Effets nicotiniques potentiels

Les schizophrènes fumeurs ont un historique plus important de tentatives de suicide violentes (NF-SSDV, de l’anglais nonfatal suicidal self-directed violence) (Kanwar et al., 2013). Bien que la clozapine ne soit pas répertoriée comme un antagoniste des récepteurs nicotinergiques en soi, un antagonisme non compétitif de la sous-unité α7 du récepteur nicotinique a été démontré in vitro avec la clozapine (Singhal et al., 2007). De manière intéressante, le PREGS inhibe de façon non-compétitive les réponses médiées par les récepteurs nicotiniques (Kudo et al., 2002). Ces résultats suggèrent une possible implication des récepteurs nicotiniques dans le risque suicidaire chez les patients schizophrènes et que la clozapine pourrait prévenir les comportements suicidaires via son action sur la fonction des récepteurs nicotiniques, en favorisant la synthèse des neurostéroïdes. Bien sûr, il s’agit d’une hypothèse préliminaire qui doit être approfondie et vérifiée.

8.2.3. Les forces et limites du modèle

Le projet présenté ici est, à ma connaissance, une des premières études à comparer directement les effets sexe-dépendants dans un modèle à double atteinte. L’observation des anomalies comportementales principalement chez le mâle correspond au diagnostic précoce des symptômes schizophréniques, au pronostic péjoratif et à la symptomatologie plus sévère chez l’homme (Angermeyer and Kühn, 1988; Flor-Henry, 1990). Par contre, l’effet du cycle œstral, chez les femelles, n’a pas été contrôlé, malgré le fait que les niveaux d’oestrogènes, qui présentent des effets neuroprotecteurs, changent tout au long du cycle œstrus (Koch, 1998). Cependant, il était impossible, d’un point de vue expérimental, de tenir compte de ce fait, puisque la prise d’échantillons vaginaux ne peut être effectuée chez les mâles et présente donc un facteur confondant.

Nous avons utilisé le lithium et la clozapine comme validateurs externes du modèle à double atteinte, afin de suggérer des mécanismes se distinguant de ceux impliqués dans l’isolement social seul. Par contre, les traitements quotidiens, pendant la dernière semaine d’isolement social, peuvent constituer une limite de l’étude en soi. En effet, la manipulation

durant l’isolement social démontre des effets préventifs sur le déficit d’IPP in vivo (Krebs- Thomson et al., 2001). Cependant, l’effet de la combinaison de l’activation immunitaire prénatal et l’isolement social, sans traitement et donc sans manipulation durant la dernière semaine d’isolement social, provoque un déficit d’IPP similaire à celui observé chez les souris soumises aux deux atteintes et traitées au véhicule. Bien qu’il aurait été intéressant de comparer l’effet de la clozapine avec un APG, comme l’halopéridol, il a été rapporté que les APGs ne diminuent pas le risque suicidaire et l’augmentent même chez certains patients, alors que la clozapine diminue le taux de tentative de suicide de 80% chez les patients schizophrènes (Meltzer and Okayli, 1995). Ainsi, la vérification de l’effet d’un APG aurait été moins pertinente. Cependant, il serait intéressant de comparer l’effet de la clozapine avec son plus proche homologue pharmacologique, l’olanzapine, sur les paramètres comportementaux et de la synthèse des neurostéroïdes, afin d’infirmer ou valider l’hypothèse de l’implication de la synthèse des neurostéroïdes dans les comportements associés au risque suicidaire.

L’impulsivité aurait pu aussi être mesurée avec un autre test comportemental, le 9- hole nose-poke operant delayed reinforcement chamber (Malkesman et al., 2009), qui consiste en l’étude de la réponse (nose-poke) de l’animal suite à un stimulus visuel. De plus, l’étude in vivo ne permet pas de modéliser l’irritabilité, un autre comportement associé au risque suicidaire. En effet, bien qu’un comportement sauvage (irritabilité) puisse être observé chez l’animal suite à un stimulus tactile ou auditif irritant, cette dimension est très subjective chez l’humain, rendant la modélisation in vivo de celle-ci plus complexe (Malkesman et al., 2009). De plus, il est à noter que dans le projet présenté ici, les souris ont été testés entre PN50 et PN56, ce qui correspond à la limite de l’adolescence et de l’âge adulte chez ce rongeur (Panksepp, 1981). Ainsi, il serait intéressant d’évaluer les comportements à l’âge adulte. Cependant, un arrêt d’isolement social pendant quelques semaines pourrait induire une dissipation des effets, alors qu’un isolement social plus long pourrait induire un effet « plafond » d’isolement social, ne nous permettant pas d’observer des effets additifs, synergiques ou potentiateurs de l’activation immunitaire gestationnelle et de l’isolement social.

Il a été surprenant de voir une absence d’effet du chlorure du lithium dans le test du nage forcée (FST, de l’anglais forced swim test). Cependant, il a été démontré que le

lithium prévient l’augmentation du temps d’immobilité dans le FST lorsqu’il est administré 5 heures avant le test comportemental. D’ailleurs, avec la même dose (200 mg/kg) par voie IP, les niveaux cérébraux de lithium atteignent le champ thérapeutique de l’humain (0.6-1.3 mM) 5 heures après l’administration (Can et al., 2011). Ceci dit, il aurait été valable d’évaluer l’effet du chlorure de lithium lorsqu’il est administré 5 heures avant le test comportemental, au lieu de 30 minutes comme utilisé ici (Deslauriers et al., soumis). Cependant, ce temps d’utilisation (30 minutes) a été choisi puisqu’il a été démontré des effets antidépresseurs du chlorure de lithium (200 mg/kg) dans le tail suspension test, un autre test comportemental connu pour mesurer les comportements de type dépressif (Beaulieu et al., 2008). Ainsi, nous avons cru qu’il était possible d’avoir le même temps d’utilisation pour chaque intervention pharmacologique, plus précisément la clozapine et le chlorure de lithium.

Aussi, il n’est pas à oublier que la perte d’espoir peut être difficile à étudier chez l’animal. De plus, bien que la perte d’espoir puisse s’apparenter à un symptôme négatif de la schizophrénie, elle peut aussi être analysée comme un manque de motivation. Le FST et le tail suspension test sont deux tests comportementaux établis dans la littérature pour évaluer la perte d’espoir chez le rongeur. Cependant, l’administration chronique de kétamine, un antagoniste des récepteurs NMDA utilisé couramment pour modéliser de manière pharmacologique la schizophrénie, augmente le temps d’immobilité dans le FST, mais pas dans le tail suspension test (Chatterjee et al., 2012), suggérant ainsi que le FST est plus applicable dans un contexte de phénotype de type schizophrénique. Ainsi, nous avons utilisé le FST dans notre modèle composé de l’activation immunitaire prénatale et de l’isolement social.

CONCLUSION

9.1. Modèle in vivo de stress oxydatif dans un contexte de schizophrénie