Les mutations de novo peuvent être à l'origine de formes sporadiques précoces de la maladie. Plusieurs cas de mutations de novo sur APP ou PSEN1 ont été retrouvés (Lanoiselée et al., 2017). La présence de mutations génétiques chez les patients Alzheimer (qui sont en général associées à une forme familiale de la maladie) ne présage donc pas forcément d’antécédents familiaux.
2. Les formes tardives (‘late-onset’)
La plupart des formes tardives sont des formes sporadiques. Elles seraient dues à des combinaisons complexes de facteurs de risques. Toutes les personnes atteintes de cette forme ne sont pas associées aux mêmes facteurs de risques, au même parcours de vie, avec des facteurs protecteurs ou non. Toutefois, ils présenteront de la même manière la
maladie. Il est donc très compliqué de comprendre pourquoi, des personnes confrontées à des facteurs de risques et des environnements protecteurs complètement différents se retrouveront tout de même avec la maladie d'Alzheimer.
Afin d'illustrer plus simplement une telle complexité pour cette maladie, j’ai choisi de la représenter sous la forme d’un schéma en labyrinthe (Figure 4). Prenons trois personnes qui développeront une maladie d’Alzheimer. Le labyrinthe représente le parcours de vie de chacun, avec son éducation, son mode de vie, ses facteurs de risque mais aussi ses facteurs de prévention de la maladie. Ces trois personnes auront chacune des parcours différents, cependant toutes développeront la maladie. C’est pourquoi il est souvent admis qu’il n’y a pas qu’une seule maladie d’Alzheimer, mais autant de maladies qu’il y a de personnes atteintes. Certaines personnes auront un parcours plus court pour y parvenir et la développeront plus rapidement (formes génétiques, formes précoces), d’autres la développeront plus tardivement et présenteront tel ou tel facteur de risques tandis que d’autres encore développeront d’autres facteurs de risques totalement différents.
Figure 4 : Schéma représentant le labyrinthe des parcours de vie des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. En rouge est représentée une personne de la forme familiale due à une mutation causale ; en bleu sont représentées des personnes atteintes de la forme sporadique de la maladie. L’apparition de divers facteurs de risques et de prévention est
représentée schématiquement le long de leurs parcours de vie. FAD : Forme Familiale ; SAD : Forme Sporadique ; AD : Maladie d’Alzheimer.
E. Caractéristiques neuro-anatomiques
La maladie d’Alzheimer est la conséquence d’une mort des neurones progressive, lente, se propageant progressivement dans différentes régions du cerveau.
1. Atrophie corticale et dilatation des ventricules latéraux
Les cerveaux des patients au stade terminal de la maladie présentent deux caractéristiques neuro-anatomiques majeures : une atrophie corticale et une dilatation des ventricules latéraux (Figure 5).
L'atrophie corticale peut se résumer par une perte de 8 à 10 % du poids du cerveau en dix ans, comparé à 2 % chez un sujet sain. Elle se traduit également par une dilatation des ventricules cérébraux et des sillons corticaux et par une perte neuronale affectant particulièrement le système cholinergique (Voir Le système cholinergique). Cette atrophie est donc un marqueur de l'évolution de la maladie.
2. Perte des neurones et des fonctions synaptiques
Les pertes neuronales et synaptiques sont deux lésions mises en évidence chez les patients. Toutefois, celles-ci restent controversées quant à leur contribution dans la sévérité de la pathologie, leurs causes et leurs conséquences (Morris et al., 2014).
La perte neuronale, survenant au cours de la maladie, est difficilement évaluée, autant termes de en quantification que d'origine. Les méthodes utilisées, par le passé, pour estimer la densité neuronale étaient très diverses et les premières techniques présentaient des biais de comptage (méthodes différentes, compte non corrigé par les probabilités de coupe…). De plus, certaines études estiment qu’elles constituent un élément essentiel de l’origine de la maladie (Gomez-Isla et al., 1996), tandis que d’autres contredisent cette hypothèse (Grignon et al., 1998). Il est en tout cas maintenant admis
Figure 5 : Représentation d’un cerveau post-mortem de patient Alzheimer, comparé à un cerveau d’un individu sain, où sont observées une sévère atrophie corticale et une dilatation des ventricules latéraux (“7 Warning Signs of Alzheimer’s | Alzheimer’s disease | NIH MedlinePlus the Magazine,” n.d.).
que la perte neuronale n’est pas corrélée à l’apparition des symptômes ni à leur progression.
La perte synaptique est, quant à elle, corrélée à la progression des symptômes de la maladie (Terry et al., 1991) et semble donc jouer un rôle central dans la physiopathologie de la maladie (Masliah et al., 1993, 1994; Masliah et Terry, 1993; Terry et al., 1991; Terry, 1994). Celle-ci reste toutefois discutée car elle semble, là encore, dépendre du type d’analyses effectuées, en fonction du type de protéines analysées par exemple (protéines de surface à la membrane synaptique ou protéines liées aux vésicules synaptiques (Shimohama et al., 1997)). L’immunomarquage de la synaptophysine par exemple révèle une diminution majeure de cette protéine vésiculaire présynaptique, interprétée comme la conséquence d’une perte synaptique (Masliah et al., 1989).
Les études suggéreraient l’hypothèse que la perte neuronale et synaptique serait la conséquence de l’accumulation des plaques amyloïdes et des neurofibrilles Tau dans le cerveau, entraînant une toxicité induisant la perte neuronale (Morris et al., 2014). Ce mécanisme est toutefois toujours en cours d'étude.
3. Stades de neurodégénération – Profil des signatures de la
maladie
La neurodégénération est supposée débuter 20 à 30 ans avant l’apparition des premiers symptômes cliniques. Lors de cette phase pré-symptomatique clinique, la charge en plaques amyloïdes et neurofibrilles Tau augmente progressivement jusqu’à atteindre un seuil critique, où commencent à apparaître les premiers symptômes (phase appelée trouble cognitif léger ou MCI, ‘Mild Cognitif Impairment’).