Généralisation : Champ d’application de la réaction

Les conditions de cyclisation mises au point précédemment ont été appliquées aux autres α-acétoxy acides β-alléniques que nous avions préparés. Dans le cas des acides II.73 à III.75, substitués par une chaîne 2-(tert-butyldiphénylsilyloxy)éthyle, seule la cyclisation de III.73 possédant un groupement benzyloxyméthyle, a pu être réalisée efficacement pour obtenir la lactone III.104 avec un rendement moyen de 54%. Le substrat III.74, possédant un groupement isopropyle encombrant, adjacent au site de cyclisation de la fonction acide, n’a fourni la lactone III.105 qu’en très faibles quantités puisqu’elle n’a été observée que dans le brut réactionnel. Quant au substrat III.75, substitué par un groupement allyle, la formation de la lactone III.106 attendue n’a pas pu être observée. En réduisant la quantité d’acide de Brönsted (0.5 équiv), nous avons été capables d’obtenir l’α-acétoxy δ-lactone III.107 avec un rendement moyen de 48% et une érosion de la diastéréosélectivité (rd = 83:17) probablement due à l’épimérisation de l’allène (Schéma III.64).

Schéma III.64

La cyclisation des acides III.73, III.74 et III.75 étant plus lente que celle des substrats “modèles“, comportant un substituant 2-phényléthyle, une déprotection compétitive de l’alcool primaire, protégé sous la forme d’un éther silylé, se produit en présence de MeSO3H. L’alcool

engendré peut alors donner lieu à des processus de cyclisation compétitifs sur l’allène catalysés par l’or(I), ce qui explique les rendements faibles observés. La cyclisation de l’acide β-allénique III.88, comportant un groupement (tert-butyldiphénylsilyloxy)méthyle en β, en lactone III.107 a néanmoins pu être réalisée avec un rendement correct de 66% mais avec une légère érosion de la diastéréosélectivité (Schéma III.65).

Schéma III.65

Les substrats dépourvus de groupements protecteurs d’alcools sensibles en milieu acide n’ont évidemment pas posé ce type de problèmes. Les acides β-alléniques III.76-III.78 ont été facilement convertis en lactones III.108-III.110 (32-61%). Signalons que la réaction a été conduite sur une faible quantité de produit dans le cas de III.77 et le rendement (32%) n’a pas été optimisé mais pourrait très probablement être amélioré. L’excellent rendement en lactone spirocyclique L.110 montre qu’une disubstitution sur le carbone de l’allène favorise la cyclisation, ce qui est en accord avec les résultats rapportés dans le cas des cyclisations de nucléophiles sur les allènes catalysées par l’or (ou l’argent) (Schéma III.66). 98

La réactivité des acides α-acétoxy β-alléniques III.82-III.85 possédant des substituants alkyle, linéaires et ramifiés en β a été ensuite examinée. Les α-acétoxy δ-lactones γ,δ-insaturées III.111 et III.112 substituées par des chaînes alkyles linéaires, ont été isolées avec de très bons rendements (89-99%) (Tableau III.5, entrées 1 et 2), une légère érosion de la diastéréosélectivité étant parfois notée, bien qu’il soit difficile d’accéder à une valeur très précise du rapport diastéréomérique par analyse des spectres RMN 1H des bruts réactionnels. Les lactones III.113 et III.114 ont été obtenues avec des rendements inférieurs (53-56%) (Tableau III.5, entrées 3 et 4) mais un substituant alkyle secondaire semble toléré en β de la fonction acide (Tableau III.5, entrée 4).

Tableau III.5

Si l’effet de l’additif acide (MeSO3H) en présence du complexe (Ph3P)AuNTf2 a été clairement mis en évidence, le groupement protecteur acétate de la fonction alcool en α est également important. Nous avons en effet préparé l’α-alcoxy acide β-allénique III.115 dans lequel la fonction

alcool en α est protégée sous forme d’éther de para-méthoxybenzyle (PMB)124 et ce substrat a été soumis aux conditions de cyclisation précédemment optimisées. La formation d’un composé hétérocyclique oxygéné a bien été observée mais il s’agit du dihydrofurane III.116 ne possédant plus de groupement PMB. Ce composé a été isolé sous la forme d’un unique diastéréomère avec un rendement de 60%. La formation de III.116 peut être expliquée par la cyclisation 5-endo-dig de l’éther α-allénique qui mènerait au complexe vinyl-or III.117 possédant un oxonium. Après élimination du cation para-méthoxybenzyle et protodéauration en présence de MeSO3H, le dihydrofurane III.116 serait engendré (Schéma III.67).

Schéma III.67

La réaction ne tolère pas la présence d’un substituant aussi encombré qu’un groupe

tert-butyle dans les conditions habituelles. En effet, aucune conversion du substrat III.86 ne se

produit à température ambiante. En chauffant le milieu réactionnel au reflux du dichlorométhane, nous avons observé la formation du γ-alkylidène buténolide III.118 (39%). L’activation électrophile de la double liaison “distale“ de l’allène III.86 (moins encombrée) et la cyclisation de l’acide peuvent potentiellement conduire, de manière réversible, aux complexes allyl-or III.119 ou vinyl-or III.120. La formation du vinyl-or III.120 est probablement beaucoup plus lente que celle de l’allyl-or III.119, en raison des interactions stériques qui se développent à l’état de transition entre le groupement

tert-butyle et le fragment métallique LAu+. Cette hypothèse permettrait d’expliquer la formation préférentielle du γ-alkylidène buténolide III.118, la lactone III.121 n’ayant pas été observée. (Schéma III.68).

Schéma III.68

Si la formation d’un intermédiaire allyle-or est favorisée dans le cas du substrat III.86, elle l’est évidemment aussi dans le cas de l’allénylsilane III.87 pour des raisons électroniques. En effet, l’atome de silicium est susceptible de stabiliser la charge partielle positive qui se développe sur le carbone central de l’allène (effet β) lors de l’activation électrophile par le complexe d’or(I), ce qui favorise le mode de cyclisation 5-exo-dig et explique la formation de la lactone III.122. La présence de l’atome de silicium modifie également la stéréosélectivité de la réaction puisque le γ-alkylidène buténolide III.122, à la différence de son analogue III.118, substitué par un groupement tert-butyle, a été obtenu sous la forme d’un mélange d’isomères géométriques (Schéma III.69).

Schéma III.69

Enfin, la réactivité des acides β-alléniques III.90-III.92 substitués par un groupement aromatique a été étudiée et a fourni des informations intéressantes. La cyclisation de l’acide III.90, substitué par un groupement phényle, a conduit à la lactone III.123 avec un bon rendement (70%). L’érosion de la diastéréosélectivité observée est probablement due à une épimérisation partielle de l’allène dans les conditions de la réaction, via la formation d’un carbocation allylique stabilisé par le

groupement aromatique (carbocation cinnamique). Ce phénomène a déjà été noté dans le cas d’hétérocyclisations catalysées par l’or(I) impliquant des phényl-allènes.106 Alors que la cyclisation de III.90 a requis un temps de réaction de cinq heures à température ambiante, celle du substrat analogue III.91 possédant un groupement 2-méthoxyphényle en β, est complète en trois heures et a fourni la lactone III.124 avec un très bon rendement de 84%. Au contraire, une cyclisation beaucoup plus lente a été observée pour l’acide β-allénique III.92 (CH2Cl2, ta, 18h) et la lactone correspondante III.125 a été isolée avec un rendement moyen de 54%, nettement inférieur à ceux obtenus dans les deux cas précédents (Schéma III.70).

Schéma III.70

Nous avions émis l’hypothèse que la protodéauration d’une espèce vinyl-or intermédiaire constituait l’étape cinétiquement déterminante de la cyclisation des acides β-alléniques en δ-lactones insaturées. Cette hypothèse est corroborée par les différences de réactivité observées dans le cas des acides β-aryl alléniques III.90-III.92. En effet, ces substrats engendrent par cyclisation 6-endo-trig des complexes vinyl-or de type III.126 dont la protodéauration sera d’autant pus rapide que le carbone ipso (Cγ) est riche en électrons, c’est à dire dans le cas où un groupement méthoxy

donneur par effet mésomère est situé en position ortho du noyau aromatique (substrat III.91). Inversement, la présence du groupement CF3 en para (substrat III.92) sur le noyau aromatique ralentit la protodéauration de III.126 (Schéma III.71).

Schéma III.71

Nous avons donc mis au point des conditions opératoires permettant de réaliser la cyclisation des acides α-acétoxy β-alléniques III.C’ en α-acétoxy δ-lactones β,γ-insaturées III.B’ catalysée par un complexe d’or(I). L’utilisation d’un acide protique (MeSO3H) s’est révélée cruciale pour favoriser le processus de cyclisation 6-endo-trig par rapport aux processus compétitifs 5-exo- ou 5-endo-dig. Le rôle de l’acide de Brönsted serait d’accélérer la protodéauration des complexes vinyl-or intermédiaires engendrés, de manière réversible, par cyclisation 6-endo-trig de l’acide carboxylique sur l’allène. Un transfert de chiralité efficace de la chiralité axiale de l’allène vers le nouveau carbone asymétrique créé se produit dans la majorité des cas, hormis pour quelques substrats (Schéma III.72).

Schéma III.72

Nous nous sommes ensuite intéressés à mettre au point les conditions opératoires pour réaliser les dernières transformations envisagées dans notre approche synthétique des α-hydroxy δ-lactones III.A’, à savoir la déprotection de l’alcool secondaire dans les δ-lactones III.B’, suivie de l’hydrogénation de la double liaison dirigée par le groupement hydroxy (Schéma III.73).

Schéma III.73