Etiologie – Les facteurs de risques

Les causes de la maladie d'Alzheimer sont encore mal connues. Les chercheurs ont toutefois par de multiples études, déterminé des facteurs de risques. Ces derniers sont définis par leur probabilité de présence chez les personnes atteintes. Les personnes

concernées par l'un ou plusieurs de ces facteurs seraient alors plus susceptibles de développer la maladie. Mais ces facteurs de risque restent nécessairement des probabilités et ne constituent en aucun cas des certitudes, ces facteurs ne sont donc pas des causes proprement dites.

· L'âge :

Le facteur de risque principal est l'âge. En effet, avec le vieillissement, la prévalence de la maladie augmente de 2 à 4 %, pour la population après 65 ans, à 15 % pour les personnes de plus de 80 ans. De plus, cette prévalence augmente avec le vieillissement de la population et elle est supposée doubler tous les 20 ans.

Le vieillissement est caractérisé par une défaillance progressive de la capacité à préserver l’homéostasie sous des conditions de stress physiologiques ; cela accroît la vulnérabilité de l’individu et ainsi la probabilité d’apparition de démences ou autres pathologies neuro-dégénératives.

Il faut également préciser qu'avec l'âge, d'autres facteurs de risques apparaissent, comme l'hypercholestérolémie, ou encore le surpoids.

· Génétique :

1 à 5 % des personnes atteintes sont porteuses de mutations génétiques, héritées, responsables de la ‘forme familiale’ précoce de la maladie. Les gènes clairement identifiés dans les formes familiales sont les gènes de l’APP et des présénilines PSEN1 et PSEN2 (voir Chapitre 2).

Il existe d’autres formes de la maladie, qui ne sont pas dues aux mutations clairement identifiées sur ces gènes connus, qui peuvent être liées à d'autres facteurs génétiques.

- Polymorphisme du gène APOE et facteur de risque :

L’allèle E4 du gène APOE est le facteur de risque le plus pénétrant et le seul significativement associé avec la pathologie (De Jager et al., 2012). L’Apolipoprotéine E est une lipoprotéine sécrétée jouant un rôle dans la régulation du métabolisme du cholestérol, et dans le transport du cholestérol et des acides gras du sang vers les tissus. Dans le cerveau, elle est sécrétée majoritairement par la population astrocytaire et agit sur les récepteurs aux lipoprotéines des neurones.

Elle existe sous trois isoformes : ApoE2, ApoE3 et ApoE4. Cette dernière forme a été déterminée comme facteur de risque important dans les formes familiales et sporadiques, provoquant une forme précoce ou tardive de la maladie de manière

gène-dose dépendante (Huang et Mucke, 2012). Si un ou deux allèles du gène APOE sont ApoE4, le risque devient 3 à 12 fois plus important qu’avec l’allèle ApoE3. Dans la population générale, la proportion de porteurs d’un allèle APOE4 est de 24 %, et la proportion d’homozygote APOE4/E4 est de 2 % (Bertram et al., 2007).

L’allèle ApoE2, rare, semblerait quant à lui jouer un rôle de ‘protection’ (Farrer et al., 1997).

Son implication dans la maladie est encore partiellement comprise, il semblerait que l’ApoE soit impliquée dans la clairance du peptide Aβ du cerveau vers les vaisseaux sanguins (Figure 2).

Figure 2 : Rôle de l'ApoE et des diverses populations cellulaires dans le métabolisme et l'agrégation du peptide Aβ (J. Kim et al., 2009).

- TREM2 :

Un variant du gène TREM2 (pour Triggering receptor expressed on myeloid cells 2) a été associé en 2012 avec des formes tardives ainsi qu’avec des formes précoces de la maladie d’Alzheimer de façon comparable (Jonsson et al., 2013). L’exact implication et conséquence des variants est encore mal comprise. Toutefois le cas du variant R47H (Substitution d’une Arginine en Histidine en position 47) en particulier semble augmenter le risque de développer la maladie d’Alzheimer par 3 à 5, une magnitude comparable avec celle de l’ApoE4. La fréquence de ce variant est toutefois plus rare dans la population générale avec une fréquence de moins de 0,5 %. Malgré la rareté de cet

événement, l’étude de ce variant est particulièrement importante puisqu’il met en évidence un rôle fondamental du processus de neuroinflammation dans la physiopathologie de la maladie.

TREM2 est un récepteur du système immunitaire exprimé sur les cellules dendritiques, macrophages et microglie. Activé par des ligands, encore inconnus, ce récepteur déclenche la phagocytose de pathogènes. Il semblerait également participer à des réponses anti-inflammatoires, en inhibant l’expression et la sécrétion de cytokines inflammatoires par les macrophages et la microglie. Des études suggèrent une implication de TREM2 dans la pathologie lors de la neuroinflammation induite par l’amyloïde ou les débris neuronaux. De plus, ce gène semble être intriqué dans une signalisation intracellulaire liée à d’autres gènes impliqués dans la pathologie de la maladie d’Alzheimer.

- Autres variants :

Une étude d’association pangénomique (GWAS pour Genome Wide Association Study) a été mise en œuvre afin d’identifier des polymorphismes sur d’autres gènes, susceptibles de présenter de nouveaux facteurs de risque. De cette manière, les gènes SORL1,

TOMM40, ABCA7, CLU (ou APOJ), PICALM, CR1, BIN1, GAB2, MS4A4/MS4A6E, CD2AP, CD33, EPHA1 et HLA-DRB1/5 ont été quantifiés avec un risque notable, mais qui reste

toutefois plus modeste que le risque associé au génotype APOE (Bertram et al., 2010; Huang et Mucke, 2012; Logue et al., 2011).

L’augmentation de l’expression d’APP, causée par des variations génétiques au niveau de la séquence promotrice de ce gène, représenterait également un facteur de risque potentiel provoquant une forme tardive de la maladie. Une corrélation inversement proportionnelle entre les niveaux d’expression de APP et l’âge de manifestation de la maladie a également été observée dans ces formes tardives (Brouwers et al., 2006).

- Épigénétique :

Des mécanismes épigénétiques pourraient également être impliqués dans la physiopathologie de la maladie (Day et Sweatt, 2011). Les études effectuées sur les divers modèles de la maladie (cerveaux post-mortem, leucocytes, animaux transgéniques) ont montré une association entre le vieillissement, la maladie d’Alzheimer et des dérégulations épigénétiques survenant à différents niveaux telles que des méthylations (addition d’un groupement méthyle au niveau des cytosines) de l’ADN ou des modifications des histones (Chouliaras et al., 2010). Ces deux

modifications en particulier seraient d’autant plus impliquées puisqu’elles joueraient un rôle dans les processus d’apprentissage et de mémoire (Day et Sweatt, 2011; Liu et al., 2009; Peleg et al., 2010).

· Genre :

Les femmes sont deux fois plus concernées par la maladie d’Alzheimer que les hommes. Les hypothèses de ce facteur de risque lié au genre sont orientées vers les changements hormonaux survenant à la ménopause, avec notamment la forte diminution des œstrogènes. Il faut également noter l'espérance de vie plus grande des femmes, qui les expose davantage au risque de développer Alzheimer. Elles sont également plus affectées que les hommes par le diabète, qui compte parmi les autres facteurs de risque.

· Les risques cardiovasculaires

L'hypertension artérielle et les accidents vasculaires cérébraux (AVC) peuvent aussi constituer des facteurs de risque de la maladie d'Alzheimer et de démences vasculaires à un âge avancé. Les lésions générées touchant des vaisseaux cérébraux accentueraient les symptômes.

L'hypercholestérolémie, l’obésité et le diabète sont également des facteurs de risque. Chez les diabétiques de type 2, le glucose est mal assimilé par l'organisme. De même, chez les sujets atteints d'Alzheimer, il est moins bien assimilé dans le cerveau, la production d'insuline étant réduite et les neurones ayant leur sensibilité au glucose diminuée.

· Le syndrome de Down :

Les personnes atteintes de ce syndrome subissent vers la quarantaine des changements cérébraux anormaux, caractéristiques de la maladie d'Alzheimer, tels que les plaques séniles. Cependant, tous ne développent pas la maladie. L'état relativement jeune de leur cerveau pourrait peut-être expliquer ce fait.

· La déficience cognitive légère (DCL)

Il est estimé que 85 % des personnes présentant un diagnostic de DCL vers la quarantaine et la cinquantaine, risquent de développer la maladie d'Alzheimer dans les dix prochaines années. La DCL est une détérioration cognitive, présentant des troubles de la mémoire supérieurs à ceux du vieillissement normal.

· Autres facteurs :

La dépression, le tabagisme, un faible niveau d’éducation, ainsi qu’une faible activité cognitive ou sportive peuvent également influencer la balance risques/protections associée au développement de la maladie (Barnes et Yaffe, 2011).