Les forces et limites du modèle

Les phases neurodéveloppementales, comme la prolifération et la migration gliale, diffèrent entre le rongeur et l’humain (Meyer and Feldon, 2010; van Os et al., 2010). Le protocole expérimental doit donc être bâti en extrapolant les temps de développement du cerveau du rongeur à l’humain : la période de gestation chez le rongeur correspond aux deux premiers trimestres de la grossesse chez l’humain et les premiers dix jours après la naissance chez le rongeur correspond au troisième trimestre de grossesse chez l’humain (Clancy et al., 2007; Meyer and Feldon, 2010). Les stades précoce (prénatal ou périnatal) et pubertaire ont été suggérés comme étant les périodes critiques de développement de schizophrénie chez l’humain (Cannon et al., 2003). Dans notre modèle à double atteinte, l’injection de polyIC (1ère _{atteinte) se fait en milieu de gestation, ce qui correspond à la} période de développement du phénotype dopaminergique (entre G11 et G15 chez la souris), et le stress de contention (2e _{atteinte) se fait durant la puberté, période pendant laquelle le} phénotype glutamatergique se développe (Bayer et al., 1995; Clancy et al., 2001; 2007).

Puisque les deux atteintes sont effectuées durant deux phases critiques neurodéveloppementales et que nous observons un déficit d’IPP dès l’âge juvénile, ceci suggère que le modèle in vivo représente bien les phases prodromale et précoce de la schizophrénie. De plus, l’observation d’une augmentation des niveaux corticaux de DRD2 et des niveaux corticaux et striataux de GAD67 supporte respectivement les hypothèses dopaminergique et glutamatergique/GABAergique. Cependant, afin d’approfondir la

caractérisation de notre modèle, il aurait été intéressant de vérifier les paramètres sérotonergiques, tels que les récepteurs sérotonergiques 5-HT1A et 5-HT2A, puisqu’ils sont la cible des ADGs et sont responsables, en partie, des symptômes négatifs de la schizophrénie (Geyer and Vollenweider, 2008).

Quant à l’expression de la TH, il aurait été pertinent de vérifier non seulement son expression totale, mais aussi sa phosphorylation, notamment au niveau des résidus sérine 19, 31 et 40. En effet, la TH devient constitutivement active lorsqu’elle est phosphorylée et, ainsi, la mesure de l’expression des formes phosphoryles de la TH nous aurait donné un aperçu de son activité. Cependant, peu d’études comportant sur les maladies psychiatriques quantifient la phosphorylation de la TH, puisque la TH est exprimée en quantité très limitée dans le cerveau, suggérant ainsi que l’expression totale de la TH est indice de son activité (Perez-Costas et al., 2012). Il aurait aussi été possible de vérifier l’activité dopaminergique en utilisant d’autres méthodes, plus précisément par voltammétrie. La voltammétrie consiste à stimuler, via une électrode, une région du cerveau et d’enregistrer le courant engendré dans une autre région, ce qui nous aurait donné une mesure de l’activité dans cette voie. La microdialyse aurait été utile quantifier la libération de dopamine, suite à une stimulation via l’injection d’amphétamine, un agoniste dopaminergique indirect. Ainsi, après la mise-au-point de ces techniques, il serait intéressant de les utiliser pour évaluer l’activité dopaminergique dans le modèle à double atteinte présenté dans cette thèse.

Pour confirmer le phénotype de type schizophrénique retrouvé in vivo, les effets d’APs cliniquement efficaces sur les altérations comportementales et neurochimiques devraient être vérifiés. En effet, extrapoler les effets d’un traitement efficace chez l’humain est un critère important pour la validation d’un modèle in vivo (van der Staay, 2006). De plus, afin d’acquérir une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans le phénotype de type schizophrénique, il serait intéressant d’évaluer le déficit d’IPP et l’hyperactivité locomotrice, induits par un agoniste dopaminergique ou un antagoniste du récepteur NMDA. Aussi, il faudrait vérifier si les anomalies comportementales et neurochimiques persistent à l’âge adulte, en plus d’évaluer si l’acide lipoïque prévient les mêmes altérations à l’âge adulte.

De plus, il aurait été pertinent de confirmer le statut oxydatif via la mesure d’autres biomarqueurs de stress oxydatif. Par exemple, la peroxydation lipidique aurait pu être

évaluée via la quantification des espèces réactives à l’acide thiobarbiturique (TBARS, de l’anglais thiobarbituric acid reactive species), c’est-à-dire les sous-produits de la peroxydation lipidique, comme le malonedialdéhyde (MDA) et les hydroxyalkénals (HAEs) (Gérard-Monnier et al., 1998). Le dommage à l’ADN, via la mesure du niveau neuronal de 8-oxo-2’-déoxyguanosine (8-OhdG) (Ng et al., 2008), et l’activité des enzymes SOD, GSH-Px et CAT, via des essais enzymatiques (Bannister and Calabrese, 1987; Dal- Pizzol et al., 2001), auraient aussi pu être évalués. Les niveaux d’anion superoxyde auraient aussi pu être quantifiés, suite à l’injection IV de dihydroéthidium, qui est converti en éthidium par l’anion superoxyde. L’éthidium se manifestant via une fluorescence rouge, la quantité d’anions superoxyde est estimée par microscopie (Bindokas et al., 1996).

Pour pousser encore plus la caractérisation et la validation du modèle, il aurait été intéressant d’étudier, par immunohistochimie ou par imagerie par résonance magnétique, les anomalies anatomiques retrouvées chez les patients schizophrènes. En effet, les patients schizophrènes présentent souvent une diminution du volume hippocampal (Nelson et al., 1998; Wright et al., 2000), qui se retrouve de façon importante durant la phase précoce de la maladie ou durant la premiers états psychotiques (Honea et al., 2005; Steen et al., 2006; Velakoulis et al., 2006; Vita et al., 2006). De plus, des déficits au niveau de la matière grise, principalement dans la région du cortex cingulaire antérieur chez les individus exposés à un risque élevé pour la schizophrénie (Job et al., 2003) et les patients présentent aussi une réduction de l’épaisseur corticale (Wang et al., 2007). Enfin, un enlargissement des ventricules latéraux est une autre anomalie souvent retrouvée dans la population schizophrénique (Elkis et al., 1995).

Enfin, il a été démontré que le comportement maternel, in vivo, peut être influencé par le stress maternel. En effet, une diminution des soins de la mère peut affecter le comportement de la descendance et augmenter le risque de comportements associés à la psychose in vivo (Meek et al., 2001; Patin et al., 2002). Ainsi, la méthode du « cross- fostering », consistant à mettre les souris d’une mère stressée avec une mère non-stressée, devrait être utilisée. Cependant, il a été rapporté que la même méthode ne prévient par le développement d’anomalies comportementales chez les souriceaux nés d’une mère exposée au polyIC (Meyer et al., 2006c), suggérant ainsi que les altérations comportementales et neurochimiques retrouvées sont propres à l’administration prénatale de polyIC.