l’enzyme 1-alpha-hydroxylase dans l’organisme, a permis de démontrer que la vitamine D exerce un grand nombre d’effets pluritissulaires à haut potentiel thérapeutique, dont l’effet anti-infectieux qui a fait l’objet d’une étude détaillée dans cette thèse.

Plusieurs études épidémiologiques ont relié le déficit en vitamine D à un risque accru d’acquisition d’infections comme la tuberculose ou les infections respiratoires, l’infection par le VIH et le virus de l’hépatite C ainsi que l’augmentation du risque de survenue de caries dentaires. D’un autre côté la supplémentation en vitamine D préviendrait l’apparition de ces infections et réduirait le risque de complications induites par celles-ci.

Ces études sont pour la plupart observationnelles, et peu d’essais d’intervention sont disponibles actuellement pour confirmer le potentiel thérapeutique de la vitamine D afin d’en faire l’objet de recommandations officielles.

Ces données sont d’une importance majeure dans le cadre du programme d’éradication de la tuberculose au Maroc, notamment étant donné que l’hypovitaminose D est très répandue dans notre pays.

Summary

Title : Vitamin D and infections Author : Bensaghir Imane.

Supervisor : Pr. Sekhsokh Yassine.

Keywords : Hypovitaminosis D, Infection, Supplementation, Tuberculosis, Vitamin D

Vitamin D is indispensable for the body and its action on the regulation of calcium metabolism and bone mineralization is essential. Additionally, it has recently been shown that vitamin D plays a key role in many metabolisms.

The study of the ubiquitous distribution of vitamin D receptors, as well as of the enzyme 1-alpha-hydroxylase in the body, has shown that vitamin D exerts a large number of effects on many organs, which can provide a high therapeutic potential. The anti-infection effect was the subject of a detailed study in this thesis.

Several epidemiological studies have linked vitamin D deficiency to an increased risk of infections, such as tuberculosis or respiratory infections, HIV and hepatitis C, and an increased risk of dental caries. On the other hand, vitamin D supplementation would prevent the occurrence of these infections and reduce the risk of complications induced by these diseases.

Most of these studies are observational, and only a few intervention trials are currently available to confirm the therapeutic potential of vitamin D for official recommendations.

These data are of great importance within the context of the program to eradicate tuberculosis in Morocco, especially since hypovitaminosis D is widespread in this country.

ﺺﺨﻠﻣ

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ANNEXE 1 : La vitamine D, dérivés, et leur formule chimique.

Nom scientifique Synonyme Formule chimique

Vitamine D2 Vitamine D3 25-hydroxyvitamine D3 1,25-dihydroxyvitamine D3 1-hydroxycholécalciférol Ergocalciférol Cholécalciférol Calcidiol Calcitriol Alfacalcidiol C28 H44 O C27 H44 O 25(OH)D3 1,25(OH)2D3 1(OH)D3

ANNEXE 2 : DEFINITIONS

 Récepteur du Rétinoïde X (RXR) [279] :

Le récepteur X de rétinoïdes (RXR, retinoid X receptor) est une protéine de la famille des récepteurs nucléaires dépendant de ligand et activé par son association avec le récepteur de l'acide rétinoïque (ou vitamine A).

Le RXR agit sous forme d'hétérodimères avec le RAR, le récepteur de la vitamine D (VDR), le récepteur des hormones thyroïdiennes ou les récepteurs de prolifération des peroxysomes (PPAR). RXR se comporte comme un facteur de transcription pour certains gènes après fixation sur leur promoteur notamment dans le cas de la synthèse d'ostéopontine (rôle dans fixation du calcium sur les os).

 Mégaline [280]:

Une protéine de surface qui lie la DBP et participe à son internalisation.

 Etudes épidémiologiques [281]:

L’épidémiologie est l’étude de l’état de santé de la population, et des facteurs influant sur la santé des populations humaines. Il existe 3 types d’études en épidémiologie qui répondent à 3 questions différentes :

1. Les études descriptives qui cherchent à décrire l’état de santé de la population

2. Les études analytiques qui cherchent à comprendre le lien entre un facteur de risque et la survenue d’une maladie

3. Les études évaluatives qui cherchent à déterminer l’intervention ou le traitement le plus efficace parmi plusieurs stratégies.

Les 2 premiers types d’études n’entrainent pas de modification dans la prise en charge des patients. On parle d’études observationnelles.

Le 3e type d’études modifie la prise en charge des patients. Il s’agit des études interventionnelles. On parle aussi d’études expérimentales, car l’expérimentateur contrôle l’administration de l’intervention évaluée, à l’opposé des études observationnelles où l’on n’observe seulement le facteur d’exposition étudié, sans le contrôler.

Figure 10: Les études épidémiologiques [281] .

Les différentes études rattachées à chacune des 3 catégories sont : - Pour les études descriptives : les séries de cas / les études transversales - Pour les études analytiques : Les études de cohorte / Les études cas témoins

- Pour les études expérimentales : Les essais cliniques dont le Gold Standard est l’essai contrôlé randomisé.

 Méta-analyse [282]:

Une méta-analyse est une méthode scientifique systématique combinant les résultats d'une série d'études indépendantes sur un problème donné, selon un protocole reproductible. La méta-analyse permet une analyse plus précise des données par l'augmentation du nombre de cas étudiés et de tirer une conclusion globale.

 Chirurgie bariatrique [283] :

La chirurgie bariatrique est une technique chirurgicale utilisée dans certains cas d'obésité sévère. C'est une technique réservée aux obèses dont la vie est menacée par leur condition et pour lesquels tous les traitements ont échoué.

Elle consiste en la pose d'un anneau gastrique (appelée gastroplastie) qui réduit la taille de l'estomac, ou en un système de dérivation au niveau de l'appareil digestif visant à réduire l'absorption d'éléments nutritifs. Généralement, une perte de poids importante est constatée dans les suites de ce genre d'intervention. Il s'agit d'une chirurgie lourde nécessitant un long suivi postopératoire et un changement d'habitudes alimentaires.

 Epimère [284] :

Un épimère est une molécule organique dont la configuration absolue ne diffère d’une autre molécule que d’un atome de carbone asymétrique , bien que les deux molécules aient la même formule brute.

 Biphosphonates [285]:

Les bisphosphonates, ou diphosphonates, sont des molécules indiquées dans le traitement de l’ostéoporose et dans certains cas de métastases osseuses.

Les molécules de bisphosphonate simulent, par leurs formes, la molécule de pyrophosphate qui se trouve dans l'os. Cependant, à la différence du pyrophosphate, elles ne sont que très difficilement résorbées par les ostéoclastes, cellules qui habituellement résorbent l'os ancien pendant que les ostéoblastes en fabriquent du nouveau. Les bisphosphonates, contenant un groupe azote (toutes sauf l'étidronate), inhibent l'enzyme farnésyl-pyrophosphate synthase des ostéoclastes, indispensable à leur fonction  Quintile [286] :

Un quintile représente la cinquième portion d'un ensemble. Un quintile s'emploie pour désigner un cinquième ou pour représenter le pourcentage 20%. Une valeur statistique d'un ensemble de données qui représente 20% d'une population donnée. Le premier quintile représente la cinquième plus faible des données (1-20%); le deuxième quintile représente le deuxième cinquième (21% - 40%).

 Enzyme CYP3A4 [287]:

Le Cytochrome P450 3A4, ou CYP3A4, est l'une des enzymes les plus importantes entrant en jeu dans le métabolisme des xénobiotiques par l'organisme humain. Il fait partie du système d'oxydases à fonction mixte. On le trouve principalement au niveau du foie. Parmi les cytochromes P450, le CYP3A4 est celui qui est impliqué dans la métabolisation du plus grand nombre de substrats. De ce fait, c'est aussi celui dont la concentration est la plus importante.

en cours. Les TLRs sont utilisés par les cellules immunitaires résidant principalement dans la peau et les muqueuses, voies d’entrées naturelles des pathogènes.

 Etude de cohorte [289] :

On appelle étude de cohorte une étude statistique prospective de type longitudinale qui est généralement fondée sur deux groupes de sujets (les cohortes).

On sélectionne les sujets en fonction de l'exposition (exposés / non exposés) On suit les sujets, le plus souvent de façon prospective, pendant une période déterminée ou jusqu'à l'apparition de la maladie On mesure alors la fréquence de la maladie dans chaque groupe que l’on compare à l’autre sous forme de résultat relatif appelé risque relatif.

ANNEXE 3 :

Tableau X: Présentation des études d’intervention existantes sur la supplémentation en

ANNEXE 4 :

Tableau XI: Déficit en vitamine D et risque de survenue de pathologies systémiques [290]. Évènement Résultats

Mortalité globale NHANES III (13 331 adultes américains) : association entre 25 OH-D basse et âge, sexe féminin, ethnie non caucasienne, diabète, tabagisme et IMC élevé . D’une manière générale, avoir une concentration sérique en 25 OH-D dans le quartile le plus bas (< 17,8 ng/mL) augmente le risque de mortalité de 26 %

Cohorte prospective de 3258 patients ayant une coronarographie, suivi médian 7,7 ans : une concentration sérique basse de 25 OH-D a` l’inclusion est un facteur de risque indépendant de mortalité cardiovasculaire et de mortalité globale Diabète de type 2 Méta-analyse (13 études observationnelles et 18 essais thérapeutiques) :

l’association entre 25 OH-D et devenir « cardiométabolique » est incertaine, notamment en ce qui concerne la survenue de diabète de type 2

Cancer de sein Méta-analyse (2 études, 1760 sujets) : les femmes avec une concentration sérique en 25 OH-D aux environs de 52 ng/mL (correspondant a` des apports journaliers de 4000 UI) ont un risque de cancer du sein diminue ́ de 50 % par rapport aux femmes avec concentration sérique en 25 OH-D inférieure à 13 ng/mL

Cancer du côlon Méta-analyse (17 études) : relation inverse entre concentration sérique en 25

OH-D et risque d’adénome colique

Méta-analyse (8 études) : relation inverse entre concentration sérique en 25 OH-D et risque de cancer colorectal

Méta-analyse (5 études) : la prise quotidienne de 1000 a` 2000 UI de vitamine D3 pourrait diminuer le risque de cancer colorectal

Maladies

cardiovasculaires

NHANES III : association entre concentration sérique basse de 25 OH-D et

artériopathie périphérique

NHANES III (16 603 adultes) : les adultes avec pathologie cardiovasculaire (angor, infarctus ou accident vasculaire cérébral) ont apre`s ajustement une proportion plus importante de déficit en 25 OH-D par rapport aux adultes sans pathologie cardiovasculaire (29 % vs 21 %, p < 0,001)

Cohorte prospective de 3316 patients ayant une coronarographie, suivi médian 7,7 ans : une concentration sérique basse de 25 OH-D à l’inclusion est un facteur de risque indépendant de mortalité cardiovasculaire et de survenue d’accident vasculaire cérébral. Résultats similaires pour le risque de dysfonction myocardique et de mort subite

Obésité Association entre 25 OH-D basse et obésité (au moins 2 facteurs à prendre en compte : rétention de vitamine D dans le tissu adipeux et gain de poids plus important en situation de déficit en vitamine D)

Polyarthrite rhumatoïde

Association entre concentration basse en 25 OH-D et augmentation du risque de survenue de polyarthrite rhumato ̈ıde d’une part, et entre concentration basse en 25 OH-D et plus importante activite ́ de la pathologie d’autre part

Lupus Étude de 123 patients avec diagnostic récent de lupus (et 240 témoins) : chez les patients lupiques caucasiens, 25 OH-D significativement plus basse Étude de cohorte, 186 389 femmes américaines : il ne semble pas exister d’association entre apports de vitamine D et risque de survenue de lupus Chez les patients lupiques, corrélation inverse entre 25 OH-D sérique et activité de la pathologie

Sclérose en plaques

L’hypovitaminose D semble eˆtre associe ́e au risque de scle ́rose en plaques. Par ailleurs, des polymorphismes spe ́cifiques de la 1a hydroxylase sont associe ́s a` la scle ́rose en plaques

Santé globale 6271 enfants entre 1 et 21 ans évalués (NHANES) 9 % de déficit, 61 % d’insuffisance Association entre concentration se ́rique basse en 25 OH-D et augmentation de la PTH et de la pression artérielle systolique, et diminution de la calcémie et du HDL cholestérol

Diabète de type 1 Méta-analyse (5 e ́ tudes) : une supplémentation précoce en vitamine D est un facteur protecteur vis àvis de la survenue de diabète de type 1, avec probablement un effet dose-dépendant

Asthme et

infections respiratoires

Revue : 2 facteurs à prendre en compte : un déficit précoce en vitamine D est associé a` un risque augmenté d’asthme d’une part, et chez les enfants asthmatiques, un déficit en vitamine D (25 OH-D < 30 ng/mL) est un facteur associé à une augmentation de la fréquence des exacerbations d’autre part NHANES III : le risque d’infections des voies respiratoires hautes est plus éléve en cas de 25 OH-D basse (< 10 ng/mL), par comparaison aux personnes avec une 25 OH-D>30ng/mL (OR : 1,36 ; p=0,04)

Chez les enfants asthmatiques, la 25 OH-D sérique est négativement corrélée a` la concentration sérique en IgE et au nombre d’aéroallergènes positifs (prick-tests) Chez les enfants asthmatiques, il existe une association entre 25 OH-D basse et besoins plus élevés en corticoïdes inhalés

E ́tude de 55 enfants avec bronchiolite, 50 enfants avec pneumopathies et 92 contrôles : les enfants admis en réanimation/soins intensifs pour infection respiratoire basse étaient plus souvent déficitaires en 25 OH-D par rapport aux contrôles

Périnalité Un déficit en 25 OH-D chez la mère serait un facteur de risque de prématurité et de chorio-amniotite

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