KAP1 joue un rôle important dans la répression épigénétique des rétrovirus endogènes, et ces mêmes mécanismes sont impliqués dans la répression d’un certain nombre de virus latents, non endogènes (Groh and Schotta, 2017).
KAP1 inhibe l’intégration du VIH-1 par liaison à l’intégrase et l’induction de sa désacétylation par formation d'un complexe protéique comprenant HDAC1 (Allouch et al., 2011). Au niveau transcriptionnel, des travaux ont montré que ZNF10 réprime fortement et en conjonction avec
Le répresseur transcriptionnel KAP1
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KAP1, SETDB1 et HP1γ, la transcription LTR du VIH-1. Il est à préciser, que seuls les effets directs de ZNF10 sur l’activité transcriptionnelle du LTR ont été étudiés. Le lien entre ZNF10, KAP1, SETDB1 et HP1γ dans la répression du LTR n’ont été démontrés que de façon indirecte, en observant une diminution de l’activité répressive de ZNF10, après le knock-down de KAP1, SETDB1 et HP1 (Nishitsuji et al., 2015). Une étude similaire, montrant la capacité de ZBRK1 à inhiber la transcription LTR du VIH-1 a été réalisée. Bien que les expériences de ChIPs aient montré le recrutement de KAP1 au promoteur viral, le knock-down de ZBRK1 n’a pas induit de changement significatif de liaison de KAP1 au LTR (Nishitsuji et al., 2012). Ainsi, aucune étude n’a, à ce jour, montré l’implication directe de KAP1 dans l’inhibition de la transcription et l’établissement de la latence du VIH-1.
KAP1 recrute les complexe 7SK snRNP sur la plupart des gènes contenant les RNA polymérases en pause, y compris sur le promoteur LTR du VIH-1. Il est décrit que le VIH-1 exploiterait cette interaction entre KAP1 et 7SK snRNP pour libérer P-TEFb et transcrire son génome, en réponse à une stimulation (McNamara et al., 2016). Dernièrement, KAP1 a été retrouvé parmi les complexes protéiques associés aux RNA entiers, non épissés du VIH-1 (Knoener et al., 2017). KAP1 limite l'activation des gènes des rétrovirus MLV (Murine Leukemia Virus) et HTLV-1 suite à son recrutement de façon concomitante à HP1 et SETDB1 (Lee et al., 2018; Wolf and Goff, 2009).
KAP1 modifié par SUMO2 interagit avec la protéine LANA (Latency-Associated Nuclear Antigen) du KSHV, qui est essentielle à la réplication et à la persistance de l'épisome viral lors de la latence. LANA peut recruter KAP1 à de multiples sites sur l'ensemble du génome de KSHV. L'interaction de LANA avec KAP1 joue un rôle critique dans l'inhibition de l'expression des gènes lytiques au début de l'infection KSHV, afin de faciliter l'établissement de la latence (Sun et al., 2014). LANA est, aussi, capable de recruter KAP1 au facteur de transcription NRF2, présent sur les gènes lytiques, pour favoriser leur répression (Gjyshi et al., 2015). La suppression de l’expression de KAP1, suite à la déplétion du facteur de transcription STAT3, contribue à la réactivation lytique du KSHV latent, et souligne le rôle central de KAP1 dans la régulation de la latence virale (King et al., 2015).
La sumoylation de KAP1 par LMP1, la principale oncoprotéine virale, augmente la latence épigénétique de l'EBV, en favorisant la liaison de KAP1 sumoylée au gène lytique OriLyt (Bentz et al., 2015). Le rôle de KAP1 dans la latence de l’EBV a, également, été mis en évidence par une étude montrant la capacité de la chloroquine à utiliser ATM pour phosphoryler la S824 de KAP1 et réactiver l’EBV (Li et al., 2017).
Le répresseur transcriptionnel KAP1
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Le recrutement de KAP1, conjointement avec HP1 et SETDB1, sur le génome viral du CMV entraîne sa latence transcriptionnelle. L’induction des phases lytiques de l'infection entraîne la phosphorylation de KAP1, qui reste toujours associée au génome viral, mais dont l’activité d’induction d'hétérochromatine est supprimée (Rauwel et al., 2015).
Au cours de l’infection productive à adénovirus, KAP1 est désumoylé afin de limiter le potentiel antiviral et répresseur de cette dernière. De plus, la sumoylation de la protéine virale E1B-55K par KAP1 est une étape cruciale à l’infection productive. Enfin, la désumoylation de KAP1 est dépendante de la sumoylation de E1B-55K sur la lysine 104, durant l’infection (Bürck et al., 2016).
Le répresseur transcriptionnel CTIP2
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Le répresseur transcriptionnel CTIP2
CTIP2 (Coup-TF (chicken ovalbumin upstream promoter transcription factors) Interacting Protein 2), également appelé BCL11b (B Cell Leukemia 11b) ou RIT1 (Radiation Induced Tumor suppressor gene 1), est un facteur de transcription appartenant aux protéines à doigts de zinc C2H2. Le gène codant pour CTIP2 est présent sur le chromosome humain 14. Chez l’homme deux isoformes de CTIP2 alpha et beta de 823 et 894 acides aminés, issus d’un épissage alternatif, ont été décrits. CTIP2 possède six structures en doigts de zinc permettant les interactions DNA-protéines, des domaines protéiques riches en glutamates et en glycines, et des domaines impliqués dans les interactions protéine-protéine. CTIP2 est recrutée sur le promoteur des gènes qu’elle régule, soit directement par fixation des régions riches en G/C par ses domaines en doigts de zinc, ou bien indirectement à travers des interactions protéines-protéines, comme avec Sp1. Une fois sur le promoteur, CTIP2 va servir de plateforme d’ancrage à de multiples complexes protéiques (figure 45) (Cismasiu et al., 2005; Marban et al., 2005). CTIP2 est, fortement, exprimée dans le SNC. Elle dirige le développement des axones dans les neurones moteurs corticospinaux, et la différenciation de certains neurones du striatum. CTIP2 est présente dans la majorité des interneurones gabaergiques corticaux, et peut avoir un rôle dans la spécification des sous-types interneuronaux et dans la direction de la projection axonale (Lennon et al., 2017).
CTIP2 joue un rôle critique dans la différenciation des cellules T αβ. Le knock-out de CTIP2 des lymphocytes T précurseurs, démontre un arrêt de la différenciation au stade double négatif 2 immature (CD4-, CD8-). Dans ces lignées cellulaires, l'absence de différenciation est reconnue par la voie p53, qui conduit à une apoptose profonde des lymphocytes T CTIP2 -/-. Ces lymphocytes T immatures peuvent, également, être reprogrammés en cellules NK (Li et al., 2010; Okazuka et al., 2005).
CTIP2 est importante dans le maintien de l'épithélium mammaire, l'intégrité des cellules souches épidermiques ainsi que la biosynthèse des sphingolipides. CTIP2 est requise à l'odontogenèse des mammifères, et elle est cruciale pour la morphogenèse de la papille linguale et la différenciation de l'épithélium buccal (Lennon et al., 2017).
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Figure 45 : Structure de la protéine CTIP2. Les domaines protéiques de CTIP2 sont représentés par
les structures en doigt de zinc, qui permettent les interactions DNA-protéines, les domaines protéiques riches en glutamates et en glycines (rouge) et les domaines impliqués dans les interactions protéines-protéines (bleu) (Le Douce et al., 2014a).