Expression de l’axe endothéline dans les cancers 92

Seulement deux ans après l’identification des endothélines en 1988, Kushuara et ses collègues furent les premiers à montrer que de multiples lignées cellulaires cancéreuses humaines produisent de fortes quantités d’ET-1 [436]. Depuis, une surexpression des

endothélines et de leurs récepteurs a été mise en évidence dans divers échantillons de tissus collectés chez des individus atteints de cancers. Comme le montre le tableau 7, l’expression des composants de l’axe endothéline est dérégulée dans de nombreux cancers, incluant les tumeurs de la prostate, des ovaires, du colon, du sein, de la vessie, du rein, du poumon, de la sphère ORL, ainsi que les mélanomes et gliomes. En fonction de la tumeur, la dérégulation du système endothéline est différente et peut impliquer les ligands, les récepteurs et/ou les enzymes de conversion ou de dégradation.

Comme nous l’avons vu précédemment, l’interaction ET-1/ETAR est principalement responsable des effets mitogènes alors qu’ETBR sert à contrebalancer ces actions. Ainsi, on retrouve une surexpression de l’ET-1 et du récepteur ETAR, parfois couplée à une baisse de l’expression d’ETBR, dans divers types de tumeurs. Les meilleurs exemples sont les tumeurs de la prostate et du pharynx, pour lesquelles la surexpression d’ETAR et de l’ET-1 est fréquemment associée à une hyperméthylation du promoteur du gène codant ETBR [437- 440]. De plus, dans les tumeurs prostatiques, une baisse d’expression de la NEP a également été rapportée, ce qui favorise l’accumulation d’ET-1 [441]. Pour ces cancers, il est intéressant

de noter que la dérégulation de l’expression des ETRs correspond à une inversion du ratio ETAR/ETBR par rapport aux tissus sains, dans lesquels la prépondérance du récepteur ETBR permet de réguler les actions de l’ET-1 via ETAR. Une forte surexpression d’ET-1 et d’ETAR a aussi été retrouvée dans les cancers de l’ovaire [442] qui, avec les carcinomes

prostatiques, sont les deux principaux types de tumeurs étudiés pour comprendre l’influence du récepteur ETAR dans les cancers. Sur le plan clinique, les niveaux d’expression d’ETAR ont été corrélés avec le stade de développement des tumeurs (prostate, pharynx) [438, 440] et

la surproduction d’ET-1, mesurable dans le plasma (prostate, colon) et/ou la salive (cancer ORL), avec une baisse de la moyenne de survie des patients [443-445]. L’expression d’ETAR

a également été impliquée dans l’émergence de métastases osseuses à partir de tumeurs prostatiques [438], ou l’établissement de métastases pulmonaires à partir de cancers de la

A la différence d’ETAR, l’expression d’ETBR dans les cancers est plus énigmatique. En effet, dans certains cancers, la production d’ETBR est réduite ce qui permet de favoriser les rôles pathogènes de l’ET-1 et d’ETAR (voir ci-dessus). En revanche, dans des tumeurs comme les mélanomes, les sarcomes de Kaposi, les cancers du sein, de la vulve et certains gliomes, le récepteur ETB est surexprimé par les cellules cancéreuses [447-451]. De plus,

dans les mélanomes et les cancers de la vulve, cette surexpression est fortement corrélée avec la progression tumorale et /ou la survie des patients. Ainsi, ces données démontrent que, dans certains cancers, les actions pathologiques des endothélines sont médiées par ETBR. A l’heure actuelle, la grande majorité des études visant à étudier le rôle d’ETBR dans la carcinogenèse concernent les mélanomes. Par ailleurs, il est important de noter que le récepteur ETB est parfois surexprimé, non pas sur les cellules tumorales, mais sur les cellules stromales avoisinant les tumeurs. Cette observation a été faite dans les cancers de l’ovaire et du colon [452, 453], deux types de tumeur surexprimant ETAR, mais aussi dans les cancers

du sein qui surexpriment les deux sous-types d’ETRs [454]. Dans ces tumeurs, la

surexpression d’ETBR est fréquemment associée à une augmentation de la densité vasculaire, ce qui suggère un rôle du récepteur ETB dans le processus d’angiogenèse tumorale. D’autre part, la surexpression sélective d’ETBR dans les vaisseaux entourant des tumeurs ovariennes a été corrélée avec une diminution de la survie des patientes et à un faible nombre de LT

l’infiltrant les tumeurs (TIL) [452]. Ce résultat, rapporté par l’équipe de Buckanovich en

2008, a permis de mettre en lumière un nouveau rôle d’ETBR dans la progression tumorale qui consiste à réduire la réponse immunitaire anticancéreuse en inhibant l’infiltration de TILs dans les tumeurs.

Pour résumer, toutes ces études démontrent que le système endothéline est dérégulé dans de nombreux cancers humains (tableau 7). Cette dérégulation est complexe, spécifique à chaque type de tumeur et peut concerner les ligands, les récepteurs et/ou les enzymes de conversion. De plus, elle n’implique pas forcément une surexpression des composants de l’axe endothéline. Ceci est particulièrement vrai pour ETBR, dont l’implication dans le processus tumoral peut être dû à une surexpression (e.g. les mélanomes) ou à une sousexpression (e.g. les carcinomes prostatiques), en fonction du type de tumeur. Enfin, il faut également souligner l’importance de l’axe endothéline dans les cellules composant le stroma tumoral et, en particulier dans l’endothélium vasculaire, où une dérégulation de l’expression et de l’activation du récepteur ETB peut favoriser l’angiogenèse tumorale et l’échappement de la tumeur au système immunitaire.

Tableau 7. Expression de l’axe endothéline dans les cancers humains.

TYPE DE CANCER ETRs ETs / ECE Commentaires / Références

SURRENALE - Adénomes - Phéochromocytomes ì ETAR, ì ETBR ì ETAR, ì ETBR ì ET-1

ì ET-1, ì ECE ì ET-1 associée à la sécrétion d’aldostérone [455, 456]

THYROIDE ì ETAR ì ET-1, ì ECE [457]

FOIE î ETBR ì ET-1 ì ET-1 plasmatique [458]

UTERUS - col

- Léiomyomes - Endomètre

ì ETAR, ì ETBR

ì ETAR, î ETBR ì ET-1, ì ET-2, î ET-3 ì ECE, ì ET-1, î NEP

[459] [460] [461]

OESOPHAGE î ETBR ì ET-1

Corrélation avec une baisse de la survie et avec la progression tumorale; ì ET-1 plasmatique.

[462, 463]

COLON ì ETAR, î ETBR ì ET-1

Corrélation avec une baisse de la survie (ET-1)

[443]; ì ETBR dans les vaisseaux et les

CMLs du stroma tumoral [453].

VULVE ì ETBR > ì ETAR Corrélation avec une baisse de la survie et avec _{la progression tumorale (ETBR)}

[450]

VESSIE ì ETAR ì ET-1, ì ECE

Corrélation avec la progression tumorale, l’apparition de métastases pulmonaires, la baisse de la survie. [446] GLIOMES - Glioblastomes - Astrocytomes - Oligodendrogliomes ì ETBR ì ETBR > ì ETAR, ì ETBR

ì ET-1 Résultats contradictoires [451, 464, 465]

NEUROBLASTOMES ETBR Corrélation avec le niveau de différenciation _{des cellules tumorales}

[466]

SEIN

- Carcinomes ì ETBR >ì ETAR ì ET-1, ì ECE, î ET-3

Corrélation avec l’angiogenèse, avec la résistance à la chimiothérapie (ETAR), avec une baisse de la survie (ET-3), avec la présence de métastases (ET-1). [449, 454, 467, 468]

MELANOMES ì ETBR ? ì ET-3? Corrélation avec la progression tumorale _{Résultats parfois contradictoires}

[447]

MENINGIOMES _{ì ETBR (vaisseaux)} ì ETAR (ARNm) ì ET-1 Corrélation avec la progression tumorale et _{avec l’angiogenèse (ì VEGF)}

[469, 470]

REIN ì ETAR, ì ETBR ì ET-1 [471]

POUMON

- NSCLC ì ETAR, î ETBR ì ET-1

ì ET-1 dans les condensats d’air expirés

[472]. Résultats contradictoires pour

l’expression des ETRs [473, 474]

PROSTATE ì ETAR, î ETBR ì ET-1, î NEP Corrélation avec la progression tumorale _{ì ET-1 plasmatique [437, 441, 445]} OS (ostéosarcomes,

métastases prostatiques) ì ETAR ì ET-1 [475, 476]

NASOPHARYNX ì ETAR, î ETBR ì ET-1 Corrélation avec l’apparition de métastases ì ET-1 plasmatique, ì ET-1 dans la salive

[439, 440, 444]

OVAIRE ì ETAR ì ET-1

ì ETBR dans les vaisseaux avoisinant les

tumeurs et corrélation avec la survie et la

présence de TILs [452]. Corrélation avec

l’angiogenèse et la synthèse de VEGF (ET-1). ì ET-1 dans les ascites. [442, 477]

SARCOME DE KAPOSI ìETBR > ìETAR [448]

RHABDOMYOSARCOME ETAR ì ET-3 Lignées cellulaires humaines [478]

PANCREAS _{ETAR ì ET-1, ì ECE Lignées cellulaires humaines [479, 480]}

GASTRIQUE ETAR ì ET-1 Lignées cellulaires humaines [481]