Evaluation des dispositifs médicaux innovants en vue de leur financement : un défi pour

Nous avons évoqué dans la première section de ce chapitre différents modes de financement possibles pour les DM dont certains plus spécifiquement dédiés aux DM innovants : inscription sous nom de marque ou commercial à la LPPR et article L. 165-1-1 du Code de la sécurité sociale en particulier. Dans ce cadre, la HAS, plus exactement la CNEDiMTS, est systématiquement consultée pour évaluer ces produits de santé innovants et émettre un avis sur l’intérêt de leur financement par la collectivité. Dans la section suivante, nous présenterons cette démarche appelée évaluation des technologies de santé (ETS). Ensuite, nous aborderons les freins propres aux DM qui limitent la génération de données probantes devant alimenter cette évaluation, puis commenterons les limites des dispositifs actuellement en vigueur pour y palier. Enfin, nous concluerons cette section sur le constat du défaut d’évaluation par la HAS de nombreux DM innovants.

3.1. Présentation de l’évaluation des technologies de santé

3.1.1. Définition

L’International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA) a défini l’évaluation des technologies de santé (ETS) ou en anglais health technology assessment (HTA) comme un champ multidisciplinaire de recherche étudiant les implications médicales, sociales, éthiques et économiques du développement, de la diffusion et de l’utilisation des technologies de santé (80). Ce champ ne concerne pas exclusivement les DM puisque la terminologie « technologie de santé » est large et renvoie, toujours selon l’INAHTA, à tous les équipements, dispositifs médicaux, médicaments et procédures médicales ou chirurgicales utilisés en diagnostic, prévention, traitement et rééducation, ainsi que les systèmes organisationnels requis pour leur mise en œuvre. L’ETS offre aux décideurs politiques une aide à la décision en vue de l’inclusion dans le système de santé de nouvelles technologies en prenant en compte leur efficacité clinique, leur efficience, mais aussi sur leur impact social et éthique (81). Dans un contexte de ressources économiques de plus en plus limitées, elle contribue à maîtriser la diffusion et l’utilisation des technologies de santé, en particulier les plus innovantes et coûteuses (82).

45 3.1.2. Distinctions terminologiques

L’ETS est à distinguer de la médecine factuelle ou evidence-based medicine (EBM) que Sackett et al. ont défini comme l'utilisation consciencieuse, explicite et judicieuse des meilleures données disponibles pour la prise de décisions concernant les soins à prodiguer à chaque patient (83). Alors que l’EBM se focalise quasi-exclusivement sur les éléments cliniques de preuve, le champ de l’ETS est plus vaste et inclut notamment des aspects économiques absents de l’EBM (82). De plus, l’EBM dans son acception courante renvoie à une approche individualisée, du praticien à son patient (84). Ce n’est pas le cas de l'ETS qui adopte une perspective plus large et qui, comme l’ont qualifié certains auteurs, est un processus lourd qui nécessite une masse critique pour sa mise en œuvre (un pays, une région, un assureur, un regroupement d’hôpitaux) (85).

De même, il ne faut pas confondre ETS et évaluation clinique. L’évaluation clinique renvoie à l’analyse des données issues des investigations ou essais cliniques (86). L’ETS intégre non seulement des données cliniques, mais aussi médico-économiques, techniques, réglementaires, sociales et éthiques (85). L’évaluation clinique n’en est donc qu’une des composantes.

3.1.3. L’ETS dans le monde

3.1.3.1. De multiples organisations possibles

Le concept d’ETS est apparu dans les années 70 aux Etats-Unis pour contrôler la diffusion d’une technologie innovante très onéreuse alors : la tomodensitométrie (87). Au cours des années 80, le concept s’est peu à peu répandu aux autres pays occidentaux²⁴ et s’est concrétisé au sein d’agences nationales, régionales, gouvernementales ou semi-gouvernementales (89). Les attributions de ces organismes d’ETS ont pris des formes différentes selon les pays (90,91). En France, par exemple et selon l’article L. 161-37 du Code de la sécurité sociale, les missions de la HAS regroupent : l’évalution du service médical rendu par les produits de santé et actes pris en charge par l’assurance maladie, mais aussi l’élaboration de guides de bon usage et de recommandations professionnelles, la certification des établissements de santé ou bien encore l’évaluation des pratiques professionnelles (92). Ces attributions sont plus larges que celles d’institutions comparables comme le National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) au Royaume-Uni ou l’Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im

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En France, l’Agence Nationale de l’Evaluation Médicale (ANEM) est apparue en 1989, à changer de nom au milieu des années 90 pour devenir l’Agence Nationale d’Accreditation et d’Evaluation en Sante (ANAES) puis la Haute Autorité de Santé en 2005 (88).

46 Gesundheitswesen (IQWiG) en Allemagne (90). Ensuite, les organismes d’ETS sont pour la plupart indépendants et autonomes afin de garantir l’impartialité des évaluations par rapport aux pouvoirs publics, aux payeurs et aux industriels (93). L’autonomie est plus ou moins marquée en fonction du niveau de décentralisation des systèmes de santé des pays. Ainsi, en Italie où le système de santé est très décentralisé, l’ETS est surtout diffusée au sein d’agences régionales, très autonomes par rapport au gouvernement central (94). Concernant le financement de ces institutions, là encore, tout dépend du contexte historique et politique du pays. Aux Etats-Unis par exemple, il existe plusieurs institutions d’ETS de fonds privés à but lucratif (95). A l’inverse, la majorité des organismes d’ETS européens sont financés par leurs ministères de la santé (90). Enfin, toutes ces institutions ne disposent pas des mêmes pouvoirs réglementaires, ni des mêmes ressources scientifiques (90,96). Par exemple, l’IQWiG et la HAS peuvent exiger auprès des industriels des études prospectives supplémentaires sur les produits de santé évalués et possèdent des ressources scientifiques internes importantes en comparaison du NICE.

3.1.3.2. Coordination internationale en matière d’ETS

Il existe principalement quatre organisations internationales de référence dans le domaine de l’ETS : Euroscan International Network²⁵, INAHTA²⁶, Health Technology Assessment international (HTAi)²⁷ et European network for Health Technology Assessment (EUnetHTA) (97). Nous ne détaillons ci-dessous que l’organisation européenne EUnetHTA.

Après plusieurs tentatives²⁸ de rapprochement des agences européennes d’ETS au cours des années 90, le projet EUnetHTA 2006-2008 a été lancé en 2006 sous l’impulsion de la Commission européenne et du Conseil des ministres européens (98). Son objectif était de mettre sur pied un réseau européen collaboratif, efficace et durable entre les agences d’ETS nationales, mais également avec les instituts de recherche et les ministères de la santé (89,99). Le projet a permis de développer des outils pour faciliter le partage d’informations. En effet, certaines données sont totalement exploitables d’un pays à l’autre et ces échanges permettent

25 L’Euroscan International Network est une organisation regroupant plusieurs agences d’ETS et se présente comme un réseau collaboratif pour le partage de données sur les nouveaux médicaments, DM ou interventions médicales.

26 L’INAHTA regroupe plus d’une cinquantaine d’agences d’ETS dans le monde et a pour objectif de favoriser les échanges entre ces différentes agences à travers un site Internet, des congrès et des lettres d’information. 27 L’HTAi est la société savante internationale sur l’ETS, ouverte à tous les intervenants du domaine (chercheurs, décideurs politiques, industriels…). Parmi ses missions, l’HTAi cherche à promouvoir le développement et l’utilisation de l’ETS dans le monde afin de favoriser l’efficience des décisions quant à la diffusion des nouvelles technologies de santé.

28 Depuis les années 90, différents programmes similaires se sont succédés : EUR-ASSESS en 1994, HTA EUROPE en 1997 et ECAHI/ECHTA en 2000 (89).

47 ainsi d’optimiser les ressources consacrées à la recherche d’informations. A la fin du projet, un nouveau plan EUnetHTA Collaboration a été lancé en 2009 pour poursuivre les travaux initiés et maintenir opérationnel le réseau créé (99). Même si l’on est encore loin d’une véritable agence européenne d’ETS, ce réseau comprend à l’heure actuelle 34 agences nationales et régionales d’ETS et a déjà développé deux programmes²⁹ d’action ciblés l’un sur les médicaments et l’autre sur les collaborations transfrontalières.

Parmi les outils proposés contribuant à l’amélioration de la qualité des ETS, l’un des plus importants en matière d’harmonisation est sûrement l’HTA Core Model^® (100). Il s’agit d’un modèle pour l’élaboration des synthèses d’ETS et il s’articule autour de 9 domaines-clés, eux-mêmes subdivisés en sous-domaines (3 à 8 selon les domaines) puis en aspects (6 à 31 selon les sous-domaines) (Tableau 2).

Tableau 2 : Les 9 domaines du HTA Core Model^® Domaines

Pathologie et utilisation actuelle de la technologie Description et caractéristiques techniques de la technologie

Sécurité Efficacité clinique

Coût et évaluation médico-économique Analyse des considérations éthiques

Aspects organisationnels Aspects sociaux Aspects réglementaires Source : d’après l’EUnetHTA (101)

Lors de la rédaction de sa synthèse, l’organisme d’ETS élabore une partie appelée « ETS noyau » qui n’inclut que les informations transférables et importantes. Ces informations sont sélectionnées grâce un algorithme décisionnel développé par les membres du projet. Par exemple, une « ETS noyau » ne contient pas d’éléments sur l’impact économique, car elle est trop spécifique du contexte où l’ETS est menée. L’intérêt principal de ces « ETS noyau » est en facilitant le partage d’information, d’éviter les redondances d’analyse et de peu à peu harmoniser les pratiques d’ETS en Europe.

48 3.1.4. Méthodologie

Bien que la méthodologie suivie pour mener des ETS ne soit pas forcément la même d’un organisme à l’autre, ce qu’illustre d’ailleurs l’initiative de l’EUnetHTA, une trame commune a déjà été théorisée par Goodman dès 1998. Il a en effet proposé 10 étapes décrivant la méthodologie générale de l’ETS (102) :

1. Indentifier le sujet à évaluer : comme nous l’avons évoqué, ceci dépend des

missions de l’organisme de l’ETS et peut correspondre soit à une demande externe (demande de remboursement par exemple), soit à une demande interne (revue des bonnes pratiques d’usage d’une technologie de santé par exemple).

2. Préciser le champ de l’évaluation : ceci correspond aux buts et aux destinataires de

l’évaluation.

3. Planifier l’évalution : c'est-à-dire définir les domaines que couvrira l’évaluation.

4. Collecter l’information : cette phase est essentielle dans la démarche de l’ETS et

correspond au recueil des données probantes. Ces données sont issues de revues systématiques de la littérature, d’avis d’experts, d’utilisateurs et d’associations de patients sur la nouvelle technologie de santé (85).

5. Collecter de nouvelles informations : les informations disponibles n’étant parfois pas

suffisantes, il peut être nécessaire de mettre en place des études ciblées cliniques ou médico-économiques par exemple (85).

6. Interpréter les données collectées : cette étape correspond au classement et à la

hiérarchisation des données collectées, notamment à la détermination du niveau de preuve³⁰ des études.

7. Synthétiser les informations : cette étape consiste à mettre en relation les données et

le contexte de l’évaluation.

8. Formuler des conclusions et des recommandations : il s’agit d’offrir un avis

structuré fondé sur les données probantes.

9. Diffuser des conclusions et des recommandations : selon les organismes d’ETS,

cette étape correspond à la publication des conclusions.

10.Suivre l’impact de ces recommandations : il s’agit de mesurer comment les

recommandations influent sur les décisions de politique de santé, modifient l’utilisation du produit de santé ou le comportement des médecins par exemple.

30

Le niveau de preuve selon Sackett et al. caractérise la capacité d’une étude clinique à réponde à son objectif principal et est fonction de sa robustesse méthodologique (83). Par exemple, l’essai clinique randomisé contrôlé sur une large cohorte est souvent désigné comme présentant un haut niveau de preuve.

49 Toutes ces étapes ne sont pas nécessairement suivies dans cet ordre et il faut distinguer la démarche globale, de l’évaluation proprement dite. Aussi, selon Goodman, il serait possible de résumer l’ETS aux étapes 1 à 8.

Le recueil et l’interprétation des données probantes cliniques et médico-économiques sont bien sûr des étapes décisives dans la démarche. Cependant, dans le cas des DM, plusieurs freins existent pour la génération de ces données.

3.2. Freins à la génération de données cliniques et médico-économiques sur les dispositifs médicaux

3.2.1. Freins à la génération de données cliniques

3.2.1.1. Une absence préjudiciable de contraintes réglementaires et de contrôles

L’entrée en vigueur de la directive 2007/47/CE applicable en France depuis le 21 mars 2010 devait permettre de renforcer les dispositions concernant l’évaluation clinique des DM en matière d’accès au marché et de suivi après mise sur le marché (9). L’évaluation des effets indésirables et du caractère acceptable du rapport bénéfice/risque doit dorénavant reposer sur des données cliniques depuis la modification apportée à l’annexe X de la directive 93/42/CEE par la directive 2007/47/CE. Elle précise, en ces termes, que ces données cliniques sont fondées :

• Soit sur une évaluation critique de la littérature scientifique pertinente actuellement disponible concernant la sécurité, les performances, les caractéristiques de conception et de la destination du dispositif démontrant : l'équivalence du dispositif avec le dispositif auquel se rapportent les données et le respect des exigences essentielles concernées ;

• Soit sur une évaluation critique des résultats de toutes les investigations cliniques réalisées ;

• Soit sur une évaluation critique de la combinaison des données cliniques visées aux deux points précédents.

Seuls les DM de plus haut niveau de risque sont soumis à la nécessité d’effectuer des investigations cliniques dédiées. La directive 2007/47/CE précise en effet que dans le cas des dispositifs implantables et de dispositifs faisant partie de la classe III, les investigations cliniques doivent être réalisées, sauf si le recours aux données cliniques existantes peut être dûment justifié. Il existe donc un régime dérogatoire permettant aux DM, même de haut

50 niveau de risque, d’être mis sur le marché sans aucune investigation clinique consacrée (103). Ainsi, le fabricant peut uniquement chercher à montrer l’équivalence³¹ de son DM à un autre ayant fait l’objet d’investigations cliniques. Ce mécanisme fondé sur la démonstration d’une équivalence à un autre DM approuvé a déjà montré ses limites, notamment aux Etats-unis où il est en vigueur depuis près de 40 ans à travers le processus 510k de notification préalable à la mise sur le marché (105). Ce processus pose en effet de nombreuses questions en termes de sécurité et a très largement été commenté dans la littérature alors qu’il ne s’applique théoriquement³² pas aux DM les plus à risque (95,105–110). Ce point préoccupant a notamment été souligné dans un rapport du Sénat français qui a rappelé qu’en France, la démonstration d’équivalence concernait près de 90% des DM commercialisés (1).

L’annexe X, par ailleurs, précise que la nature des investigations cliniques vise à vérifier que, dans des conditions normales d'utilisation, les performances du dispositif sont conformes à celles qui leur sont assignées. Il est ici fait référence à la performance du dispositif et non à son efficacité. Le choix de ce terme a toute son importance, puisqu’il signifie que les investigations cliniques ne visent qu’à démontrer que le DM fonctionne comme indiqué dans la notice d’utilisation (103). Il n’y a donc aucune obligation de prouver l’efficacité du DM à produire son effet thérapeutique. De plus, la directive 2007/47/CE n’impose aucune stratégie comparative pour ces investigations cliniques (en particulier un essai clinique randomisé contrôlé), ni de positionnement dans la stratégie thérapeutique (111). Nous sommes ainsi loin de l’autorisation de mise sur le marché du médicament, qui requiert impérativement une étude comparative à un traitement de référence (112). Si ce système est acceptable pour des DM de faible risque, il est choquant de constater que la plupart des DM de classe III sont commercialisés sans démonstration de leur efficacité clinique (1,113,114). Lors des Assises du médicament de 2011, les experts du groupe de travail dédié aux DM ont ainsi souligné la grande insuffisance des évaluations cliniques avant utilisation des DM et l’absence de garantie, quel que soit le dispositif, d’un nombre minimal de patients évalués cliniquement (115).

La directive 2007/47/CE a également introduit la nécessité de réaliser un suivi clinique après la mise sur le marché du DM. Ainsi, elle précise que l'évaluation clinique et sa documentation doivent être mises à jour activement au moyen des données obtenues par la surveillance après

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Cette démonstration de l’équivalence repose sur un ensemble de critères cliniques, techniques et biologiques décrits dans le guide MEDDEV 2.7.1 rev.3 (104).

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Les DM de haut niveau de risque (classe III de la classification américaine) ne devraient normalement pas suivre la procédure d’autorisation 510k. Toutefois, il a été montré qu’une majorité de DM de cette classe ont été approuvés par cette procédure entre 2003 et 2007 (106).

51 commercialisation. La décision de ne pas mener un suivi clinique dans le cadre du plan de surveillance du dispositif après commercialisation doit être dûment justifiée et documentée. Toutefois, là encore, les quelques recommandations disponibles à travers le guide MEDDEV³³ correspondant sont jugées insuffisantes (106). De plus, la base EUDAMED, banque européenne de données sur les DM sensée centraliser ces informations, est très peu fonctionnelle³⁴ et les fabricants sont réfractaires à son utilisation pour des questions de confidentialité (1).

Un autre écueil de la réglementation européenne est le recours aux organismes notifiés pour assurer le contrôle des DM mis sur le marché. Le libre choix de l’organisme notifié par le fabricant, sur un marché commercial et concurrentiel de la certification, présente en effet le risque que ce dernier sollicite un organisme moins strict dans l’évaluation des DM et/ou proposant les tarifs les plus avantageux (1,103). Des disparités en terme de rigueur scientifique des organismes notifiés ont été souvent rapportées et leur capacité à contrôler efficacement³⁵ les fabricants remise en cause notamment à travers le scandale des prothèses mammaires Poly Implant Prothèse (1,55,103). De plus, à la différence de ce qui existe aux Etats-unis avec la Food&Drug Administration (FDA), l’absence d’un comité européen centralisé du DM (sorte d’équivalent de l’Agence Européenne du Médicament) pouvant assurer la coordination et le contrôle de ces organismes notifiés, prendre la main dans l’évaluation des DM les plus à risques et assurer leur suivi après mise sur le marché, contribue à ces insuffisances (55,106,118). Les experts du groupe de travail sur les DM des Assises du médicament de 2011 ont ainsi déploré l’absence de cohérence du contrôle au sein de l’Union Européenne et le fait qu’il n’y aurait pas de concertation entre les organismes notifiés d’états différents ni avec les autorités de santé d’un état distinct de celui de l’organisme (115).

A la lumière de ces nombreux écueils de la réglementation européenne, les missions de la HAS apparaissent comme un rempart nécessaire à la diffusion en France de DM insuffisamment évalués (103,119). La CNEDiMTS, en imposant ses propres conditions en matière d’évaluation clinique dans la perspective du remboursement, pallie en partie ces carences, comme le font d’ailleurs d’autres pays européens (120). De nouveaux règlements européens sont en cours d’adoption par le Parlement européen et remplaceront à terme les directives actuelles (121). Ce projet, débuté en septembre 2012, s’il est adopté par le

33 Il s’agit du guide MEDDEV 2.12.2 Rev 2 (116).

34 De plus, à la différence de la base américaine MAUDE, cette base n’est pas accessible au public (117). 35

L’entreprise Poly Implant Prothèse avait notamment choisi la voie de certification par documentation et non celle de l’examen d’un produit type par l’organisme notifié (1). La demande d’échantillons pour contrôle par cette voie documentaire est absolument exceptionnelle.

52 Parlement européen courant 2015, devrait s’appliquer pour les DM (hors DM de diagnostic in vitro) à partir de 2018. Nous noterons qu’il prévoit de renforcer les exigences et les contrôles appliqués aux organismes notifiés, de consolider les mesures de surveillance du marché après la commercialisation, de favoriser les échanges entre autorités compétentes dans le cadre des essais cliniques ou encore de leur permettre de consulter les rapports d’évaluation des organismes notifiés. Hélas, malgré ces quelques avancées, ce projet ne contribuera a priori pas de manière significative à améliorer le niveau d’évaluation clinique des DM. En effet, aucune nouvelle exigence relative à la démonstration du bénéfice clinique n’est prévue et la création d’une autorisation de mise sur le marché centralisée pour les DM les plus à risque a échoué (106,117,118).

3.2.1.2. Des freins liés aux spécificités des dispositifs médicaux

La méthodologie des essais cliniques sur les médicaments a été éprouvée depuis bien