Formation de la liaison C30-C31 par aldolisation

La fonction alcool primaire en C31 dans les composés II.35 et II.35’ a été déprotégée par action de la DDQ en milieu tamponné. Les alcools II.36 (94%) et II.36’ (87%) ont tous deux été isolés avec de très bons rendements (Schéma II.32).

Schéma II.32

L’utilisation d’une aldolisation de Mukaiyama a tout d’abord été considérée pour l’extension de la chaîne carbonée en C31. L’alcool II.36 a été oxydé par le periodinane de Dess-Martin (DMP) en milieu tamponné (NaHCO3) en aldéhyde II.37. Celui-ci n’a pas été purifié afin d’éviter tout risque d’épimérisation du centre C32 présent en α de l’aldéhyde. L’aldéhyde II.37 a été traité par l’éther d’énol triméthylsilylé dérivé de l’acétone, commercial, en présence de BF3.OEt2 comme acide de Lewis promoteur de l’aldolisation (CH2Cl2, -78 °C). La réaction a conduit à un mélange de β-hydroxy cétones II.38/II.38’ épimères en C31 dans un rapport de 55:45 isolé avec un rendement moyen de 49% (deux étapes à partir de l’alcool II.36). Comme on pouvait s’y attendre, l’addition de l’éther d’énol silylé sur l’aldéhyde II.37 s’effectue avec un faible contrôle de type Felkin-Anh.25 Nous avons supposé que l’aldol syn II.38 était obtenu de façon majoritaire d’après ce modèle (Schéma II.33).

Schéma II.33

Yamamoto et al. ont montré que l’utilisation d’énoxysilanes possédant un groupement tris(trialkylsilyl)silyle (« super silyle ») pouvaient conduire à un très bon contrôle de type Felkin-Anh lors de l’addition sur des aldéhydes possédant un centre stéréogène en α.47La réaction est menée en présence d’un acide fort, le bistriflimide (HNTf2), le catalyseur réel étant le bistriflimidure silylé (engendré in situ par protodésilylation de l’énoxysilane). Dans ces conditions, c’est l’aldol silylé qui est obtenu à l’issue de la réaction. Ainsi, dans le cas du 2-méthylbutanal, l’aldolisation a conduit à la

syn-β-silyloxy cétone MII.12 (93%) avec un excellent contrôle de type Felkin-Anh malgré la faible

différence d’encombrement stérique entre les groupements méthyle et éthyle (Schéma II.34).

Schéma II.34

Cette méthode nous a semblé particulièrement bien adaptée à la synthèse du fragment C28-C46 et au contrôle du centre C31 par aldolisation. L’éther d’énol « super-silylé » II.39 a alors été synthétisé très facilement à partir du tris(triméthylsilyl)silane commercial qui a d’abord été converti en triflate silylé par traitement avec de l’acide triflique (CH2Cl2, 0 °C). Après addition d’une solution de triéthylamine et d’acétone dans le dichlorométhane, l’éther d’énol silylé II.39 a été isolé (après un lavage par une solution aqueuse basique) sous la forme d’un solide amorphe (Schéma II.35).

Schéma II.35

L’alcool II.36’ a été oxydé en aldéhyde par action du periodinane de Dess-Martin et l’aldéhyde résultant II.37’ a été engagé sans purification dans une aldolisation avec l’énoxysilane II.39 (2 équiv) dans les conditions développées par Yamamoto et al. [HNTf2 (0.5 mol %), CH2Cl2, -78 °C]. Après deux heures, aucune réaction n’a été observée suggérant que l’aldéhyde II.37’ n’était pas suffisamment réactif à basse température. En laissant graduellement remonter la température du milieu réactionnel, nous avons observé que l’aldolisation était achevée à 0 °C. Dans ces conditions, un mélange de β-silyloxy cétone II.40/II.40’, épimères en C31, a été obtenu dans un rapport de 82:18 avec un bon rendement de 83%. Une orientation relative syn entre les groupement méthyle (en C32) et silyloxy (en C31) a été attribuée au diastéréomère majoritaire en supposant, par analogie avec les travaux antérieurs,47 que la réaction implique un contrôle de type Felkin-Anh (Schéma II.36). Malheureusement, un stock important de fragment C28-C46 préparé par cette méthode (140 mg) a subi une dégradation complète après deux semaines de stockage à -20 °C. Parmi les nombreux produits engendrés, nous avons pu identifier l’énone II.41 résultant de la β-élimination d’une molécule de tris(triméthylsilyl)silanol, probablement catalysée par des traces d’acide.

Si nous étions effectivement parvenus à développer une voie d’accès au fragment C28-C46 de l’hémicalide, l’instabilité de la β-silyloxycétone II.40, probablement liée à son aptitude à engendrer l’énone II.41 par β-élimination de silanol, constituait un élément peu encourageant avant d’envisager une montée en échelle de la synthèse. Cependant, dans la suite de nos travaux, il nous semblait important de savoir s’il était raisonnable d’impliquer une méthyl cétone telle que II.40 dans l’aldolisation ultérieure envisagée pour former la liaison C27-C28 de l’hémicalide.

Afin d’examiner ultérieurement la faisabilité de cette dernière transformation, nous avons préparé un diastéréomère de la méthyl cétone II.40 précédemment synthétisée, en valorisant un sous-produit de la synthèse. Le composé II.26’, correspondant au fragment C35-C46 avec la configuration inversée pour le centre C42, a été oxydé (DMP, NaHCO3, CH2Cl2) et l’aldéhyde obtenu a été engagé dans une oléfination de Julia-Kocienski avec la sulfone hétéroaromatique (R)-II.33 (KHMDS, THF, -78 °C à 0 °C). L’alcène disubstitué de configuration (E), II.42, a été isolé avec un rendement global de 67% (deux étapes à partir de II.26’). Le groupement hydroxyle en C31 a été déprotégé (DDQ, CH2Cl2/Tampon phosphate pH 7.2) pour fournir l’alcool primaire II.43 (77%) et ce dernier composé a été oxydé (DMP, NaHCO3, CH2Cl2). L’aldéhyde obtenu a été engagé dans une réaction d’aldolisation de Mukaiyama avec l’éther d’énol “super-silylé“ II.39 (dans des conditions analogues à celles précédemment utilisées) ce qui a permis d’obtenir un mélange des β-silyloxycétones II.44 et II.44’, épimères en C31, dans un rapport de 80:20 (49%, deux étapes à partir de l’alcool II.43) (Schéma II.37).

Nous disposions ainsi d’une méthyl cétone II.44 correspondant à un épimère en C42 du fragment C28-C46 de l’hémicalide qui pouvait être utilisé comme composé modèle pour tester la faisabilité de l’aldolisation envisagée pour créer la liaison C27-C28 dans la synthèse du produit naturel.

2.4. Bilan

Au cours de cette première partie de nos travaux, nous avons pu développer une voie de synthèse du fragment C28-C46 de l’hémicalide (ou d’un stéréoisomère). Les étapes-clé de la synthèse sont :

- L’addition conjuguée diastéréosélective du boronate vinylique II.3, préparé en deux étapes (71%) à partir de l’alcool homoallylique commercial II.1, sur la lactone α,β-insaturée II.17. Cette dernière est accessible en six étapes (68%) à partir de l’ester de Roche qui incorpore le carbone asymétrique C36, en utilisant une allylation d’Hafner-Duthaler pour contrôler le centre C37.

- Une hydroxylation diastéréosélective en α du groupement carbonyle de la lactone pour créer l’alcool en C40

- L’hydrogénation dirigée d’une double liaison trisubstituée qui n’a conduit qu’à une diastéréosélectivité faible (rd = 65:35) pour le contrôle de la configuration du centre C42

- Une oléfination de Julia-Kocienski pour construire la double liaison disubstituée C34-C35 de configuration (E) avec une sulfone partenaire (S)- ou (R)-II.33 comprenant le centre C32 de l’hémicalide (accessible en sept étapes à partir des esters de Roche)

- Une aldolisation de Mukaiyama impliquant un éther d’énol possédant un groupement tris(triméthylsilyle) s’effectuant avec une diastéréosélectivité moyenne (rd = 80:20) pour le contrôle de C31.

Ainsi, si les trois centres C45, C36 et C32 proviennent de produits chiraux commerciaux les cinq centres créés au cours de la synthèse (C37, C39, C40, C42 et C31) ont été contrôlés grâce à des réactions diastéréosélectives.

L’alcool II.26, correspondant au fragment C35-C46 de l’hémicalide et intervenant comme intermédiaire clé de notre approche, a été préparé en onze étapes à partir de l’ester de Roche de configuration (S) avec un rendement global de 17%. La méthyl cétone II.40 constituant le fragment C28-C46 de l’hémicalide a, quant à elle, été préparée en seize étapes pour la séquence linéaire la plus longue avec un rendement global de 8% (Schéma II.38).

3. Résultats : Révision de la stratégie de synthèse

3.1. Essai d’aldolisation

Dans notre analyse rétrosynthétique initiale, la synthèse de l’hémicalide avait été envisagée à partir de trois fragments II.A (fragment C28-C46), II.B (fragment C16-C27) et II.C (fragment C1-C15) que nous prévoyions d’assembler par une aldolisation puis un couplage de Suzuki-Miyaura pour former respectivement les liaisons C27-C28 et C15-C16 (Schéma II.39).

Schéma II.39

Comme l’aldéhyde II.B ne possède pas de centres stéréogènes en α et en β du groupement carbonyle, un aldéhyde aliphatique possédant une chaîne alkyle linéaire tel que le butyraldéhyde pouvait constituer un bon modèle comme partenaire pour tester l’aldolisation avec une cétone méthylique de type II.A.

Nous avons utilisé des conditions décrites par Yamamoto et al. pour des aldolisations impliquant des β-“super-silyloxy“ cétones et des aldéhydes (aliphatiques ou aromatiques)reposant sur la formation d’un énolate de lithium comme nucléophile.47 Ainsi, la méthylcétone II.43 a été traitée par LiHMDS (1 équiv) (DMF, -40 °C) dans le but d’engendrer l’énolate correspondant. Après addition d’un excès de butyraldéhyde (1.2 équiv), la formation du produit d’aldolisation souhaité II.44 n’a pas été observée. La méthyl cétone II.43 n’ayant pas réagi a été récupérée avec un rendement de 51% et le seul produit nouveau observé a été l’énone II.45 (32%) (Schéma II.40).

Schéma II.40

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Ce résultat est peu encourageant pour envisager raisonnablement la formation de la liaison C27-C28 par condensation d’un énolate de lithium dérivé d’une méthyl cétone de type II.A sur l’aldéhyde II.B (fragment C16-C25). Signalons de plus que l’utilisation d’énolates de lithium à un stade avancé d’une synthèse est délicate car elle requiert l’emploi de bases fortes (LiHMDS ou LDA) dont la quantité doit être rigoureusement contrôlée, ce qui est difficile lorsque ces réactions conduites avec de faibles quantités de matière.

L’utilisation d’énolates de bore, qui peuvent être engendrés dans des conditions douces (par action d’un chloroborane et d’une amine tertiaire) semblait être une meilleure alternative pour coupler les fragments II.A (fragment C28-C46) et II.B (fragment C16-C27) dont la synthèse a été effectuée avec succès par Camille Lecourt au cours de sa thèse dans l’équipe du Pr. Ardisson. Nous avons donc été amenés à revoir notre approche synthétique du fragment II.A et, dans le cadre de notre collaboration, notre stratégie pour l’assemblage des sous-unités de l’hémicalide.

3.2. Révision de l’approche synthétique du fragment II.A

Seuls les énolates de bore engendrés à partir des β-alcoxy (et non β-silyloxy) méthyl cétones permettent d’obtenir de très bonnes diastéréosélectivités (contrôle 1,5-anti) dans les aldolisations.43 Nous envisageons actuellement de préparer la méthyl cétone II.46 correspondant au fragment C28-C46 de l’hémicalide dans laquelle l’alcool en C31 est protégé sous forme d’éther de

para-méthoxybenzyle (orthogonal aux groupement silylés utilisés pour protéger les autres alcools).

En outre, une orientation relative anti a été cette fois choisie entre les groupements méthyle en C32 et hydroxyle en C31, complémentaire à celle obtenue précédemment (méthyl cétone II.40) par aldolisation de Yamamoto. La formation de la double liaison disubstituée C34-C35 pourrait être réalisée grâce à une oléfination de Julia-Kocienski entre un aldéhyde en C35, issu de l’oxydation de

l’alcool II.26, intermédiaire-clé de notre approche synthétique précédente, et une sulfone hétéroaromatique. Cette dernière posséderait les deux centres stéréogènes C31 et C32 déjà contrôlés et incorporerait un précurseur de méthyl cétone en C28, compatible avec les conditions de l’oléfination de Julia-Kocienski. Deux précurseurs potentiels ont été retenus : la sulfone II.47 possédant un alcool secondaire en C29 qui pourrait être ultérieurement oxydé, ou la sulfone II.48 incorporant un alcynylsilane (ou un alcyne terminal), précurseur de méthyl cétone par hydratation (Schéma II.41).68

Schéma II.41

La synthèse des deux sulfones a commencé à être étudiée suite aux difficultés rencontrées avec les aldolisations de Yamamoto mais n’a toujours pas été achevée à ce jour.