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VITAMINE D ET INFECTIONS.

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Academic year: 2021

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DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Brahim LEKEHAL

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

UNIVERSITE MOHAMMED V

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT

(4)

1-

ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie ObstétriqueMéd Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Rabat

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du CEDOC+Directeur du Médicament

Décembre 1992

(5)

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS -Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur du Service de Santé des FAR

Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

(6)

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur Hôp. Mil.d’Instruction Med V Rabat

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp. Arrazi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hôp. Chekikh Zaied

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

(7)

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hôp.d’Enfants Rabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

(8)

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

(9)

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Decembre 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

(10)

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

(11)

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie biologique

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Decembre 2010

(12)

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

*Enseignants Militaires

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie biologique

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

(13)

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr. BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

(14)

Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

Pr.ZALAGH Mohammed ORL

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI Nezha Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

(15)

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

* Enseignants Militaires

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI Katim Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

(16)
(17)

A mon très cher père BENSAGHIR Yahiya :

De tous les pères, tu es le meilleur, tu es pour moi l’exemple même de la

réussite et de l’épanouissement, depuis que je suis née tu m’as accueillie avec

amour, tendresse et affection. Tu m’as appris à être forte, optimiste, et à

avoir confiance en moi. Tu m’as toujours encouragée à être parmi les

meilleurs, à travailler dur, et à surmonter tous les obstacles.

Je te dois tout le succès et la réussite de cette thèse, si j’en suis là

aujourd’hui, c’est grâce à toi mon cher père. À ta générosité, ta tendresse, et

ton soutien.

Tu es le symbole de la force, tu es ma lumière, tout ce que tu fais

devient l’étendard de mes actions, c’est par toi que se dessinent mes

passions.

Comment se tenir droit dans la vie si on a un tuteur qui se fléchit. Tu

es l’arbre solide et droit que l’on m’envie, tu es là cet amour qui ne m’a

jamais trahi. Si un jour j‘accomplis des choses je sais que c’est sur toi qu’il

faudra que je pose les lauriers qui me seront décernés parque c’est grâce à toi

que je les aurai mérités. Puisse Dieu te préserver, te procurer une bonne

santé et beaucoup de bonheur.

(18)

A ma très chère mère BELHAJ Oumama :

Du plus loin que je me souvienne, mes souvenirs à tes côtés ont

toujours été heureux. Joyeux, pleins de rires. Mais pas seulement. Pleins de

tendresse et d’émotions également. Cette ambiance familiale si

réconfortante, si rassurante, a rythmé ma vie.

Toute ma vie j’ai eu la chance de t’avoir à mes côtés. Nous avons eu

pendant très longtemps une relation quasi-fusionnelle, tu es chaque jour

dans mon cœur et ma tête. Tu m’as toujours aidé à faire les bons choix, tu as

toujours été ma confidente et tu as su me remettre sur le droit chemin quand

il le fallait et pour tout ça je te remercie.

Notre complicité est sans faille, tu as toujours été mon modèle pour la

force et le courage dont tu as toujours fait preuve malgré les épreuves très

difficiles que tu as traversées. Puisse Dieu te protéger, te procurer une

bonne santé et beaucoup de bonheur.

(19)

A mon très cher époux BILAL Othmane :

Depuis que je t’ai connu, tu n'as cessé de me soutenir et de m'épauler.

Tu me voulais toujours le meilleur. Ton amour ne m'a procuré que confiance

et stabilité. Tu as partagé avec moi les meilleurs moments de ma vie. Tu as

toujours été à mes côtés aux moments les plus difficiles. Aucun mot ne

pourrait exprimer ma gratitude, mon amour et mon respect.

Que Dieu te donne bonheur et bonne santé.

A mon très cher frère Hamza :

Je ne saurai traduire sur du papier l'affection que j'ai pour toi, je

n'oublierai jamais ces merveilleux moments passés ensemble. J'implore le

Dieu tout puissant de te donner un avenir plein de réussite.

(20)

-A ma grand-mère maternelle TRABELSI Fatima :

Grande femme que tu es, tu as beaucoup apporté à notre cher pays. Tu

as consacré plus de 40 ans de ta vie à diriger l’école Fatima El Fihriya de

Salé. Tu es la fierté de notre famille de par ton succès mais aussi ton amour

et ta tendresse intarissables. Que Dieu te donne bonheur, bonne santé et

longue vie.

-A la mémoire de mes grands-parents :

BENSAGHIR Yahiya, BENMOUSSA Bachir, El KADIRI Oum

Hani, BELHAJ Larbi.

Que vous reposiez dans le paradis du seigneur.

-A mes beaux-parents : Mr MOLLER Einar et Mme VAIVARS Anita :

Vous m'avez accueilli les bras ouverts. Je vous dédie ce travail en

témoignage de mon grand respect et mon amour envers vous. Pour vos

conseils et votre soutien moral.

(21)

-A ma belle-sœur Kristina, son mari Mark et leurs enfants.

-A ma tante Maria, son mari Youness, et leurs enfants Soufiane et Anas.

-A ma tante Asmae, son mari Marouane, et leurs enfants Sara et Lina.

-A mes oncles Adnane, Mehdi, et leur famille.

-A mes tantes Latifa, Touria, Rafika, et leur famille.

-A mes amies et collègues :

Dr MAJDI Amina, Dr FITAH Hajar, Dr BENTALEB Asmae, Dr

BICHRA Amina, Dr BERRADA Fatima Zahra.

-A mes amies :

EL ALAOUI Kenza, Sanae, Tiggli et Wiggli.

-A toute ma famille et tous mes amis :

Il me serait difficile de vous citer tous, vous êtes dans mon cœur,

affectueusement.

(22)
(23)

A NOTRE MAITRE ET PRESIDENT DE THESE :

Monsieur le professeur M. ZOUHDI

Professeur de microbiologie à la faculté de médecine

et de pharmacie de Rabat

L’honneur que vous me faite en acceptant de présider le jury de ma

thèse est pour moi l’occasion de vous témoigner ma profonde reconnaissance

pour vos qualités humaines.

(24)

A NOTRE MAITRE ET RAPPORTEUR DE THESE

Monsieur le professeur Y. SEKHSOKH

Professeur de Microbiologie à la faculté de médecine

et de pharmacie de Rabat

Je vous remercie vivement de m’avoir fait honneur de diriger ce travail,

sans jamais épargner aucun effort pour me guider dans le chemin sinueux de

la recherche. Sans votre clairvoyance, vos corrections méticuleuses, et votre

encadrement, ce travail n’aurait pu voir le jour. Je n’oublierai jamais vos

conseils et votre patience dont vous avez fait preuve en m’accueillant en

toutes circonstances.

Qu’il me soit permis de vous témoigner mon admiration et mon grand

respect. Veuillez chère Maître, trouvez dans ce travail l’expression de ma

grande estime et mes sentiments les plus sincères.

(25)

A NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE

Monsieur le professeur R.ABI

Professeur de Microbiologie à la faculté de médecine

et de pharmacie de Rabat

Vous me faites un grand honneur en acceptant de juger ce travail. Vos

qualités humaines et professionnelles ainsi que votre sympathie force

l’admiration. Veuillez accepter cher maître mes profondes considérations.

(26)

A NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE

Monsieur le professeur A. DAMI

Professeur de Biochimie à la faculté de médecine

et de pharmacie de Rabat

Je suis très sensible à l’honneur que vous nous faites en acceptant de

juger ce travail. Veuillez accepter l’expression de mon profond respect et ma

reconnaissance.

(27)

LISTE

(28)

Abréviations

ADN : Acide Désoxyribonucléique.

AGS : American Geriatrics Society

ANRS : Agence Nationale de Recherches sur le Sida et les hépatites virales

ARN-VHC : Acide Ribonucléique du Virus de l’Hépatite C

CCL-3/4/5 : C-C motif chemokine ligand-3/4/5

CD25 : Lymphocyte T Cluster de Différenciation 25

CD4 : Lymphocyte T Cluster de Différenciation 4

CD62L : Lymphocyte T Cluster de Différenciation 62L

CD8 : Lymphocyte T Cluster de Différenciation 8

CD80 : Lymphocyte T Cluster de Différenciation 80

CD86 : Lymphocyte T Cluster de Différenciation 86

COPANA : Cohort of HIV-Infected Patients with No Antiretroviral Treatment At Baseline

CPA : Cellule Présentatrice de l’Antigène

CRPus : C Reactive Protein ultrasensitive

CTLA-4 : Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 Gene

CV : Cardio-vasculaire

CYP 34 : Cytochrome P 34.

CYP24A1 : Cytochrome P450 famille 24, sous famille A, polypeptide 1.

CYP27B1 : Cytochrome P famille 27, sous famille B, polypeptide 1.

CYP2R1 : Cytochrome P famille 2, sous famille R, polypeptide 1.

(29)

DBP : Vitamin D-Binding Protein.

D-MIH : Dental Molar Incisor Hypomineralisation

ECR : European Congress of Radiology

ESCEO : The European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases.

FGF23 : Fibroblast Growth Factor 23

GRIO : Groupe de Recherche et d'Information sur les

Ostéoporoses

H1N1 : Virus Haemagglutinine 1 Neuraminidase1 hCAP18 : Cathélicidine

ICONA : Italian Cohort of Individuals, Naïve for Antiretrovirals IFNγ : Interféron Gamma

IgA : Immunoglobuline A IgG : Immunoglobuline G IgM : Immunoglobuline M IL-10 : Interleukine 10 IL-12 : Interleukine 12 IL-17 : Interleukine 17 IL-23 : Interleukine 23 IL-4 : Interleukine 4 IL-5 : Interleukine 5

IOF : The International Osteoporosis Foundation IOM : Institute Of Medicines

(30)

LT : Lymphocyte T

LT-CD8 : Lymphocyte T Cluster de Différenciation 8 MIH : Molar Incisor Hypomineralisation

MS : Spectromètre de Masse

NHANES : National Health and Nutrition Examination Survey NK : Natural Killer

NR : Not Reported

NS : Non-Significant OHD : Hydroxy-vitamine D

OHTAC : Ontario Health Technology Advisory Committee OMIM : Online Mendelian Inheritance in Man

P450 3A4 : Cytochrome P450 famille 3, sous famille A, polypeptide 4.

PD-L1 : Programmed Death-Ligand 1 PTH : Parathyroid Hormone

RANK : Receptor Activator of NF-Kappa B

RANKL : Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand RR : Récepteur des Rétinoides

RXR : Récepteur X des Rétinoides SNC : Système Nerveux Central

T CD4 : Lymphocyte T Cluster de Différenciation 4

T1DM : Type 1 Diabetes Mellitus

(31)

Th9 : Lymphocyte T helper 9 TLR : Toll Like Receptor

TLR2/1 : Toll Like Receptor type 2 et 1 TNFα : Tumor Necrosis Factor alpha Treg : Lymphocyte T régulateur UI : Unité internationale UV-B : Ultraviolets type B

VDBP : Vitamin D – Binding Protein VDR : Vitamin D Receptor

VHC : Virus de l’hépatite C

VIH : Virus de l’Immunodéficience Humaine VIH-1 : Virus de l’Immunodéficience Humaine type 1 VitD : Vitamine D

1,25(OH) 2D : 1,25 di-hydroxyvitamine D ou calcitriol. 1-0Hase : Enzyme hydroxylase en position 1

1α (OH)D3 : 1-alpha-hydroxy-vitamine D3. 1α(OH)D : 1-alpha-hydroxy-vitamine D. 1α-hydroxylase : 1-alpha-hydroxylase. 24α-hydroxylase : 24-alpha-hydroxylase. 25OHD : 25 hydroxy-vitamine D. 25OHD2 : 25 hydroxy-ergocalciférol. 25OHD3 : 25 hydroxy-cholécalciférol.

(32)

LISTE

(33)

Liste des figures

Figure 1: Métabolisme de la vitamine D ... 10 Figure 2: Régulation du métabolisme du calcitriol ... 15 Figure 3: Vitamine D et réduction du risque de chute ... 17 Figure 4: Effets pluritissulaires de la vitamine D ... 22 Figure 5: Précurseurs et métabolites analytiquement importants des deux

formes hydroxylées de la vitamine D. ... 36

Figure 6: Activation de l’expression du gène de la cathélicidine dépendante du

récepteur TLR et de la vitamine D. ... 43

Figure 7: Principaux rôles des lymphocytes T régulateurs. ... 48 Figure 8: Action du calcitriol sur les lymphocytes T ... 49 Figure 9: Actions intracrine, endocrine, et paracrine de la vitamine D sur le

système immunitaire ... 50

(34)

Liste des tableaux

Tableau I: Principales sources alimentaires de vitamine D ... 09 Tableau II: Situations et pathologies à haut risque d’engendrer un déficit en

vitamine D ... 23

Tableau III: Récapitulatif de l’ensemble des actions de la vitamine D et des

conséquences de son déficit ... 31

Tableau IV: Indication de dosage de la 25(OH)D (selon les différents auteurs

et sociétés savantes) ... 34

Tableau V: Valeurs de référence du taux de 25(OH)D sanguin ... 39 Tableau VI: Effets de la vitamine D sur les cellules de l'immunité ... 54 Tableau VII: Spécialités pharmaceutiques de vitamine D commercialisées au

Maroc ... 83

Tableau VIII: Exemples d’associations contenant de la vitamine D au Maroc 84 Tableau IX: Protocole de correction d’une insuffisance en vitamine D (puis

de prescription d’un traitement « d’entretien ») en fonction de la concentration sérique de 25OHD ... 87

Tableau X: Présentation des études d’intervention existantes sur la

supplémentation en vitamine D dans la prévention et traitement des maladies infectieuses ... 103

(35)
(36)

INTRODUCTION ... 1 I) HISTORIQUE ... 5 II) BIOSYNTHESE ET ROLES DE LA VITAMINE D DANS L’ORGANISME... 8

1) Sources, métabolisme et mécanismes d’action ... 8 1.1) Sources ... 8 1.2)-Métabolisme de la vitamine D dans l’organisme ... 10 1.3)-Mécanismes d’action ... 13 2) Mécanismes de régulation ... 14 3) Rôles principaux de la vitamine D ... 16 3.1-Régulation du métabolisme phosphocalcique ... 16 3.2-Effet anti-fracturaire ... 16 3.3-Fonctionnement des muscles ... 18 3.4-Effet sur le Système Nerveux Central ... 19 3.5-Effet immuno-modulateur ... 20 3.6-Effet anti –infectieux ... 21 4) Circonstances de déficit en vitamine D et maladies pouvant résulter de ce déficit ... 23

(37)

4.2.1-Rachitisme et ostéomalacie ... 24 4.2.2-Fractures osseuses ... 25 4.2.3-Vitamine D et périodontite ... 25 4.2.4-Vitamine D et arthrose ... 26 4.2.5-Vitamine D et infections ... 27 4.2.6-Vitamine D et diabète ... 27 4.2.7-Vitamine D et sclérose en plaques ... 28 4.2.8-Vitamine D et risque cardiovasculaire ... 29 4.2.9-Vitamine D et cancer ... 29 5) Technique de dosage et valeurs de référence ... 31 5.1-Indications du dosage ... 31 5.2) Techniques de dosage ... 35 5.3) Valeurs de référence ... 39

III) VITAMINE D ET INFECTIONS ... 42

1) Implication de la vitamine D dans le système immunitaire ... 42 1.1) Vitamine D et immunité innée ... 42 1.2) Vitamine D et immunité adaptative ... 44 1.2.1 Généralités sur l’immunité adaptative ... 44 1.2.2-Rôle physiopathologique des Treg ... 45 1.2.3-Implication de la vitamine D dans l’immunité adaptative ... 48

(38)

2.1)-Vitamine D et tuberculose ... 55 2.1.1-Historique de l’utilisation de la vitamine D dans la lutte anti-tuberculeuse ... 55 2.1.2) Mécanismes d’action de la vitamine D sur les macrophages ... 56 2.1.3) Études observationnelles ... 57 2.1.4) Essais d’intervention ... 58 2.2)-Vitamine D et infection par le VIH ... 59 2.2.1-Effet de l’infection par le VIH sur le taux de vitamine D ... 59 2.2.2-Effet d’un déficit en vitamine D sur l’infection par le VIH ... 59 2.2.3-Mécanismes expliquant le lien entre vitamine D et progression de l’infection par le VIH ... 60 2.2.4-Etudes observationnelles ... 63 2.2.4.1- Chez des patients non traités ... 63 2.2.4.2- Chez des patients traités ... 64 2.3)-Vitamine D et infection par le Virus de l’Hépatite C ... 65 2.3.1) Études observationnelles ... 65 2.3.2- Essais d’intervention ... 67 2.4-Vitamine D et infections respiratoires ... 67 2.5-Vitamine D et vaginose bactérienne ... 71

(39)

IV) PROTOCOLE DE SUPPLEMENTATION EN VITAMINE D ... 77

1-Prévalence du déficit en vitamine D ... 77 1.1-Au Maroc ... 77 1.2-A l’international ... 77 2) Recommandations générales ... 79 2.1-Sources naturelles ... 79 2.1.1-Synthèse cutanée ... 79 2.1.2- Alimentation ... 80 2.2-Sources pharmacologiques ... 80 3) Traitement d’attaque ... 84 4) Traitement d’entretien ... 85 5) Risque d’hypercalcémie ou d’hypercalciurie (lithiase rénale) sous traitement ... 87 6) Contre-indications ... 89 CONCLUSION... 90 RESUMES ... 93 ANNEXES ... 97 BIBLIOGRAPHIE ... 107 WEBOGRAPHIE ... 142

(40)
(41)

Lorsque l’on utilise le terme « vitamine D », cela inclut la vitamine D2 ou ergocalciférol, d’origine végétale ainsi que la vitamine D3 ou cholécalciférol d’origine animale, qui sont des sécostéroïdes. La principale source de vitamine D est l’exposition aux ultraviolets B qui entraînent au niveau de l’épiderme la conversion du 7- déhydrocholestérol en pré-vitamine D3, rapidement convertie en vitamine D3 native. Les autres sources sont l’alimentation et la supplémentation.

Le terme « vitamine » est imparfait, car les apports alimentaires ne sont pas nécessaires si l’exposition solaire est suffisante.

Une littérature de plus en plus abondante illustre, d’une part, le caractère pandémique de l’insuffisance en vitamine D, et d’autre part, son implication bien plus large dans la physiologie humaine, en particulier ses effets immuno-modulateurs.

L’explosion récente du nombre de publications concernant les effets avérés et potentiels de la vitamine D, génère depuis une dizaine d’années un engouement notable de la part du corps médical. Il en résulte une augmentation importante des prescriptions du dosage de la 25(OH) D. Certains l’appellent l’hormone du siècle, certains la considèrent comme une panacée, d’autres parlent de remède miracle.

La vitamine D est certes indispensable au bon fonctionnement du corps humain, mais mérite-elle toute cette attention ? Quels rôles joue-elle dans l’organisme en dehors de la régulation du métabolisme phospho-calcique ?

(42)

Au Maroc, bien que l’ensoleillement est important tout au long de l’année, les quelques études disponibles soulignent une haute prévalence de l’insuffisance en vitamine D chez les sujets des deux sexes. Comment pallier à ce problème de santé publique ? Quelles sont les conséquences ultimes et probables à cette insuffisance ? Et quelle est la stratégie de supplémentation la plus adéquate dans ce contexte ?

Des études récentes stipulent que cette vitamine-hormone aiderait à combattre et prévenir certaines infections, ce qui constituerait un espoir majeur dans la lutte anti-infectieuse, qui de nos jours fait face au problème de résistance bactérienne aux antibiotiques. Quels sont les mécanismes impliquant la vitamine D dans les défenses immunitaires ? Quelles infections sont associées au déficit en vitamine D ?

Les objectifs de cette étude s’articulent sur les points suivants :

 Clarifier les principaux rôles que joue la vitamine D dans l’organisme et les conséquences de son déficit.

 Etudier le rôle anti-infectieux de la vitamine D et les principales infections qui ont été associées au déficit de cette hormone.

 Mettre au point le protocole de supplémentation en vitamine D pour pallier à cette pandémie d’insuffisance en vitamine D dont souffre le Maroc actuellement.

(43)
(44)

I) Historique :

Dès l’Antiquité, on note l’existence d’une maladie, le rachitisme, touchant les enfants vivant dans des régions pauvres et faiblement ensoleillées, caractérisée par de gros os mous.

A la fin du 18ème siècle, un médecin anglais, Dale Percival, préconise l’administration d’huile de foie de morue, reconnue par les savants pour ses aptitudes à lutter contre le rachitisme, alors très répandu en Europe et en Amérique du Nord et touchant principalement les enfants habitant dans des quartiers surpeuplés.

Cette thèse est soutenue en 1865 par le médecin Armand Trousseau qui observe également, en poursuivant les recherches débutées par le Russe J. Sniadecki, que l’exposition solaire protège les enfants du rachitisme.

En 1922, Mc Collum et Mellanbourd découvrent que l’huile de foie de morue possède des vertus antirachitiques même après destruction de toute la vitamine A. Il existe donc un deuxième facteur liposoluble qu’il baptise « vitamine dépositrice de calcium ».

A la fin des années 1920, suite aux travaux du Dr Harry Steenbock, il est établi avec certitude que le rachitisme peut être prévenu et guéri par exposition directe au soleil, par irradiation aux ultraviolets et par consommation d’aliments irradiés ou d’huile de foie de morue.

(45)

Depuis les années 1980, des récepteurs des dérivés de la vitamine D ont été découverts dans les cellules de plusieurs organes, ce qui ouvre de nombreuses perspectives en termes de recherche.

Et de nos jours, les recherches scientifiques sont nombreuses à essayer de dévoiler les différents aspects de cette vitamine-hormone. Celle-ci semble jouer un rôle dans la plupart des métabolismes du corps humain, de par son action sur environ 1000 gènes.

(46)

BIOSYNTHESE ET

ROLES DE LA

VITAMINE D DANS

(47)

II) Biosynthèse et rôles de la vitamine D dans l’organisme:

1) Sources, métabolisme et mécanismes d’action :

1.1) Sources :

La vitamine D ou 1,25-dihydroxyvitamine D ou calcitriol est une vitamine liposoluble appartenant au groupe des sécostéroïdes de par sa structure et ses fonctions. Elle présente une double origine : exogène, qui correspond à l’apport alimentaire mais aussi endogène, résultant d’une néosynthèse intervenant au niveau de l’épiderme (Figure 1) [1].

La vitamine D2 ou ergocalciférol provient essentiellement des végétaux et champignons, tandis que la vitamine D3 est d’origine animale (Tableau I).

(48)

Tableau I: Principales sources alimentaires de vitamine D [2].

Source Teneur (en µg et UI)

Vitamine D 2

Les seules significatives sont les champignons séchés au soleil. Le « champignon du monde » est le champignon Shitake séché

20–25 µg (800–1000 UI) pour 100g

Vitamine D 3

Huile de foie de morue 500 µg (20 000 UI) pour 100ml Saumon, hareng ou thon sauvage 15–25 µg (600–1000 UI) pour 100g Saumon d’élevage 7–10 µg (280–400 UI) pour 100g Sardines à l’huile en boîte 7,5 µg (300 UI) pour 100g

Huitres 10 µg (400 UI)pour 100g

Truite 5 µg (200 UI)pour 100g

Sole 2 µg (80 UI)pour 100g

Brochet 2 µg (80 UI)pour 100g

Jaune d’œuf 2–3 µg (80–120

UI)pour 100g

Foie de veau 0,5 µg (20 UI)pour 100g Laitages ou céréales enrichis en

vitamine D

1,25 µg (50 UI) pour 100g ou 100ml

La vitamine D3 est également présente en petite quantité naturellement dans le lait, le jus d’orange, le pain ou les céréales, et en plus grande quantité quand ces aliments sont enrichis (dans la limite de 1,25 µg/100 g).

(49)

1.2)-Métabolisme de la vitamine D dans l’organisme :

(50)

La vitamine D d’origine alimentaire est incorporée dans les micelles mixtes et absorbée dans la partie proximale de l’intestin grêle. Ce processus a longtemps été considéré comme exclusivement passif, jusqu’à la mise en évidence de l’implication de transporteurs du cholestérol dans cette absorption [3].

Après son absorption, le transport plasmatique de la vitamine D alimentaire semble être majoritairement dépendant de son incorporation dans les chylomicrons, au sein desquels la vitamine D est véhiculée jusqu’au foie.

Les vitamines D2 et D3 ont un métabolisme sensiblement identique et dépendant des mêmes complexes enzymatiques chez l’Homme. La vitamine D néosynthétisée semble être très majoritairement liée à la Vitamin D Binding Protein (VDBP) [4].

La VDBP est une α2-globuline synthétisée par le foie [5]. Elle appartient à la famille génique de l’albumine, de l’α-fétoprotéine et de l’afamine. Cette protéine lie à la fois la vitamine D mais également ses métabolites (25-hydroxyvitamine D et 1,25-di(25-hydroxyvitamine D) et constitue leur principal transporteur plasmatique. Ces différents métabolites sont très majoritairement liés à la VDBP (environ 88 % sous forme liée) dans la circulation sanguine.

La VDBP est présente en très large excès molaire par rapport à ses ligands, ce qui pourrait permettre de limiter l’accessibilité des métabolites aux cellules utilisatrices. En effet lorsque les métabolites de la vitamine D sont liés à la VDBP, ils semblent être moins accessibles que les formes libres circulantes, ce

(51)

Après transport dans la circulation sanguine, liée aux chylomicrons ou à la VDBP, la vitamine D est captée au niveau hépatique et hydroxylée sur le carbone 25 pour former la 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D) - par une enzyme de la famille des cytochromes P450 notamment CYP2R1- dont la demi-vie est relativement longue (3 à 4 semaines) et la concentration plasmatique moyenne comprise entre 20 et 50 ng/ml (25 à 125 nmol/L).

Quelle que soit son origine, la vitamine D est stockée principalement dans les adipocytes et les cellules musculaires à la fois sous forme de vitamine D et de 25(OH)D. Le plasma constitue également un réservoir quantitativement important de 25(OH)D.

Après la première hydroxylation, la 25(OH)D circule dans le sang, majoritairement liée à la VDBP. Ce complexe VDBP-25(OH)D est endocyté au niveau des cellules du tubule proximal rénal, après filtration glomérulaire, par une protéine de surface appelée mégaline [7].

La 25(OH)D est ensuite transloquée à la mitochondrie pour subir une hydroxylation en position 1 aboutissant ainsi à la synthèse du 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25(OH)2D) ou calcitriol, considérée comme la principale forme active de la vitmaine D [8]. Cette hydroxylation en position 1 est assurée par le cytochrome p450 27B1 (CYP27B1), fortement exprimé au niveau du rein [9].

L’activité du CYP27B1 est très étroitement régulée par différents paramètres du métabolisme phosphocalcique. Elle est principalement stimulée par la parathormone (PTH) et une calcémie basse, tandis qu’elle est inhibée par le Fibroblast growth factor 23 (FGF23) et la concentration circulante de

(52)

La demi-vie de la 1,25(OH)2D est très courte (environ 4 h) et sa concentration mille fois inférieure à celle de 25(OH)D.

De nombreux tissus et types cellulaires expriment la CYP27B1. C’est notamment le cas des lymphocytes, des macrophages, des adipocytes ou encore des kératinocytes. Dans ce cas, la 25(OH)D internalisée dans ces types cellulaires peut y être hydroxylée en 1,25(OH)2D3 qui y agit localement[10].

Il a été démontré récemment que de nombreuses autres cellules comme celles du cerveau, de la prostate, du sein, du colon, et du muscle possèdent des récepteurs de la 1,25(OH)2D. Ces tissus sont également capables d’hydroxyler la 25OHD en 1,25(OH)2D car ils expriment la 1a-hydroxylase [8,11].

1.3)-Mécanismes d’action :

Le métabolite actif de la vitamine D, le 1,25(OH)2D présente à la fois des effets génomiques et non-génomiques.

Les effets génomiques sont bien connus et font intervenir un récepteur spécifique, le vitamin D receptor (VDR), appartenant à la super famille des récepteurs nucléaires [12].

Ce VDR est exprimé dans la plupart des types cellulaires et est donc exprimé dans tous les tissus, ce qui signifie que toutes les cellules ou presque sont des cibles potentielles du calcitriol.

La distribution ubiquitaire du VDR permet d’expliquer le grand nombre de gènes dont la régulation est sous la dépendance directe ou indirecte de la

(53)

du calcium, la prolifération, la différenciation cellulaire, l’inflammation, l’apoptose ou encore l’angiogenèse pour ne citer que quelques exemples.

La vitamine D et ses métabolites sont également responsables d’effets non-génomiques. Ces effets du calcitriol dépendent d’un récepteur membranaire, la protein disulfide isomerase family A member 3 (Pdia3), ce dernier , après fixation et activation par le calcitriol, active de nombreuses voies de transduction du signal parmi lesquelles, les phospholipases C et A2, les MAP kinases, la protéine kinase C ainsi que les canaux calciques qui vont être à l’origine de réponses très rapides [13].

2) Mécanismes de régulation :

C’est au niveau de l’enzyme 1 α-hydroxylase rénale que s’effectue le contrôle de la concentration en vitamine D active.

L’hydroxylation rénale est régulée par différents systèmes selon les besoins de l’organisme :

- La PTH (parathormone ou hormone parathyroïdienne) stimule l’expression de la 1 α -hydroxylase et donc la conversion de la 25 (OH)D en 1,25 (OH) 2 D. A l’inverse, la vitamine D exerce un rétrocontrôle négatif sur la synthèse de la parathormone en inhibant la synthèse par les glandes parathyroïdes.

- La calcitonine stimule l’expression de la 1α-hydroxylase et celle de la parathormone.

- L’hypocalcémie et l’hypophosphatémie stimulent l’expression de la 1α hydroxylase. A l’inverse l’hypercalcémie et l’hyperphosphatémie l’inhibe.

(54)

- Le FGF23 (Fibroblast Growth Factor) qui est un facteur libéré par l’os en croissance, témoin d’un climat phosphocalcique satisfaisant, effectue un rétrocontrôle négatif sur la 1α-hydroxylase et stimule la synthèse de la 24-hydroxylase.

De plus, il diminue directement l’absorption phosphocalcique intestinale et la réabsorption rénale. Ceci entraine une diminution de concentration de 1,25(OH)2D. A l’inverse, la vitamine D exerce un rétrocontrôle positif sur la synthèse de FGF 23 par l’ostéocyte.

- Le taux de 1,25 (OH) 2 D circulant s’autorégule lui-même : un excès inhibe la production et l’activité de la 1α-hydroxylase et stimule la 24- hydroxylase ce qui permet de réduire sa propre concentration.

- D’autres hormones stimulent la production de 1,25(OH)2D (insuline,

(55)

3) Rôles principaux de la vitamine D :

3.1-Régulation du métabolisme phosphocalcique :

La 1,25(OH)2D a un rôle majeur dans la régulation du métabolisme phosphocalcique et dans l’homéostasie calcique, en agissant à la fois sur les parathyroïdes, le rein et l’intestin.

La 1,25(OH)2D maintient des taux de calcium physiologique en augmentant l’absorption intestinale du calcium, la réabsorption de ce dernier et du phosphore au niveau du rein et en agissant directement sur l’os, via une action sur le récepteur de la vitamine D (Vitamin D Receptor, VDR) situé dans les ostéoblastes.

Le VDR lié à la vitamine D active le système RANK/RANKL qui augmente l’ostéoclastogenèse, et favorise ainsi la libération du calcium et du phosphore [3]. En cas d’apports insuffisants en calcium, la 1,25(OH)2D et la PTH augmentent la mobilisation du calcium par le squelette [1,14].

3.2-Effet anti-fracturaire :

La vitamine D favorise un environnement minéral optimal pour le tissu osseux et permet une bonne minéralisation osseuse diminuant ainsi le risque de fracture.

Les données obtenues dans des études d’observation, suggèrent une relation positive entre les apports en vitamine D et la densité minérale osseuse chez les adolescents et les jeunes adultes, ce qui est intéressant pour l’optimisation du pic de masse osseuse.

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Plusieurs études d’intervention (randomisées, en double aveugle contre placebo) ont évalué l’effet d’une supplémentation en vitamine D associée ou non à du calcium sur la diminution du risque de fracture périphérique.

Une méta-analyse de 2005 a conclu à une réduction du risque relatif de fracture si la dose de vitamine D administrée était supérieure à 700-800 UI/J (aucun effet anti-fracturaire n’était noté dans les études qui ont utilisé des doses de 400 UI/J) [15].

Une méta-analyse plus récente, qui a pourtant intégré deux très grandes études négatives, a également conclu à l’efficacité de la vitamine D (à des doses d’au moins 800 UI/J) pour réduire le risque de fracture chez les sujets de plus de 50 ans, en particulier lorsqu’elle était associée à du calcium (1200 mg de calcium par jour) [16].

Dans cette méta-analyse, les résultats ont montré que cet effet anti-fracturaire était plus prononcé chez les sujets de plus de 70 ans que chez ceux de 50 à 70 ans, ainsi que chez les sujets qui avaient une concentration basse de vitamine D au début de l’étude.

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3.3-Fonctionnement des muscles :

De nombreuses études d’intervention ont montré qu’une supplémentation en vitamine D améliorait les performances musculaires des sujets âgés carencés (facilité à se lever d’une chaise sans l’aide des mains, amélioration de la vitesse de déplacement sur une courte distance) [18] et réduisait le risque relatif de chutes (ce qui explique en partie la diminution du risque de fractures périphériques) [19].

Cet effet bénéfique de la vitamine D pourrait être lié d’une part à un effet direct sur la taille des fibres musculaires de type 2 [20], et d’autre part à une activation de la protéine kinase C qui favorise l’augmentation du pool calcique intracellulaire nécessaire à la contraction musculaire [21].

Par ailleurs, une étude transversale réalisée sur 4100 patients a montré une diminution de la fonction musculaire pour des concentrations sériques de 25(OH)D inférieures à 40ng/ml, association qui restait significative après ajustement sur les facteurs de risque habituels de réduction de l’activité physique [22] ceci a comme principale conséquence l’augmentation du risque de chute chez la population âgée .

Les hypovitaminoses D sévères peuvent être responsables de tableaux myopathiques parfois sévères, en règle associés à une ostéomalacie ; et régressifs après supplémentation [23-27]. Le déficit en vitamine D pourrait favoriser par ailleurs les douleurs musculaires non spécifiques ou de fibromyalgie dans certaines populations, avec régression du tableau douloureux après traitement du déficit vitaminique dans 90 % des cas [28].

(58)

Le déficit en vitamine D pourrait également favoriser les myopathies des statines [29,30]. Ahmed W et al. ont étudié la corrélation entre 25OHD et myopathie aux statines chez 621 sujets traités par hypocholestérolémiant [29]. La supplémentation en vitamine D réalisée chez 35 des 82 sujets myalgiques déficitaires a permis une régression des myalgies dans 92 % des cas (32/35) avec une normalisation des taux sériques de vitamine D (20,4 ± 7,3 à 48,2 ± 17,9 ng/mL, p < 0,0001). Pour les auteurs, un déficit en vitamine D pourrait intervenir dans la physiopathogénie des myopathies aux statines [29].

3.4-Effet sur le Système Nerveux Central :

La vitamine D permet de préserver les fonctions cognitives et prévenir la démence chez le sujet âgé en protégeant entre autres les cellules nerveuses du stress oxydatif. D’une autre part, la vitamine D améliore l’équilibre statique (maintien de la posture), et la coordination des mouvements diminuant ainsi considérablement le risque de chute.

Des récepteurs à la vitamine D ont été mis en évidence au niveau des neurones et des cellules gliales de l’hippocampe, de l’hypothalamus, du système limbique mais aussi au sein de zones motrices corticales, sous-corticales et spinales [31] .

La vitamine D agit telle une hormone neurostéroïde et a démontré in vitro des propriétés neurotrophiques en régulant les facteurs de croissance comme le nerve growth factor ou le glial cell line-derived neurotrophic factor [31,32], ainsi que des propriétés de protection via différents mécanismes :

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neuro-De tels éléments sont donc en faveur d’un lien entre vitamine D et cognition chez la personne âgée [33].

Le maintien de la posture implique la réception et l’intégration de multiples afférences sensorielles au niveau du SNC. Ce dernier, favorise alors une série de contractions musculaires qui se traduisent par des mouvements coordonnés avec un comportement moteur adapté complexe.

La survenue d’une chute repose donc principalement (a) sur une anomalie des effecteurs musculaires périphériques ou (b) sur une anomalie du traitement des informations sensorimotrices au niveau du SNC [34].

La majorité des études interventionnelles [35-39] ont montré une réduction du taux de chute avec une supplémentation en vitamine D. L’hypothèse d’une action directe de la vitamine D sur des organes cibles tels que le muscle ou le SNC a donc été envisagée [40,41].

3.5-Effet immuno-modulateur :

La 1,25(OH)2D prévient les réactions auto-immunes et régule la sécrétion des anticorps par les lymphocytes B, elle favorise la différenciation des macrophages et bloque la différenciation des cellules dendritiques.

Les actions de la vitamine D sur les cellules immunitaires sont sous-tendues par deux faits biologiques : d’une part, la présence du récepteur VDR dans les cellules immunitaires en particulier les lymphocytes, les macrophages et les cellules dendritiques [42] et, d’autre part, la présence également d’une 1-hydroxylase dans ces cellules, leur permettant de produire localement la forme active de la vitamine D [43].

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3.6-Effet anti –infectieux :

La 1,25(OH)2D favorise la production de peptides antimicrobiens tel que la cathélicidine par les macrophages et les cellules épithéliales lorsque ceux-ci sont en contact avec un agent infectieux ( tel que le Mycobactérium tuberculosis) au niveau de la peau et des muqueuses respiratoire, urinaire et vaginale. De ce fait la vitamine D participe au renforcement de la barrière mécanique que constituent la peau et les muqueuses.

De nombreuses études observationnelles ont montré une association entre le déficit en vitamine D et, d’une part, la susceptibilité aux infections aiguës et, d’autre part, l’évolution plus défavorable de certaines infections chroniques (infection par le VIH).

La supplémentation en vitamine D améliore la réponse au traitement de certaines infections virales chroniques comme l’hépatite chronique C, ainsi que certaines infections bactériennes comme la tuberculose pulmonaire[44].

D’un autre côté, la vitamine D joue un rôle dans la régulation de la réponse immunitaire adaptative engendrant une réponse mémoire plus efficace, nous allons aborder ce point avec plus de détails dans la deuxième partie.

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4) Circonstances de déficit en vitamine D et maladies pouvant

résulter de ce déficit:

4.1) Circonstances de déficit en vitamine D :

Tableau II: Situations et pathologies à haut risque d’engendrer un déficit en vitamine D. [1]

Pathologie :

Mécanisme :

Défaut d’exposition solaire (anhélie)

Pigmentation cutanée élevée

Déficit de synthèse cutanée de la vitamine D

Vieillissement Baisse du 7-déhydrocholestérol cutané et moindre synthèse cutanée de la vitamine D

Obésité Stockage de la vitamine D dans le tissu adipeux

Maladie cœliaque, bypass ou résection de l’intestin grêle, maladie de Crohn, pancréatite chronique ou mucoviscidose.

Malabsorption intestinale et diminution de la biodisponibilité de la vitamine D

Hépatopathie sévère (cirrhose biliaire primitive)

Défaut de 25-hydroxylation de la vitamine D

Syndrome néphrotique Fuite rénale de la vitamine D associée à sa protéine de transport (VDBP)

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4.2) Maladies en relation avec le déficit en vitamine D : 4.2.1-Rachitisme et ostéomalacie :

Le rachitisme, qui est essentiellement dû au déficit en vitamine D et/ou en calcium, est défini par un défaut de minéralisation de la plaque de croissance et de la matrice osseuse qui affecte l'enfant en croissance, particulièrement le nourrisson. L’élargissement des métaphyses est perçu cliniquement au niveau des zones de croissance rapide : poignets, genoux et jonctions chondrocostales. Les anomalies de la plaque de croissance sont toujours associées à un déficit de croissance.

Le rachitisme est toujours associé à une ostéomalacie (« os déformable ») correspondant à un excès de matrice protéique insuffisamment minéralisée. Cette ostéomalacie va se manifester chez l'enfant en âge de marcher par des déformations osseuses, notamment des membres inférieurs apparaissant au moment de l'acquisition de la marche.

Le rachitisme de l'enfant plus grand et de l'adolescent se manifeste souvent par des douleurs et un aspect évocateur de myopathie des membres inférieurs.

D’un autre côté, l’ostéomalacie est une ostéopathie généralisée de l’adulte qui provient d’un défaut de minéralisation de la matrice pré-osseuse édifiée par les ostéoblastes (le tissu ostéoïde). La principale cause d’ostéomalacie chez l’adulte est la déficience sévère et prolongée en vitamine D.

L’ostéomalacie peut se traduire par des douleurs osseuses, pelvi-crurales ou de la ceinture scapulaire, une sensibilité douloureuse à la pression des côtes, du sternum, de la crête tibiale. La douleur et une impotence fonctionnelle pseudo-myopathique des membres inférieurs provoquent des troubles de la marche (démarche dandinante, « en canard »). Plus tardivement on observe des

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