Implication du stress oxydatif et modélisation du risque suicidaire dans la schizophrénie : développement de deux modèles murins à double atteinte
Par
Jessica Deslauriers Programme de Physiologie
Thèse présentée à la Faculté de médecine et des sciences de la santé en vue de l’obtention du grade de philosophiae doctor (Ph.D.)
en Physiologie
Sherbrooke, Québec, Canada Novembre 2014
Membres du jury d’évaluation
Sylvain Grignon MD PhD Programme de Physiologie; Directeur de recherche Philippe Sarret PhD Programme de Physiologie; Co-directeur de recherche Louis Gendron PhD Programme de Physiologie; Président du jury
Xavier Roucou PhD Programme de Biochimie; Membre externe au programme
Francesca Cicchetti PhD Département de psychiatrie et de neurosciences, Université Laval; Membre externe à l’Université de Sherbrooke
The only way to do great work is to love what you do. If you haven’t found it yet, keep looking. Don’t settle. As with all matters of the heart, you’ll know when you find it. And, like any great relationship, it just gets better and better as the years roll on. Steve Jobs
RÉSUMÉ
Implication du stress oxydatif et modélisation du risque suicidaire dans la schizophrénie : développement de deux modèles murins à double atteinte
Par
Jessica Deslauriers Programme de Physiologie
Thèse présentée à la Faculté de médecine et des sciences de la santé en vue de l’obtention du diplôme de philosophiae doctor (Ph.D.) en Physiologie, Faculté de médecine et des sciences de la santé, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, Québec, Canada, J1H 5N4 Mots clés : schizophrénie, acide lipoïque, inhibition du réflexe de sursaut par stimulus sonore, suicide, polyIC, stress de contention, isolement social
L’hypothèse neurodéveloppementale de la schizophrénie suggère, entre autres, que l’inflammation prénatale sensibilise le cerveau en développement à une atteinte subséquente durant le jeune âge, augmentant le risque de développer la maladie. Pour mieux comprendre la pathophysiologie de la maladie, nous avons développé un modèle à double atteinte basé sur l’activation immunitaire gestationnelle au polyIC (PIC) suivie d’un stress de contention à l’âge juvénile chez la souris. Un effet additif est observé sur le déficit de l’inhibition du réflexe de sursaut par stimulus sonore (IPP), accompagné d’anomalies oxydatives, dopaminergiques et GABAergiques dans le cortex préfrontal (PFC) et le striatum, chez les souris exposées aux deux atteintes dès l’âge juvénile. À notre connaissance, il s’agit du premier modèle à double atteinte démontrant un déficit de l’IPP dès l’âge pubertaire. De plus, l’acide lipoïque, un antioxydant, prévient les déficits d’IPP et les anomalies neurochimiques du PFC, supportant ainsi l’implication du stress oxydatif dans la schizophrénie et suggérant que les déficits d’IPP sont associés à des anomalies du PFC. Ce modèle aidera à étudier de nouvelles alternatives thérapeutiques pour le traitement de la schizophénie, spécialement durant la phase prodromale. Sur un autre ordre d’idée, un taux élevé de mortalité par suicide existe chez les patients schizophrènes et les mécanismes pathophysiologiques de ce phénomène demeurent peu compris. Un deuxième modèle à double atteinte a été développé, présentant des comportements associés au risque suicidaire (agressivité, impulsivité, anxiété et perte d’espoir), via le polyIC prénatal suivi de l’isolement social dès le sevrage des souriceaux. Les deux atteintes interagissent pour induire plusieurs comportements de type schizophrénique et associés au risque suicidaire chez les mâles. Le chlorure de lithium, connu pour ses effets de « prévention du suicide » dans la population générale, améliore les composantes comportementales chez les animaux isolés seulement, alors que la clozapine, l’antipsychotique avec le meilleur effet de « prévention du suicide », prévient les anomalies comportementales principalement dans le modèle à double atteinte. Les effets distincts des deux molécules suggèrent que les souris exposées aux deux atteintes modélisent un phénotype distinct de celui des souris seulement isolées. Comme le diagnostic du risque suicidaire chez les patients schizophrènes demeure un défi pour les psychiatres, notre modèle in vivo aidera à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le comportement suicidaire chez ces patients, favorisant ainsi le développement de nouveaux traitements pour cette population vulnérable.
SUMMARY
Involvement of oxidative stress and development of suicide-related behaviors in schizphrenia : development of two double-hit murine models
By
Jessica Deslauriers Program of Physiology
Thesis presented at the Faculty of médicine and health sciences for the obtention of Doctor degree diploma philosophiae doctor (Ph.D.) in Physiology, Faculty of medicine and health
sciences, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, Québec, Canada, J1H 5N4 Keywords : schizophrenia, lipoic acid, prepulse inhibition, suicide, polyIC, restraint stress, social isolation
Some pathophysiological models of schizophrenia posit that prenatal inflammation sensitizes the developing brain to second insults in early life, thereby increasing the risk of developing the disorder during adulthood. To gain a better understanding of the pathophysiology of schizophrenia, we first developed a two-hit animal model based on prenatal polyIC immune challenge (PIC) followed by juvenile restraint stress (RS) in mice. We observed an additive disruption of prepulse inhibition (PPI) of acoustic startle, accompanied by oxidative, dopaminergic and GABAergic abnormalities in the prefrontal cortex and the striatum, in juvenile mice submitted to both insults, as opposed to each insult applied separately. To our knowledge, this two-hit animal model is the first in vivo model reporting PPI deficits at pubertal age and α-lipoic acid, an antioxidant, prevented PPI deficits, as well as neurochemical abnormalities in the prefrontal cortex, supporting the major role of oxidative stress in schizophrenia and suggesting that PPI deficits are linked to prefrontal cortex abnormalities. This two-hit in vivo model may help in studying innovative therapies dedicated to the treatment of schizophrenia, especially in its early phase, and in unraveling mechanistic insights of the putative role of antioxidants in the treatment of schizophrenia. On another issue, schizophrenia patients show a high rate of mortality by suicide and the pathophysiological mechanisms of these suicidal behaviors remain poorly understood. We thus developed an in vivo model of schizophrenia presenting suicide-trait-related behaviors (aggressiveness, impulsivity, anxiety and hopelessness), with PIC followed by post-weaning social isolation (SI). PIC and post-weaning SI interacted to induce several schizophrenia-related and suicide-trait-related behaviors in male, but not female, mice. Also, lithium chloride, which is well known for its suicide preventive effects in the non-schizophrenic population, improved PPI, aggressiveness, impulsivity and anxiety-like behaviors in socially isolated mice only, whereas clozapine, the antipsychotic with the best-established suicide preventive effect, prevented behavioral abnormalities mainly in the double-hit model. The distinct effects of lithium chloride and clozapine suggest that mice submitted to both insults model a distinct phenotype than mice submitted only to SI. As diagnosing suicidal risk in patients is a challenge for psychiatrists, our in vivo model will help to gain a better understanding of the mechanisms underlying suicidal behavior in a context of schizophrenia, which may help the development of new treatments that could be administered in vulnerable schizophrenia patients.
TABLE DES MATIÈRES
Résumé ………...…. iii
Summary ……….…… iv
Table des matières ………..……. v
Liste des figures ….……….. x
Liste des tableaux ………..……….... xii
Liste des abréviations ………...………... xiii
Introduction ………... 17
1.1. La schizophrénie ………...………….. 17
1.1.1. Les symptômes de la schizophrénie ……… 17
1.1.2. Le traitement de la schizophrénie ……… 18
1.1.2.1. Les antipsychotiques de première génération ……….. 18
1.1.2.2. Les antipsychotiques de deuxième génération ………..…….. 19
1.1.2.3. Les antipsychotiques de troisième génération ………...……….. 19
1.1.2.4. La perte d’efficacité et les effets secondaires ………..……… 19
1.2. L’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie ……….…………. 21
1.2.1. La dopamine dans le cerveau ……….………. 21
1.2.1.1. Les voies dopaminergiques ……….……… 22
1.2.1.2. Les récepteurs dopaminergiques ……….……… 23
1.2.2. L’implication de la dopamine dans la schizophrénie ……….. 25
1.3. Les hypothèses glutamatergique et GABAergique de la schizophrénie …...……. 26
1.3.1. Le glutamate et le GABA dans le cerveau………..……. 26
1.3.1.1. Les voies glutamatergiques ………...…….. 28
1.3.1.2. Les récepteurs ………..…… 29
1.4. L’implication du stress oxydatif dans la schizophrénie …………....……….. 33
1.4.1. Le stress oxydatif ……….………… 33
1.4.1.1. Les molécules contrôlant le stress oxydatif ………. 34
1.4.1.1.1. Les molécules pro-oxydantes ………...…………. 34
1.4.1.1.2. La défense antioxydante ………...…………. 35
1.4.2. La vulnérabilité du cerveau au stress oxydatif ………..……….. 36
1.4.3. Le stress oxydatif dans la schizophrénie ……….……… 37
1.5. Le suicide ……….……… 38
1.5.1. Le risque suicidaire dans la population générale ………...……….. 38
1.5.2. Le risque suicidaire dans la schizophrénie ……….………. 39
1.5.2.1. L’effet distinct de la clozapine ………...………. 39
1.5.3. La modélisation du risque suicidaire ……….……….. 39
1.6. L’hypothèse neurodéveloppementale de la schizophrénie ……….………… 40
1.6.1. Aperçu des modèles développés à ce jour ……….………….. 41
1.6.2. Émergence de l’hypothèse de double atteinte de la schizophrénie …………...….. 44
Hypothèse/problématique ……….……...………. 47
2.1. Implication du stress oxydatif dans un modèle à double atteinte de schizophrénie ………. 47
2.1.1. Hypothèse de recherche ………….……….. 47
2.1.2. Objectifs de recherche ……….…… 48
2.2. Développement de comportements associés au risque suicidaire dans un contexte de schizophrénie ……….…… 49
2.2.1. Hypothèse de recherche ……….……….. 49
Article 1. Combination of prenatal immune challenge and restraint stress
affects prepulse inhibition and dopaminergic/GABAergic markers …..………...……….. 52
Article 2. Preventive effect of α-lipoic acid on prepulse inhibition déficits in a juvenile two-hit model of schizophrenia ………...… 79
Article 3. A two-hit model of suicide-trait-related behaviors in a context of schizophrenia-like phenotype : distinct effects of lithium chloride and clozapine .…..… 105
Matériel et méthodes ……….……….. 134
6.1. Étude de l’implication de la voie de la kynurénine ………...………… 134
6.2. Étude de l’implication du système neurotensinergique ……….... 134
6.3. Étude des paramètres de la synthèse des neurostéroïdes ………. 135
Résultats supplémentaires ……….. 136
7.1. Étude de l’implication de la voie de la kynurénine ………...……… 136
7.2. Étude de l’implication du système neurotensinergique ………..…….. 138
7.3. Étude des paramètres de la synthèse des neurostéroïdes ………. 142
Discussion ……….…… 144
8.1. Implication du stress oxydatif dans un modèle à double atteinte de schizophrénie ………..…. 144
8.1.1. L’effet de l’acide polyinosinique :cytidylique sur les mères ……… 145
8.1.2. Lien entre les différentes anomalies retrouvées ………...…………. 146
8.1.3. Les antioxydants disponibles et leurs limitations ………..… 151
8.1.3.1. Les antioxydants possibles ……….………... 151
8.1.3.2. L’acide lipoïque ……….… 152
8.1.3.2.1. Les propriétés antioxydantes de l’acide lipoïque ……….… 153
8.1.3.2.2. Les effets thérapeutiques connus de l’acide lipoïque ………...…… 154
8.1.4. L’analyse statistique ……….……. 155
8.1.5. Les forces et limites du modèle ………. 156
8.1.6. Autres avenues thérapeutiques ……….………. 159
8.1.6.1. L’inhibition de l’indoléamine 2,3-dioxygénase ……….…… 159
8.1.6.1.1. La voie de la kynurénine ……….…… 159
8.1.6.1.2. L’émergence des études impliquant la kynurénine dans la schizophrénie …. 160 8.1.6.1.3. Résultats préliminaires et effets anticipés ………..…. 161
8.1.6.2. L’agonisme du récepteur neurotensinergique NTS1 ……….…… 162
8.1.6.2.1. La neurotensine ………..……. 162
8.1.6.2.2. L’étude de l’implication de la neurotensine dans la schizophrénie………... 164
8.1.6.2.3. Résultats préliminaires et effets anticipés ………...……… 164
8.2. Développement de comportements associés au risque suicidaire dans un contexte de schizophrénie ………..………. 166
8.2.1. Les effets du lithium ……….……. 168
8.2.1.1. L’absence d’effet du lithium dans le modèle de type schizophrénique …. 168 8.2.2. Les effets de la clozapine ……….. 169
8.2.2.1. Mécanisme potentiel de la clozapine ………...….. 169
8.2.2.1.1. La synthèse des neurostéroïdes ……….… 170
8.2.2.1.2. L’effet de la clozapine sur les neurostéroïdes ………..……….... 172
8.2.2.1.3. Résultats préliminaires ……….………. 173
8.2.2.2. Effets nicotiniques potentiels ………. 174
8.2.3. Les forces et limites du modèle ………...……….. 174
Conclusion ………...……. 177
9.1. Modèle in vivo de stress oxydatif dans un contexte de schizophrénie …….…… 177
9.1.1. Conclusion ……….…… 177
9.2. Modèle in vivo de risque suicidaire dans un contexte de schizophrénie ……... 178
9.2.1. Conclusion ………...…….. 178
9.2.2. Perspectives ………..……. 179
Liste des références ………. 180
Remerciements ……… 211
LISTE DES FIGURES Introduction
Figure 1. Les voies dopaminergiques dans le système nerveux central ………….………. 23
Figure 2. L’organisation des synapses dopaminergiques au niveau du striatum et du Nucleus accumbens ………..………..……. 24
Figure 3. Schéma de la synapse glutamatergique ………..…. 27
Figure 4. Schéma de la libération de GABA à partir d’un neurone GABAergique exprimant la parvalbumine ………..… 28
Figure 5. Les voies glutamatergiques dans le système nerveux central ………..…… 29
Figure 6. L’importance de l’homéostasie oxydative ………..………. 34
Figure 7. La production des radicaux libres ………...………. 36
Figure 8. Les facteurs environnementaux potentiellement impliqués dans le développement de la schizophrénie ……… 41
Hypothèse/problématique Figure 9. Hypothèse à double atteinte de la schizophrénie ……… 48
Figure 10. Protocole in vivo du premier projet ………..………. 49
Figure 11. Hypothèse à double atteinte pour le développement de comportements associés au risque suicidaire dans un modèle animal de schizophrénie …………..……… 50
Figure 12. Protocole in vivo du deuxième projet …………..……….. 51
Résultats supplémentaires Figure 13. Expression de l’indoléamine 2,3-dioxygénase chez les souris exposées prénatalement au polyIC et soumises au stress de contention à l’âge juvénile …...….. 136
Figure 14. L’effet de l’inhibition du 1-méthyl-tryptophane sur l’inhibition du réflexe de sursaut par stimulus sonore ……….. 138
Figure 15. L’effet du génotype pour le récepteur neurotensinergique NTS1 sur l’inhibition du réflexe de sursaut par stimulus sonore ………..………… 139
Figure 16. L’effet du génotype pour le récepteur neurotensinergique NTS1 sur la carbonylation des protéines et l’expression protéique du récepteur dopaminergique de type 2 ………. 140 Figure 17. L’effet du PD149163, un agoniste sélectif neurotensinergique NTS1, chez les souris sauvages et hétérozygotes pour le récepteur neurotensinergique NTS1 sur
l’inhibibition du réflexe de sursaut par stimulus sonore ……….……….. 142 Figure 18. Effets de l’activation immunitaire gestationnelle, avec le polyIC, et de
l’isolement social sur l’expression de l’ARNm de marqueurs de la synthèse des
neurostéroïdes ………...……… 143 Discussion
Figure 19. Lien entre le stress oxydatif et la diminution des niveaux de GAD67 …….... 147 Figure 20. Schéma des mécanismes oxydatifs, dopaminergiques et glutamatergiques dans la schizophrénie ………...………. 150 Figure 21. Schéma de la voie de la kynurénine ………..…………..……… 160 Figure 22. Co-localisation des récepteurs neurotensinergiques dans le système
dopaminergique ………..……….….. 163 Figure 23. La synthèse des neurostéroïdes ……… 171
LISTE DES TABLEAUX Introduction
Tableau 1. Catégories des symptômes schizophréniques ………...… 18 Tableau 2. Liste des antipsychotiques (APs) disponibles au Canada et de leurs
effets thérapeutiques et secondaires ……….... 21 Tableau 3. Effets comportementaux, inflammatoires et neurochimiques du polyIC
en période prénatale ………..….. 43 Tableau 4. Modèles in vivo à double atteinte utilisant le polyIC en période prénatale .…. 46 Discussion
Tableau 5. Comparaison des paramètres étudiés dans le modèle à double atteinte
avec les observations chez les patients schizophrènes ……….. 145 Tableau 6. Les radicaux libres pouvant être récupérés (+) par l’acide lipoïque et
le dihydrolipoate ……… 153 Tableau 7. Comparaison des paramètres comportementaux étudiés et de l’effet
de la clozapine dans le modèle à double atteinte avec les observations chez les
LISTE DES ABRÉVIATIONS γ-GCL γ-glutamyl cystéine ligase
17βHSD 17β hydroxystéroïde déshydrogénase 1-MT 1-méthyl-tryptophane 3αHSD 3α hydroxystéroïde déshydrogénase 3βHSD 3β hydroxystéroïde déshydrogénase 3-HK 3-hydroxykynurénine 3-MT 3-méthoxytyramine 5αR 5α-réductase
5-HIAA Acide 5-hydroxy-indole-acétique 5-HT 5-hydroxytryptamine (sérotonine) 8-OhdG 8-hydroxy-2’-déoxyguanosine
ADG Antipsychotique de deuxième génération (atypique)
AMPA Acide α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionique AMPT Alpha-methyl-para-tyrosine
ANOVA de l’anglais analysis of variance
ANT de l’anglais adenine nucleotide translocase
AP Antipsychotique
APG Antipsychotique de première génération (typique) ATG Antipsychotique de troisième génération
ATV Aire tegmentaire ventrale
BHPR de l’anglais Bunny-Hamburg Psychosis Rating BPRS de l’anglais Brief Psychiatric Rating Scale BPR de l’anglais peripheral benzodiazepine receptor CAR de l’anglais Conditioned Avoidance Responding
CAT Catalase
CB Calbindine
CCBL1 Kynurénine aminotransférase I ou II (aussi KATI ou KATII) COMT Catéchol-O-méthyltransférase
DA Dopamine
DAT Transporteur de la dopamine DHEA déhydroépiandrostérone
DHLA Dihydrolipoate
DISC1 de l’anglais disrupted in schizophrenia 1
DLPFC Cortex préfrontal dorsolatéral (de l’anglais dorsolateral préfrontal cortex)
DOC Déoxycorticostérone
DOPAC Acide dihydrophénylacétique
DRD1 Récepteur dopaminergique de type 1 DRD2 Récepteur dopaminergique de type 2 DRD3 Récepteur dopaminergique de type 3 DRD4 Récepteur dopaminergique de type 4 DRD5 Récepteur dopaminergique de type 5
Dyn Dynorphine
EPM de l’anglais elevated plus maze
FST Test de nage forcée, de l’anglais forced swim test
G Jour de gestation
GABA acide γ-aminobutyrique
GAD65 Glutamate décarboxylase de forme 65 kDa GAD67 Glutamate décarboxylase de forme 67 kDa GAT Transporteur du GABA
GLT-1 Transporteur du glutamate de type 1 GPCR de l’anglais G protein coupled receptor GR Glutathion réductase
GSH Glutathion (forme réduite) GSH-Px Glutathion peroxydase
GSK-3β de l’anglais glycogen synthase kinase-3β GSSG forme oxydée du glutathion
H2O Eau
H2O2 Peroxyde d’hydrogène
HAAO de l’anglais hydroxyanthranilic acid oxidase
HAEs Hydroxyalkénals
HBO Traitement hyperbare à l’oxygène, de l’anglais hyperbaric oxygen treatment
HT Hypothalamus
HVA Acide homovanillique; de l’anglais homovanillic acid IDO Indoléamine 2,3-dioxygénase
IFN-γ Interféron-γ IL-1β Interleukine-1β
IL-1Ra Antagoniste du récepteur d’interleukine-1 IL-2 Interleukine-2
IL-4 Interleukine-4 IL-5 Interleukine-5 IL-6 Interleukine-6
IP Intrapéritonéal
IPP Inhibition du réflexe de sursaut par stimulus sonore ISRS Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine
IV Intraveineux
KAT Kynurénine aminotransférase KMO Kynurénine 2,3-dioxygénase
KYNA Acide kynurénique
KYNU Kynuréninase
LAD Dihydrolipoamide
L-DOPA Dihydroxyophénylalanine LI de l’anglais latent inhibition
MAO Monoamine oxydase
mGluR Récepteur métabotropique du glutamate (mGluR1-8)
NAC N-acétylcystéine
NAcc Nucleus accumbens
NMDA N-methyl-D-aspartate
NOX NADPH oxydase
NT Neurotensine
NTS1 Récepteur neurotensinergique de type 1 NTS2 Récepteur neurotensinergique de type 2 NTS3 Récepteur neurotensinergique de type 3
MDA Malonedialdéhyde
O2 Oxygène
O2-. Anion superoxyde OH. Radical hydroxyl P450c17 17 hydroxylase
p450scc de l’anglais p450 side chain cleavage
PANSS de l’anglais Positive and Negative Symptom Scale
PCP Phencyclidine
PFC Cortex préfrontal, de l’anglais prefrontal cortex
PN Jour postnatal
PolyIC acide polyinosinique:cytidique
PPA Propréenképhaline
PPI de l’anglais prepulse inhibition of acoustic startle PREGS Sulfate de prégnénolone
PrSH Groupes thiols
PUFAs de l’anglais polyunsaturated fatty acids
PV Parvalbumine
qPCR de l’anglais quantitative polymerase chain reaction QUIN Acide quinolinique
RNS de l’anglais reactive nitrogen species ROS de l’anglais reactive oxygen species
RS Stress de contention, de l’anglais restraint stress
SANS de l’anglais Scale for the Assessment of Negative Symptoms SAPS de l’anglais Scale for the Assessment of Positive Symptoms SDSS de l’anglais Subjective Deficit Syndrome Scale
S-ESBA S-ethylsulfonylbenzoyalanine
SI Isolement social, de l’anglais social isolation SIDA Syndrome d’immunodéficience acquise
SN Substance noire
SNARE de l’anglais Soluble N-éthylmaleimide-sensitive-factor Attachment protein REceptor
SNC Système nerveux central SOD Superoxyde dismutase
SP Substance P
TAS statut antioxydant total, de l’anglais total antioxidant status TBARS Espèces réactives à l’acide thiobarbiturique, de l’anglais
thiobarbituric acid reactive species TDO2 Tryptophane 2,3-dioxygénase
TH Tyrosine hydroxylase
THDOC Tétrahydrodéoxycorticostérone THP Tétrahydroprogestérone
THT Tétrahydrostérone
TLR3 de l’anglais toll-like receptor 3 TLR4 de l’anglais toll-like receptor 4 TNF-α de l’anglais tumor necrosis factor-α TSPO de l’anglais translocator protein (18 kDa) VAT Transporteur vésiculaire
VDAC de l’anglais voltage dépendent anionic channel vGAT Transporteur vésiculaire du GABA
INTRODUCTION 1.1. La schizophrénie
La schizophrénie est une maladie mentale chronique affectant 1% de la population. En 2005, pas moins de 200 000 Canadiens étaient atteints de la maladie, engendrant des coûts annuels considérables s’élevant à 6.85 milliards de dollars canadiens à notre système de santé (Goeree et al., 2005). Ce trouble neuropsychiatrique apparaît généralement à la fin de l’adolescence ou au début de l’âge adulte et est caractérisé par des épisodes alternatifs d’exacerbation de la maladie et de rémission partielle (Bromet and Fennig, 1999; Goeree et al., 2005).
1.1.1. Les symptômes de la schizophrénie
On retrouve trois types de symptômes schizophréniques : positifs, négatifs et cognitifs (Tableau 1). Les délires, les hallucinations, la désorganisation de la pensée et la paranoïa sont décrits comme des symptômes positifs, c’est-à-dire des perturbations qui s’ajoutent aux fonctions retrouvées chez un individu normal. Les symptômes négatifs, qui sont des déficits de fonctions normales, sont caractérisés par le manque de motivation, l’alogie (pauvreté du discours), l’émoussement affectif (réduction du langage corporel et des contacts oculaires) et le retrait social. Finalement, les pertes d’attention et de mémoire font partie des symptômes cognitifs (Flaum and Andreasen, 1991). La sévérité de ces symptômes est mesurée à l’aide d’échelles adaptées à la psychopathologie de la schizophrénie : le PANSS (de l’anglais Positive and Negative Symptom Scale) (Kay et al., 1987), le BPRS (de l’anglais Brief Psychiatric Rating Scale), le SANS ( de l’anglais Scale for the Assessment of Negative Symptoms) (Andreasen, 1989), le BHPR (de l’anglais Bunny-Hamburg Psychosis Rating), SDSS (de l’anglais Subjective Deficit Syndrome Scale) (Jaeger et al., 1990) et le SAPS (de l’anglais Scale for the Assessement of Positive Symptoms) (Le Gall et al., 1993). Les symptômes doivent être présents depuis au moins six mois pour poser un diagnostic de schizophrénie.
Tableau 1. Catégories des symptômes schizophréniques 1.1.2. Le traitement de la schizophrénie
Les antipsychotiques (APs) (ou neuroleptiques) sont actuellement les traitements disponibles pour contrôler les symptômes de la schizophrénie. Il existe trois classes d’APs : les APs de première génération (APGs), de deuxième génération (ADGs) et, établis plus récemment, les APs de troisième génération (ATGs) (Tableau 2). L’antagonisme (ou l’agonisme partiel pour les ATGs) des récepteurs dopaminergiques de type D2 (DRD2) est la principale propriété pharmacologique et la cible commune des différentes classes d’APs (Seeman et al., 1975; Creese et al., 1976). Il existe une forte corrélation entre les doses efficaces des APs et leur affinité pour le récepteur DRD2 (Seeman, 2002), ce qui supporte l’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie (voir la section 1.2.). Une occupation de 70% des récepteurs DRD2 du cerveau par les APs est associée à une réponse positive du patient au traitement (Seeman, 2005).
1.1.2.1. Les antipsychotiques de première génération
Les APGs (ou APs typiques) ont une forte affinité pour le récepteur DRD2 et, après liaison, se dissocient lentement du récepteur in vitro et in vivo (Seeman and Tallerico, 1999). En général, les APGs, comme l’halopéridol, améliorent les symptômes positifs, mais ont une efficacité limitée dans l’amélioration des symptômes négatifs et cognitifs (Beuzen et al., 1999; Velligan et al., 2002) et peuvent même conduire à une exacerbation des symptômes négatifs chez certains patients (Tableau 2).
1.1.2.2. Les antipsychotiques de deuxième génération
Les ASGs (ou APs atypiques) sont, pour la plupart, des antagonistes du récepteur DRD2 et du récepteur sérotonergique 5-HT2A (Meltzer, 1989; Leysen et al., 1993). Avec une moins grande affinité pour le récepteur DRD2 que les APGs, les ASGs, comme la clozapine, la rispéridone et l’olanzapine, se dissocient rapidement du récepteur DRD2 in vitro et in vivo (Seeman, 2002; 2005), ce qui explique une faible incidence d’effets extrapyramidaux suite à leur usage (Section 1.1.2.4). Leur utilisation traite les symptômes positifs aussi efficacement que les APGs (Leucht et al., 2009). Par contre, ils améliorent modérément la performance cognitive (Sharma and Mockler, 1998; Mishara and Goldberg, 2004; Désaméricq et al., 2014) et, faiblement, les symptômes négatifs des patients schizophrènes, via l’antagonisme du récepteur sérotonergique 5-HT2A dans les régions corticales (Farde et al., 1992) (Tableau 2).
1.1.2.3. Les antipsychotiques de troisième génération
L’aripiprazole, le premier ATG mis sur le marché, est connu pour ses propriétés d’agonisme partiel du DRD2 et du récepteur sérotonergique 5-HT1A, en plus de sa capacité d’antagonisme du récepteur sérotonergique 5-HT2A. Cette catégorie d’APs est reconnue pour son efficacité à traiter les symptômes positifs de la schizophrénie, mais on retrouve aussi une légère amélioration des symptômes négatifs et cognitifs (Tableau 2). Cependant, l’aripiprazole étant utilisé depuis peu, d’autres études à long-terme sont nécessaires pour confirmer et mettre à jour les données quant à son utilisation pour le traitement de la schizophrénie (Khanna et al., 2013).
1.1.2.4. La perte d’efficacité et les effets secondaires
L’administration chronique d’APs, surtout d’APGs, est associée à une perte d’efficacité du traitement (Leucht et al., 2003; Kemmler et al., 2005). Ce phénomène serait dû à une augmentation du potentiel de liaison des récepteurs DRD2 et d’une hypersensibilité de ce même récepteur (Seeman, 2005).
De plus, à court-terme (dans les heures ou les jours suivant la prise du médicament), l’exposition aux APs induit des symptômes extrapyramidaux, caractérisés par des désordres du mouvement (Grohmann et al., 1990), comme le parkinsonisme (Marsden and Jenner, 1980) (tremblements et lenteur d’exécution des mouvements accompagnés d’une tendance à l’immobilité), l’akathisie (besoins impérieux de bouger) et la dystonie (contractions musculaires involontaires). Alors que l’action thérapeutique des APs est associée à l’antagonisme des récepteurs DRD2 principalement situés au niveau de la voie mésolimbique, les effets extrapyramidaux sont à l’origine du bloc du récepteur DRD2 au niveau de la voie nigrostriée (Deutch et al., 1991; Meltzer, 1991; Farde et al., 1992; Sigmundson, 1994), où l’occupation de plus de 80% des récepteurs DRD2 striataux est associée au développement des effets extrapyramidaux (Kapur et al., 2000). L’action thérapeutique des APs étant lié à la liaison de 70% des récepteurs DRD2, l’apparition des effets extrapyramidaux devient presqu’inévitable.
L’administration chronique (plusieurs mois) d’APs cause aussi la dyskinésie tardive, un désordre du mouvement qui est caractérisé par des mouvements involontaires de la région orofaciale affectant de 20 à 40% des patients traités chroniquement aux APs (Morgenstern and Glazer, 1993). Comme les effets extrapyramidaux, la dyskinésie tardive est associée au développement d’une hypersensibilité du récepteur DRD2 dans le striatum (Calabresi et al., 1992; Schröder et al., 1998). Ce phénomène peut persister pendant plusieurs années et demeure souvent irréversible (Glazer et al., 1990). Bien que l’incidence des effets extrapyramidaux et de dyskinésie tardive soit plus élevée suite à l’usage d’APGs (Correll et al., 2004), les ASGs et les ATGs sont aussi associés à plusieurs effets métaboliques importants, comme le gain de poids, l’altération de la régulation du glucose et l’augmentation du niveau plasmatique de lipides, ce qui augmente le risque de développement d’une résistance à l’insuline, d’un diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires (Basu and Meltzer, 2006). L’hyperprolactinémie et la sédation sont aussi d’autres effets secondaires observés (Stanniland and Taylor, 2000; Melkersson et al., 2001).
Tableau 2. Liste des antipsychotiques (APs) disponibles au Canada et de leurs effets thérapeutiques et secondaires. Entre parenthèses, on retrouve aussi le nom commercial des produits et la dose quotidienne moyenne utilisée au Canada. ↑, exacerbation; ↓, amélioration; DRD2, récepteur dopaminergique de type 2; 5-HT1A et 5-HT2A, récepteurs sérotonergiques
1.2. L’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie
Une altération de la neurotransmission dopaminergique contribue à la pathophysiologie de la schizophrénie (Civelli et al., 1993). Ce système est aussi associé à d’autres conditions neuropathologiques, comme la maladie de Parkinson, le syndrome de Gilles de la Tourette, l’hyperprolactinémie (Missale et al., 1998), le trouble du déficit de l’attention/hyperactivité, la dépendance aux drogues et la dépression (Mohn et al., 2004; Bozzi and Borrelli, 2006).
1.2.1. La dopamine dans le cerveau
La dopamine (DA) est un neurotransmetteur majeur du système nerveux central (SNC), dans lequel il joue un rôle dans le contrôle de plusieurs fonctions, telles que l’activité locomotrice, la cognition, l’émotion, le renforcement positif, la nutrition et la régulation endocrine (Missale et al., 1998). La tyrosine hydroxylase (TH) (EC.1.14.16.2.), une enzyme cytosolique, convertit la tyrosine en dihydroxyphénylalanine (L-DOPA), qui est à son tour convertie en DA via l’activité de l’enzyme DOPA décarboxylase (EC.4.1.1.28.) (Elsworth and Roth, 1997). La DA est ensuite métabolisée en dihydrophénylacétique (DOPAC) et en 3-méthoxytyramine (3-MT) via les actions respectives des enzymes monoamine oxydase (MAO) (EC.1.4.3.4.) et
catéchol-O-méthyltransférase (COMT) (EC.2.1.1.6.). Par la suite, la DOPAC et la 3-MT sont respectivement convertis en acide homovanillique (HVA, de l’anglais homovanillic acid) via l’activité de la COMT et la MAO (Elsworth and Roth, 1997).
1.2.1.1. Les voies dopaminergiques
Les neurones dopaminergiques sont principalement situés au niveau de l’hypothalamus, de la substance noire (SN) et de l’aire tegmentale ventrale (ATV ou VTA, de l’anglais ventral tegmental area). Ces neurones sont originaires de quatre voies dopaminergiques dans le SNC : la voie nigrostriée, la voie tubéro-infundibulaire, la voie mésolimbique et la voie mésocorticale (Bozzi and Borrelli, 2006) (Figure 1). La voie nigrostriée, projectant les neurones de la SN au striatum, est impliquée dans le contrôle de la locomotion et dans les effets extrapyramidaux/secondaires des APs (voir la section 1.1.2.4.). Les projections des neurones de l’ATV vers le nucleus accumbens (NAcc) et les régions limbiques constituent la voie mésolimbique et celles de l’ATV vers le cortex préfrontal constituent la voie mésocorticale. Il a été suggéré que les symptômes positifs de la schizophrénie seraient associés à une hyperactivité de la voie mésolimbique (Abi-Dargham et al., 2000), alors qu’une inhibition de la voie mésocorticale serait associée aux symptômes négatifs et cognitifs de la maladie. La voie tubéro-infundibulaire, où les neurones de l’hypothalamus projettent vers l’hypophyse, est associée à l’hyperprolactinémie observée suite à un traitement chronique aux APs (Jaber et al., 1996).
Figure 1. Les voies dopaminergiques dans le système nerveux central. Les voies nigrostriée, mésolimbique, mésocorticale et tubéro-infundibulaire sont les quatre voies dopaminergiques au niveau du cerveau (HT; hypothalamus, nAcb; nucleus accumbens, SN; substance noire; VTA; aire tegmentale ventrale (Figure modifiée avec permission de Bozzi and Borelli, 2006).
1.2.1.2. Les récepteurs dopaminergiques
Cinq sous-types de récepteurs couplés aux protéines G (GPCR, de l’anglais G protein coupled receptor), une famille de récepteurs contenant sept domaines transmembranaires, modulent les fonctions physiologiques de la DA. Les récepteurs dopaminergiques sont divisés en deux classes : les récepteurs dopaminergiques de la classe D1 et de la classe D2. La classe de récepteurs D1 regroupe les récepteurs de type 1 (DRD1) et 5 (DRD5), alors que les récepteurs de type 2 (DRD2), 3 (DRD3) et 4 (DRD4) font partie de la classe D2 (Missale et al., 1998).
Le récepteur dopaminergique le plus abondant dans le SNC est le récepteur DRD1 (Weiner et al., 1991). Au niveau du striatum et du NAcc, les récepteurs DRD1 sont majoritairement localisés, au niveau post-synaptique, sur les neurones GABAergiques coexprimant la substance P et la dynorphine (Gerfen et al., 1990) (Figure 2). Les récepteurs DRD2, quant à eux, sont localisés au niveau post-synaptique sur les neurones GABAergiques, coexprimant les enképhalines, du striatum, du tubercule olfactif et du NAcc (Le Moine et al., 1990) (Figure 2). Dans le NAcc, les récepteurs DRD2 sont aussi
exprimés sur les neurones GABAergiques exprimant la neurotensine. Finalement, on retrouve les récepteurs DRD2 sur les neurones dopaminergiques de l’hypothalamus, de la SN et de l’ATV (Weiner et al., 1991). Au niveau pré-synaptique, on retrouve aussi les autorécepteurs de type 2 sur les neurones dopaminergiques (Figure 2).
Dans la synapse dopaminergique, la DA synthétisée est transportée dans les vésicules sécrétoires via le transporteur vésiculaire de monoamine (VMAT2, de l’anglais vesicular monoamine transporter). Suite à sa libération, la DA peut être recaptée par les transporteurs de la DA (DATs) (Figure 2).
Figure 2. L’organisation des synapses dopaminergiques au niveau du striatum et du nucleus accumbens. Les récepteurs DRD1 sont localisés sur les neurones GABAergiques coexprimant la substance P (SP) et la dynorphine (Dyn), alors que les récepteurs DRD2 sont exprimés au niveau post-synaptique dans les neurones GABAergiques contenant l’enképhaline. Les terminaisons dopaminergiques pré-synaptiques expriment les autorécepteurs de type 2 (PPA, propréenképhaline; DAT, transporteur de la dopamine; VAT, transporteur vésiculaire; TH, tyrosine hydroxylase) (Figure tirée avec permission de Missale et al., 1998).
1.2.2. L’implication de la dopamine dans la schizophrénie
Depuis plus de 45 ans, une altération du système dopaminergique a été suggérée comme étant impliquée dans la pathophysiologie de la schizophrénie (Van Rossum, 1967) et cette hypothèse dopaminergique demeure prédominante, basée, entre autres, sur le fait que les APs visent principalement ce système (Howes et al., 2012). Selon l’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie, une activité excessive de DA, essentiellement dans la voie mésolimbique (Abi-Dargham 2000), est à l’origine de la maladie. Précisément, l’hyperactivité dopaminergique est associée à une libération excessive de DA au niveau pré-synaptique. En support à cette hypothèse, l’amphétamine, un inhibiteur de la recapture de la DA, induit des psychoses, semblables aux symptômes positifs de la schizophrénie (hallucinations auditives, euphorie, augmentation de l’activité psychomotrice) (Abi-Dargham et al., 2000) et des études en imagerie ont rapporté une augmentation de la libération de DA induite par l’amphétamine chez les individus schizophrènes (Laruelle et al., 1996; Breier et al., 1997; Abi-Dargham et al., 1998). Au niveau post-synaptique, l’hyperactivité des neurones dopaminergiques est associée à une augmentation de la stimulation des récepteurs DRD2. En effet, par tomographie par émission de positons, une augmentation des niveaux de récepteurs DRD2 chez les patients schizophrènes, en comparaison avec des individus sains, a été démontrée (Abi-Dargham et al., 2000).
Selon la même hypothèse, on observe aussi une hypoactivité dopaminergique au niveau de la voie mésocorticale. Non seulement les drogues psychostimulantes, comme la cocaïne et l’amphétamine, augmentent les concentrations synaptiques de DA et améliorent le déficit cognitif chez les patients schizophrènes (Goldberg et al., 1991), mais des altérations de la fonction du cortex préfrontal ont été démontrées par imagerie fonctionnelle chez les patients schizophrènes (Knable and Weinberger, 1997).
1.3. L’hypothèse glutamatergique/GABAergique de la schizophrénie 1.3.1. Le glutamate et le GABA dans le cerveau
Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du SNC. Plus de 60% des neurones du cerveau sont glutamatergiques, alors qu’une grande partie du reste sont des interneurones GABAergiques. Dans les neurones, le glutamate est synthétisé à partir de la glutamine, via l’action de l’enzyme glutaminase (EC.3.5.1.2.), et à partir de l’α-kétoglutarate, via l’action de l’aspartate aminotransférese mitochondriale (EC.2.6.1.1.). Dans les astrocytes, le glutamate est métabolisé, via l’action de la glutamine synthétase (EC.6.3.1.2.), en glutamine qui sera à son tour recaptée par les neurones pour former du glutamate (Figure 3). L’acide γ-aminobutyrique (GABA), quant à lui, joue un rôle majeur dans le maintien de la balance excitation/inhibition du SNC. Dans les neurones GABAergiques, la synthèse du GABA, un neurotransmetteur inhibiteur, se fait à partir du glutamate, via l’action des enzymes glutamic acid decarboxylase de forme 65 kDa (GAD65) et de forme 67 kDa (GAD67) (EC.4.1.1.15.) (Figure 4). Cependant, la GAD67 est responsable à plus de 90% de la synthèse du GABA dans le cerveau (Lewis et al., 2005) et est donc de plus en plus utilisée comme marqueur des neurones GABAergiques et comme marqueur indirect du fonctionnement glutamatergique (Section 1.3.2.).
Figure 3. Schéma de la synapse glutamatergique. Au niveau neuronal, le glutamate est synthétisé à partir de la glutamine (Gln), qui est quant à elle formée par les cellules gliales (astrocytes). Le glutamate est ainsi transporté dans les vésicules synaptiques par les transporteurs vésiculaires du glutamate (vGluTs, de l’anglais vesicular glutamate transporters). Les protéines du complexe SNARE (de l’anglais Soluble N-éthylmaleimide-sensitive-factor Attachment protein Receptor) facilitent la fusion des vésicules à la membrane plasmique pour libérer le glutamate dans la fente synaptique. Le glutamate peut ainsi se lier aux récepteurs ionotropiques NMDA (NMDAR), AMPA (AMPAR) et aux récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR1-8) des membranes neuronales, aux niveaux pré-synaptique et post-synaptique, et des cellules gliales. Le glutamate peut aussi être recapté via les transporteurs EAAT1 (de l’anglais excitatory amino acid transporter) et EAAT2 au niveau des cellules gliales, et via les transporteurs EAAT 3 et EAAT4 au niveau neuronal. Dans les cellules gliales, le glutamate est ensuite converti en glutamine, via l’action de la glutamine synthétase, et la glutamine est ensuite libérée et recapturée par les neurones pour continuer le cycle de synthèse du glutamate (Figure tirée avec permission de Popoli et al., 2012).
Figure 4. Schéma de la libération de GABA à partir d’un neurone GABAergique exprimant la parvalbumine. Les enzymes glutamic acid debarboxylase de forme 65 kDa (GAD65) et de forme 67 kDa (GAD67) sont responsables de la synthèse de GABA à partir du glutamate dans le cytosol. Ensuite, le GABA est transporté, via le transporteur vésiculaire GABA (vGAT), dans les vésicules synaptiques. Lors de la fusion des vésicules à la membrane pré-synaptique, le GABA est libéré d’une manière calcium (Ca2+ )-dépendante, augmentant ainsi les concentrations de GABA dans la fente synaptique. Le GABA lie et active les récepteurs post-synaptiques GABAA. Le transporteur pré-synaptique GAT1, localisé au niveau des membranes neuronale et gliale, recapte le GABA afin de contrôler la concentration de GABA dans la fente synaptique. Les transporteurs KCC2 et NKCC1 recaptent les ions chlorures (Cl-), régulant ainsi le courant chlorique produit lors de l’activation du récepteur GABAA (Figure tirée avec permission de Gonzalez-Burgos et al., 2011).
1.3.1.1. Les voies glutamatergiques
Les neurones glutamatergiques partent principalement du cortex préfrontal et projettent vers le tronc cérébral, le diencéphale et les régions limbiques. Nous retrouvons tout d’abord des projections du cortex préfrontal descendant vers les centres du tronc cérébral, plus précisément le noyau raphé, le locus coeruleus, l’ATV et la SN. Ensuite, nous
avons les voies corticostriatale et cortico-accumbens, dans lesquelles les projections partent du cortex préfrontal et arrivent respectivement au striatum et au NAcc, représentant ainsi la boucle cortico-striato-thalamique. Les innervations partant du thalamus et innervant les neurones pyramidaux du cortex représentent la voie thalamocorticale, alors que la voie corticothalamique est celle dans laquelle nous retrouvons les innervations du cortex préfrontal au thalamus. Enfin, dans le cortex préfrontal, des neurones pyramidaux communiquent entre eux via la régulation du glutamate, constituant ainsi la voie cortico-corticale (Figure 5).
Figure 5. Les voies glutamatergiques dans le système nerveux central. Nous retrouvons tout d’abord des projections du cortex préfrontal descendant vers les centres du tronc cérébral (a) (noyau raphé, le locus coeruleus, l’aire tegmentale ventrale et la substance noire). Les autres principales voies glutamatergiques sont les voies corticostriatale et cortico-accumbens (b) (projections du cortex préfrontal striatum et au nucleus accumbens, respectivement), la voie thalamocorticale (c) (projections du thalamus aux neurones pyramidaux du cortex) et la voie corticothalamique (d) (innervations du cortex préfrontal au thalamus) et la voie cortico-corticale (e) (neurones pyramidaux communiquant entre eux au sein du cortex préfrontal) (Figure tirée avec permission de Antipsychotics and Mood Stabilizers. Stahl’s Essential Psychopharmacology (2008)).
1.3.1.2. Les récepteurs
Le glutamate agit via deux types de récepteurs, les récepteurs ionotropiques et les récepteurs métabotropiques. Les récepteurs ionotropiques sont les récepteurs AMPA (de
l’anglais α-amino-5-methyl-3-hydroxy-4-isoazole propionic acid) (Shepherd and Huganir, 2007), les récepteurs kaïnate (Pinheiro and Mulle, 2006) et les récepteurs N-methyl-D-aspartate (NMDA). Les récepteurs NMDA, qui nous intéressent principalement ici, sont des hétérotétramères composés de deux sous-unités NR1 et deux sous-unités NR2 (NR2A-D) et parfois d’une sous-unité accessoire NR3 (NR3A-B). Les récepteurs métabotropiques, quant à eux, sont des récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs) et sont composés de trois classes : la classe I, qui inclut les récepteurs mGluR1 et mGluR5 situés sur les neurones et les astrocytes, la classe II, composée des récepteurs mGluR2 et mGluR3, et la classe III, composée des récepteurs mGluR4, mGluR6, mGluR7 et mGluR8. Une fois synthétisé et emmagasiné dans les vésicules par les transporteurs vésiculaires du glutamate (vGluTs, de l’anglais vesicular glutamate transporters) pour être libéré, le glutamate est recapté par deux transporteurs neuronaux, EAAT3 et EAAT4 (de l’anglais excitatory amino acid transporters), ou, de façon majoritaire, par les transporteurs EAAT1 ou EAAT2, plus communément appelés transporteurs du glutamate de type I (GLT-1, de l’anglais glutamate type I transporter), situés au niveau des astrocytes (Kanai and Hediger, 2004; Popoli et al., 2012) (Figure 3).
Le GABA, lui, est transporté dans les vésicules synaptiques par le transporteur vésiculaire GABA (vGAT). Au niveau des neurones corticaux, le GABA libéré peut se lier aux récepteurs ionotropiques GABAA/C ou aux récepteurs métabotropiques (Gonzalez-Burgos et al., 2011). Les récepteurs GABAA sont composés d’une structure de 9 sous-unités ayant des affinités différentes pour le GABA (Uusi-Oukari and Korpi, 2010). Les récepteurs GABAB sont des récepteurs métabotropiques jouant un rôle dans les effets post-synaptiques du GABA au niveau des neurones GABAergiques (Oláh et al., 2009). Enfin, les transporteurs de GABA (GATs), situés à la membrane plasmique, recapturent le GABA. Dans le SNC, la recapture du GABA est principalement médié par GAT1, qui transporte le GABA des cellules neuronales aux cellules gliales (Gonzalez-Burgos et al., 2011) (Figure 4).
1.3.2. L’implication du glutamate et du GABA dans la schizophrénie
Bien que l’hypothèse dopaminergique demeure dominante dans la pathophysiologie de la maladie (Howes et al., 2012), les perturbations glutamatergiques sont de plus en plus à l’étude comme mécanisme impliqué dans la schizophrénie (Carlsson et al., 1999). À doses faibles et sous-anesthésiques, les antagonistes non-compétitifs du récepteur NMDA, comme la kétamine et la phéncyclidine (PCP), exacerbent les symptômes psychotiques chez les patients schizophrènes et induisent même des symptômes psychotiques chez les individus sains (Krystal et al., 1994; Malhotra et al., 1997; Lahti et al., 2001). In vivo, les mêmes antagonistes du récepteur NMDA induisent un état comportemental dans lequel l’animal est « dissocié » de l’environnement et des doses élevées des mêmes molécules, chez le primate non-humain, provoquent des symptômes, comme la catatonie, qui ressemblent aux symptômes schizophréniques (CHEN and WESTON, 1960; Javitt and Zukin, 1991). De manière intéressante, le PCP induit des symptômes de type négatif chez les singes, alors que la même molécule produit une hyperactivité, qui est associée aux symptômes de type positifs, chez le rongeur (CHEN and WESTON, 1960). Ces études suggèrent donc que l’hypothèse de l’hypofonctionnement du récepteur NMDA est un élément clé de la pathophysiologie de la schizophrénie. D’ailleurs, il a été proposé que la psychose induite par le PCP devrait être considérée comme un modèle de symptômes négatifs de la schizophrénie, alors que la psychose induite par l’amphétamine, un agoniste indirect de la dopamine, devrait servir pour l’étude des symptômes positifs de la schizophrénie (Gouzoulis-Mayfrank et al., 2005). En effet, une étude a démontré que la liaison du [123I]-CNS1261 au récepteur NMDA, dans le cortex préfrontal, corrélait avec l’échelle BPRS suite à l’administration de la kétamine, suggérant ainsi que la kétamine induit des symptômes négatifs via l’inhibition directe des récepteurs NMDA du cortex préfrontal (Stone et al., 2008).
La kétamine induit des déficits cognitifs, reproduits par les mesures du fonctionnement exécutif comme le Wisconsin Card Sorting Task (Krystal et al., 2000), l’attention et la vigilance (Malhotra et al., 1996) et la mémoire de travail visuelle et verbale (Malhotra et al., 1996; Adler et al., 1999). Les antagonistes du récepteur NMDA induisent aussi des déficits du couplage sensorimoteur (ou sensorimotor gating), via l’évaluation de
l’inhibition du réflexe de sursaut par stimulus sonore (PPI, de l’anglais prepulse inhibition of acoustic startle) chez le rongeur et chez le primate non-humain, mais ont un effet limité chez les humains sains (Geyer et al., 2001; Linn et al., 2003).
D’un point de vue neurochimique, une sous-expression des sous-unités des récepteurs NMDA NR1, NR2A et NR2C a été observée dans le PFC des patients schizophrènes, alors qu’aucune variation des sous-unités NR2B et NR2D n’a été rapportée (Beneyto and Meador-Woodruff, 2008). De plus, de faibles niveaux de glutamate ont été retrouvés dans le liquide céphalo-rachidien des patients schizophrènes (Hashimoto et al., 2005), appuyant ainsi l’hypothèse d’un hypofonctionnement glutamatergique dans la schizophrénie.
Un autre aspect de l’hypofonctionnement glutamatergique dans la pathophysiologie de la schizophrénie est la dérégulation de la transmission GABAergique, traduit par une diminution de l’expression de la GAD67, l’enzyme clé de la synthèse du GABA, et une sous-régulation des protéines de liaison au calcium (de l’anglais calcium binding proteins), plus précisément la parvalbumine (PV) et la calbindine (CB), dans les interneurones GABAergiques corticaux (Torrey et al., 2005). Un déficit de l’activité GABAergique a un rôle important dans les perturbations de la génération d’oscillations gamma et dans le dysfonctionnement préfrontal (Gonzalez-Burgos and Lewis, 2008). Sur des tissus postmortem, on a observé une diminution de l’expression de la GAD67 dans le PFC (Akbarian and Huang, 2006) et dans la région CA2/3 de l’hippocampe (Benes et al., 2007) des patients schizophrènes. De plus, la diminution des niveaux de GAD67 est plus importante dans les neurones co-exprimant la PV (Curley et al., 2011) ou la sous-unité NR2A du récepteur NMDA (Woo et al., 2004). Un effet des APs sur l’expression de la GAD a été démontré, alors que l’halopéridol et la clozapine augmentent les niveaux de GAD67 sur des tissus humains portmortem (Bullock et al., 2008) et chez le rongeur (Chertkow et al., 2006).
Le lien entre l’hypofonctionnement glutamatergique et la sous-régulation GABAergique a été démontré à la suite du traitement avec des antagonistes du récepteur NMDA in vivo (Abdul-Monim et al., 2007; Behrens et al., 2007; Morrow et al., 2007) et in vitro (Kinney et al., 2006). En effet, l’injection d’antagonistes des récepteurs NMDA, comme la kétamine, la dizocilpine (MK-801) et le PCP, provoque une diminution du
nombre de cellules PV- et GAD67-positives et des niveaux d’expression de PV et de GAD67 (Zhang et al., 2008; Amitai et al., 2012). De plus, une relation directe entre l’hypofonction des récepteurs NMDA et les anomalies de la GAD a été démontré en rapportant que l’élimination sélective de la sous-unité NR1 dans les interneurones corticaux et hippocampaux amène une diminution des niveaux de PV et de GAD67 (Belforte et al., 2010). Enfin, alors que les sous-unités NR2A des récepteurs NMDA sont grandement exprimés sur les interneurones PV, il a été démontré qu’un antagoniste spécifique de NR2A (NVP-AAM077) diminue l’expression de GAD67 (Kinney et al., 2006), ce qui suggère l’implication de NR2A dans la réduction des niveaux de GAD67. Ces études expliquent ainsi pourquoi le niveau d’expression de la GAD67 est de plus en plus utilisé comme un marqueur indirect du fonctionnement glutamatergique.
1.4. L’implication du stress oxydatif dans la schizophrénie 1.4.1. Le stress oxydatif
En situation normale, une homéostasie entre les molécules pro-oxydantes et la défense antioxydante existe et est nécessaire pour la régulation physiologique (Finkel and Holbrook, 2000; Mahadik et al., 2001) (Figure 6). Le stress oxydatif est caractérisé par une altération de cet équilibre physiologique, causée par une production excessive des molécules pro-oxydantes et/ou un déficit de la défense antioxydante, et compromet ainsi la fonction cellulaire de plusieurs sites ciblés (Halliwell, 1992). Le stress oxydatif est observé dans plusieurs désordres neuropsychiatriques tels que la schizophrénie, le syndrome de Down, la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer (Mahadik and Mukherjee, 1996; Reddy and Yao, 1996; Fiskum et al., 2003).
Figure 6. L’importance de l’homéostasie oxydative. Des molécules pro-oxydantes (endogènes et exogènes) et des facteurs de la défense antioxydante modulent la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS, de l’anglais reactive oxygen species). Une production déficitaire de ROS amène une dysfonction physiologique, via une réduction de la réponse proliférative et de la défense antioxydante. Une production excessive de ROS, quant à elle, engendre des perturbations qui augmentent le risque de neuropathologie et de psychopathologie (CAT; catalase; GSH; glutathion, GSH-Px; glutathion peroxydase, SOD; superoxyde dismutase) (schéma basé sur Finkel and Holbrook, 2000; Mahadik et al., 2001). 1.4.1.1. Les molécules contrôlant le stress oxydatif
1.4.1.1.1. Les molécules pro-oxydantes
Une production excessive d’espèces réactives de l’oxygène (ROS, de l’anglais reactive oxygen species) et d’espèces réactives de l’azote (RNS, de l’anglais reactive nitrogen species) ou une élimination partielle de ces molécules par la défense antioxydante mène à plusieurs dommages cellulaires, comme la peroxydation des lipides membranaires, l’oxydation des protéines et les dommages à l’ADN. La production de ROS s’effectue majoritairement dans la mitochondrie, grâce à la chaîne de transport des électrons.
1.4.1.1.2. La défense antioxydante
Les enzymes de la défense antioxydante sont la superoxyde dismutase (SOD) (EC.1.15.1.6.), la glutathion peroxydase (GSH-Px) (EC.1.11.1.9.) et la catalase (CAT) (EC.1.11.1.6.). La SOD transforme les anions superoxyde (O2-.) en peroxyde d’hydrogène (H2O2), qui est à son tour transformé en eau (H2O) et en oxygène (O2) par la GSH-Px et la CAT. La transformation de peroxyde d’hydrogène en eau et oxygène permet d’éviter la formation de radicaux hydroxyl (OH.) à partir du peroxyde d’hydrogène, qui est un phénomène initiant la peroxydation lipidique (Figure 7) (Yao et al., 2001).
Au-delà de la défense antioxydante enzymatique, on retrouve aussi des molécules endogènes constituant la défense antioxydante non-enzymatique, précisément le glutathion (GSH), l’albumine, l’acide urique, l’acide ascorbique et la bilirubine, et des molécules exogènes, comme les vitamines A et E (α-tocophérol) et l’ascorbate. La forme réduite du GSH devient oxydée (GSSG), via l’activité de l’enzyme GSH-Px. La forme oxydée du GSH subit une réduction, via l’activité de l’enzyme glutathion réductase (GR) (EC.1.8.1.7.). La majorité (85%) du statut antioxydant total du plasma humain provient de l’albumine, de l’acide urique et de l’acide ascorbique (Wayner et al., 1987). Les molécules non-enzymatiques de la défense antioxydante agissent principalement en « piégeant » les radicaux libres et en prévenant la conversion des ions ferriques en ion ferreux (métaux de transition), qui facilitent la production de radicaux hydroxyl (OH.) via la réaction de Fenton (1) (Halliwell and Gutteridge, 1984) (Figure 7). La réaction de Fenton (1) consiste en l’auto-oxydation du H2O2 en OH. (Halliwell, 1989). Les radicaux hydroxyl attaquent les acides gras polyinsaturés (PUFAs, de l’anglais polyunsaturated fatty acids) de la membrane neuronale pour leur retirer un hydrogène et ainsi produire des radicaux libres, initiant ainsi la peroxydation lipidique, un phénomène engendré par le stress oxydatif (Halliwell, 1989).
Figure 7. La production des radicaux libres. La superoxyde dismutase (SOD) catalyse la conversion de l’anion superoxyde (O2-.) en peroxyde d’hydrogène (H2O2). À son tour, le H2O2 est converti en eau (H2O) et en oxygène (O2) via l’activité de la glutathion peroxydase (GSH-Px) et la catalase (CAT). La forme réduite du glutathion (GSH) subit une oxydation (GSSG) catalysée par l’enzyme GSH-Px et la forme oxydée est reconvertie en GSH grâce à l’activité de la glutathion réductase (GR). S’il n’est pas converti en H2O et en O2, le H2O2 subit une auto-oxydation, formant ainsi le radical hydroxyl (OH.). L’oxyde nitrique (NO) est aussi converti en OH. et en dioxyde d’azote (NO2). Les antioxydants réussissant à « scavenger » les radicaux libres prévient l’initiation de la peroxydation lipidique (Figure modifiée avec permission de Yao et al., 2001).
Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + OH. + OH- (1) 1.4.2. La vulnérabilité du cerveau au stress oxydatif
Il a été démontré in vivo que le stress oxydatif affecte particulièrement le cerveau (Halliwell, 1992; Mahadik and Mukherjee, 1996). L’importante vulnérabilité du cerveau est due à plusieurs facteurs. Tout d’abord, certaines régions cérébrales sont riches en catécholamines (Cohen and Spina, 1989). Puisque les catécholamines, dont la DA, peuvent s’auto-oxyder en H2O2 (Grima et al., 2003), les neurones de ces régions sont plus susceptibles de subir la peroxydation lipidique. Aussi, la membrane neuronale, essentielle au fonctionnement du SNC en raison de son rôle dans la neurotransmission, contient beaucoup d’acides gras polyinsaturés (PUFAs), tels que l’acide arachidonique et l’acide docohexaénoïque, dont l’auto-oxydation (peroxydation lipidique) génère des radicaux libres (Halliwell and Gutteridge, 1984) (voir section 1.4.1.1.2.). Deuxièmement, au niveau
basal, la défense antioxydante du cerveau est d’un faible niveau (Phillis, 1994), rendant difficile la prévention d’une production excessive de radicaux libres. Ensuite, la membrane mitochrondriale au cerveau est sept fois plus vulnérable au stress oxydatif que les mitochrondries du foie (Olafsdottir et al., 1988; Ravindranath and Reed, 1990). On retrouve aussi une omniprésence des métaux redox-catalytiques, comme le fer, au niveau cérébral, favorisant ainsi la réaction de Fenton (1) et la peroxydation lipidique dans le cerveau (Halliwell 2006; Valko 2007). Enfin, les dommages subis au niveau de l’ADN neuronal, causés par le stress oxydatif, sont irréversibles, étant donné l’absence de réplication de l’ADN au niveau du cerveau (Mahadik et al., 2001).
1.4.3. Le stress oxydatif dans la schizophrénie
L’implication du stress oxydatif dans la pathophysiologie de la schizophrénie a été démontrée. Une élévation de la peroxydation lipidique a été rapportée dans le plasma des schizophrènes (Mahadik et al., 1998). De plus, les individus schizophrènes présentent des niveaux altérés d’enzymes antioxydantes, alors que certaines études postmortem ont démontré une diminution des niveaux de GSH et de GSH-Px (Do et al., 2000; Grima et al., 2003). Aussi, la diminution des niveaux de SOD et GSH-Px a été corrélée avec la sévérité des symptômes négatifs, alors que leur augmentation a été associée aux symptômes positifs de la maladie (Fendri et al., 2006). Le statut antioxydant total (TAS, de l’anglais total antioxidant status) se retrouve aussi diminué chez les patients schizophrènes (Yao et al., 1998). De plus, le fait que les APGs (Jeding et al., 1995; Parikh et al., 2003) et les ASGs (Dakhale et al., 2004) diminuent le stress oxydatif, en prévenant la peroxydation lipidique et en normalisant les niveaux d’enzymes antioxydantes in vitro et in vivo, supporte l’hypothèse de l’implication du stress oxydatif dans la schizophrénie. Aussi, les patients schizophrènes traités aux APs, contrairement à ceux non-traités, présentent des niveaux normalisés de PUFAs (Khan et al., 2002), en corrélation avec une amélioration de leurs symptômes psychotiques. Enfin, une supplémentation diététique avec des antioxydants, telle que la vitamine E (α-tocophérol), et des acides gras essentiels empêche une altération du statut oxydatif, plus précisément des changements des niveaux de défense antioxydante, la diminution des PUFAs et l’augmentation de la peroxydation lipidique, améliorant ainsi
les symptômes schizophréniques (Mahadik and Scheffer, 1996; Reddy and Yao, 1996; Mahadik et al., 2001).
1.5. Le suicide
Le suicide est responsable de 30% des décès chez les hommes de moins de 35 ans. La schizophrénie et la dépression constituent les premiers facteurs de risque pour le suicide. Étant responsable du décès de 5% des individus schizophrènes, le suicide se classe au premier rang des causes de décès prématuré chez ces patients (Tidemalm et al., 2008). 1.5.1. Le risque suicidaire dans la population générale
Le taux de suicide dans la population générale est de 1% (Caldwell and Gottesman, 1992), étant responsable d’un million de décès par suicide et de 10 millions de tentatives de suicide par année (Mann, 2003). Outre les facteurs génétiques associés aux comportements suicidaires (Gould et al., 1996; Cheng et al., 2000), le risque suicidaire dans le population générale est expliqué, depuis près de 50 ans, par des perturbations de la neurotransmission sérotonergique. En effet, une augmentation du taux de tentative de suicide a été démontrée chez les individus ayant des faibles concentrations de sérotonine (HT; 5-hydroxytryptamine) et d’acide 5-hydroxy-indole-acétique (5-HIAA), son métabolite, dans le liquide céphalo-rachidien et dans plusieurs régions cérébrales (Shaw et al., 1967; Bourne et al., 1968; Lloyd et al., 1974; Asberg et al., 1976). Cette même réduction des niveaux de 5-HIAA dans le liquide céphalo-rachidien a été observée chez les patients atteints d’un trouble de l’humeur ayant fait une tentative de suicide (Nordström et al., 1994; Mann et al., 2006). Une autre étude postmortem a aussi rapporté une diminution de la liaison du [3H]-imipramine, un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), dans le PFC des victimes du suicide, en comparaison avec des contrôles (Stanley et al., 1982). Bien que l’effet des ISRS sur le risque suicidaire demeure controversé, il a été démontré que l’introduction sur le marché des ISRS pour traiter la dépression a résulté en une importante diminution des taux de suicide (Hall et al., 2003), bien que la problématique est encore omniprésente et que leur efficacité demeure limitée, avec un taux de rémission de 30-40%.
1.5.2. Le risque suicidaire chez les schizophrènes
Contrairement à ce que l’on retrouve dans la population générale, il n’y a aucune variation de 5-HIAA dans le liquide céphalo-rachidien des patients schizophrènes ayant fait une tentative de suicide, en comparaison avec les patients schizophrènes n’ayant fait aucune tentative de suicide (Carlborg et al., 2009), suggérant ainsi que la pathophysiologie des comportements suicidaires n’implique pas la neurotransmission sérotonergique. Nous ne possédons pas beaucoup d’informations sur les mécanismes impliqués dans le risque suicidaire présent dans la population schizophrénique. Cependant, la clozapine, un ADG, se distingue des autres APs quand à son effet sur le risque suicidaire.
1.5.2.1. L’effet distinct de la clozapine
Il a été démontré que la clozapine, comparativement à l’olanzapine, son plus proche homologue pharmacologique, diminue la probabilité d’hospitalisation suite à une tentative de suicide ou en prévention d’une tentative de suicide (Meltzer et al., 2003). De plus, non seulement la clozapine est approuvée par la Food and Drug Administration, aux Etats-Unis, pour le traitement des comportements suicidaires chez les patients schizophrènes, mais une méta-analyse a démontré que l’utilisation de la clozapine permet de diminuer de 3 fois le risque de comportements suicidaires à long-terme (Hennen and Baldessarini, 2005). Cependant, les mécanismes impliqués dans l’effet de la clozapine en regard au risque suicidaire dans cette population demeurent très peu compris.
1.5.3. La modélisation du risque suicidaire
Plusieurs dimensions comportementales, associées à la personnalité, ont été corrélées de façon positive avec le risque suicidaire, comme l’agressivité, l’anxiété, l’impulsivité, la perte d’espoir (ou comportement de type dépressif), l’irritabilité, le névrosisme (tendance persistante à éprouver des émotions négatives) et l’introversion (Savitz et al., 2006). Bien que le suicide en soi ne puisse être observé in vivo, les quatre premières dimensions comportementales sont des endophénotypes suicidaires qui peuvent
