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Les études de toxicité ont démontré que la toxicité aiguë du caicipotriol est très faible. Il n'a pas de potentiel mutagène et/ou tératogène et sa toxicité cutanée se limite à une légère irritation cutanée, mais le potentiel hypercalcémique est un sujet de préoccupation. A rappeler que les directives de pratique de l'Endocrine Society recommandent jusqu'à 10 000 UI de vitamine D3 par jour [199].
Une étude [200] rapporte le cas d’une fille de 17 ans présentant des antécédents aigus de symptômes cérébraux, gastro-intestinaux et musculaires évolutifs pendant 2 semaines. La patiente souffrait d'ichtyose congénitale et, 26 jours avant sa présentation, elle avait commencé un traitement topique avec de l'onguent de calcipotriol (50 pg/g) (Daivonex®) deux fois par jour et un traitement par acitrétin (Neotigason®) à raison de 25 mg par jour. Avant sa sortie du service de dermatologie, son calcium sérique se situait dans la plage de référence (2,59 mmol/l à j3 après le début du traitement, et 2,42 mmol/l à j4). Une semaine plus tard, les symptômes ont commencé par des étourdissements et de la fatigue. En quelques jours, la nausée s'est transformée en vomissements et des douleurs musculaires se sont développées. Au moment de la présentation, le patient était alité et avait perdu 6 kg de poids. L'ichtyose s'était modérément améliorée. Le traitement au calcipotriol et à l'acitrétine a été arrêté la veille de la présentation au service. Le calcium total sérique était de 3,55 mmol/l avec une albumine sérique normale (43 g/l), la créatinine sérique était modérément élevée (141 µmol /l), mais est devenue normale après quelques jours. Le phosphore inorganique était de 1,08 mmol/l, la PTH 1-84 était faible (5 ng/l), le sodium de 136 mmol/l et le potassium de 3,5 mmol/l. La 1,25-OH-Vitamine D3 était de 74 µmol/l et 25 OH-Vitamine D3 de 9,0 nmol/l. La patiente a été traitée par voie intraveineuse avec des liquides et des électrolytes et l'état clinique s'est rapidement amélioré. Le taux de calcium s'est normalisé. L’hypercalcémie a été associée à l’usage excessive du calcipotriol vu qu’aucune autre explication rationnelle n’eut été trouvée.
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Des études avec du calcipotriol et du calcitriol administrés par voie topique ont démontré leur efficacité chez des enfants atteints de psoriasis et n'ayant que des effets secondaires légers [201]. L'irritation localisée de la peau et le prurit sont les effets secondaires les plus fréquents, et l'utilisation de ces préparations est donc évitée sur les zones à peau plus mince, telles que le visage, les parties génitales et les zones en flexion [96]. Cependant, la pommade au calcitriol s'est avérée moins irritante que la pommade au calcipotriol si elle est utilisée dans le psoriasis intertrigineux [24,97]. L'absorption systémique de la vitamine D3 et l'augmentation des niveaux de calcium pourraient théoriquement se produire, mais sont peu probables si elles sont utilisées de façon appropriée [23]. L'utilisation de jusqu'à 45 g/m2/semaine chez les enfants atteints de psoriasis ne semble pas influencer les taux de calcium chez les enfants de 3 à 14 ans [90,91]. Les analogues de la vitamine D3 ne sont pas recommandés chez les enfants de moins de 2 ans [97].
Des données limitées provenant d'études à court terme d'une durée de 8 semaines ont indiqué que l'onguent de calcipotriol 50 μg/g deux fois par jour était bien toléré chez 99 enfants âgés de 2 à 15 ans [90,91]. Aucun effet indésirable grave n'a été signalé dans ces deux études. De plus, il n'y a eu aucun changement significatif dans les paramètres hématologiques ou biochimiques de laboratoire, y compris aucun changement cliniquement pertinent dans les tests de la fonction hépatique et rénale ou les taux sériques de calcium [90,91]. Sur le long terme, une étude menée chez 12 enfants âgés de 8 à 15 ans, l'onguent de calcipotriol 50 μg/g deux fois par jour (jusqu'à 106 semaines ; durée moyenne de 40 semaines) a été bien toléré et aucun effet indésirable grave n'a été signalé [92]. Des effets indésirables sont survenus chez 4 patients, dont 2 ont présenté des irritations lésionnelles et péri-lésionnelles et 1 patient a présenté une exfoliation légère ou des démangeaisons modérées [92]. De plus, aucun cas d'aggravation du psoriasis n'a nécessité l'arrêt du traitement.
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La surconsommation de vitamine D3 entraîne des effets indésirables. La principale source de vitamine D3 est l'exposition au soleil, et les patients qui s'exposent de façon excessive au rayonnement solaire pour reconstituer leurs réserves de vitamine D3 sont surexposés aux rayons UV et présentent donc un risque accru de cancer [202]. Par conséquent, les conseils concernant l'exposition au soleil sont basés sur l'évitement de l'érythème lors d'une exposition au rayonnement solaire. Petersen et al. ont évalué les niveaux de 25-hydroxyvitamine D3 et les dommages à l'ADN (dimères thymine) chez les personnes en quête de soleil pendant les vacances danoises pour étudier les effets nocifs et bénéfiques simultanés des rayons UV [203], et ont constaté que les niveaux de vitamine D3 et les dommages à l'ADN étaient en corrélation significative, indiquant que les effets négatifs des rayons UV étaient inévitables lorsque l'on consommait de la vitamine D3 en vacances [203]. Felton et al. ont découvert que l'exposition au soleil à faible dose peut aider à reconstituer 25 niveaux d'hydroxyvitamine D3 sans pour autant causer de graves dommages à l'ADN [204].
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L'un des plans négligés concernant la pathologie dermatologique est l'impact de ces affections sur la qualité de vie du patient. Comme mentionné plus haut, les patients en dermatologies peuvent faire sujet d'anxiété, de stress accru, de depression et même de suicidité, rendant ainsi la prise en charge de ces affections urgentes est délicate. Entre mauvaise observance, auto-médication, remèdes naturels et effets secondaires, la tâche devient encore plus difficile pour le médecin traitant ainsi que pour le sujet lui-même. La thérapie à base de vitamine D3 s'avère prometteuse vu ses effets secondaires moins marqués et sa facilité d'usage par rapport aux autres alternatives.
Depuis sa découverte, les recherches concernant la vitamine D3 ne cessent d'avancer et sa place dans la pathologie dermatologique est devenue indiscutable. Il est temps de mieux étudier ses mécanismes d'action afin de mieux adapter cette thérapie aux affections ciblées.
Le rôle de la vitamine D3 sur la peau est multiforme et complexe par nature. Il a été prouvé que la Vitamine D3 et ses analogues régulent la différenciation, la prolifération et l'apoptose cellulaires, ainsi que modulent le système immunitaire humoral et cellulaire. Au cours des 20 à 30 dernières années, il a été démontré de façon convaincante que ces dérivés de la vitamine D3 sont sûrs et efficaces dans le traitement topique du psoriasis.
Certe, ces agents détiennent une place importante dans la pathologie dermatologique vu que la thérapie topique permet l'administration directe des médicaments à la peau avec un risque minimal d'effets indésirables systémiques, facilitant ainsi la prise en charge et assurant une meilleure observance, mais aussi, le vaste choix de véhicules (Crème, pommade, émollient ... etc) et leurs différents modes d'action, permettant ainsi une meilleure adaptation du traitement à la pathologie ciblée. Comme détaillé tout au long de notre étude, les analogues de la vitamine D3 sont devenus les traitements topiques de premier choix dans le traitement du psoriasis, renforçant ainsi l’arsenal thérapeutique concernant cette pathologie. L’usage de
ceux-86
ci en monothérapie ou en combinaison thérapeutique a fait ses preuves. La plupart des études recommandent leur usage pour leur effet immuno-modulatueur vis-à-vis des cellules de la peau (Kératinocytes, mélanocytes, lymphocytes T …), leurs effets indésirables moins marqués, et le fait qu’ils permettent de raccourcir la durée de traitement en combinaison. Ces produits sont acceptables sur le plan cosmétique parce qu'ils sont inodores et ne tachent ni ne marquent les vêtements ou la peau, cependant, le défi est encore loin d'être relevé.
Avec les progrès rapides de la recherche et les essais cliniques prometteurs d'aujourd'hui, l'avenir du traitement des maladies cutanées par la vitamine D3 semble très prometteur. Les analogues de la vitamine D3 d'aujourd'hui sont plus efficaces que ceux d'hier, exerçant des propriétés antiprolifératives et anti-inflammatoires tout en minimisant leur activité calcémique. Bien que le rôle exact de la vitamine D3 dans la pathogenèse et la gravité du psoriasis demeure incertain, d'autres études explorant ce lien complexe aideront à élucider cette importante relation.
D’autre part, les analogues de la vitamine D3 ont aussi fait preuves dans le traitement du vitiligo mais ce volet reste encore mal exploré, d'autres études devraient avoir place afin de conclure à leur efficacité. Vu que l’arsenal thérapeutique dans cette pathologie reste pauvre et inefficace à une certaine limite, les analogues de la vitamine D3 se voient prometteurs, mais il reste nécessaire de mener de nouvelles études plus vastes et plus sensibles afin de confirmer ou infirmer leur efficacité.
Différents mécanismes par lesquels la vitamine D3 peut aider dans le traitement du vitiligo. La vitamine D3 peut supprimer l'activation des cellules T et la libération de cytokines telles que le TNF-alpha (facteur de nécrose tissulaire alpha). En raison de sa suppression de certaines cellules du système immunitaire, la vitamine D3 peut protéger les mélanocytes contre les attaques auto-immunes, mais aussi promouvoir la différenciation et la prolifération des mélanocytes, la vitamine D3 assure que la
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production de nouveaux mélanocytes dépasse la vitesse à laquelle les vieux mélanocytes meurent et ont propriétés antioxydantes.
La mutation des récepteurs de la vitamine D3 représente également un facteur de risque du vitiligo. Une carence très significative de 25-OH-D chez les patients atteints de vitiligo par rapport aux témoins sains a été enregistrée. La NB-UVB a augmenté les niveaux de vitamine D3 chez les patients avec de faibles niveaux initiaux de 25-OH-D, ce qui indique que l'effet bénéfique des UVB dépend de l'induction de la vitamine D3. La prolifération des mélanocytes peut être induite par l'irradiation de vitamine D3 et UVB, cette combinaison peut être efficace pour le traitement du vitiligo.
Le mécanisme d'action de la vitamine D3, malgré les progrès récents, reste encore ambigu. Son effet immuno-modulateur est bien établi, faisant d'elle une thérapie prometteuse vis à vis des maladies auto-immunes et inflammatoires. A part le psoriasis et le vitiligo, ces analogues peuvent bien avoir de la place dans le traitement d’autres affections systémiques comme le prurit lié à l’insuffisance rénale chornique ainsi que dermatologiques comme la dermatite atopique, l’eczema de contact, la morphée et l’ichtyose pour en citer quelques-unes. Même à l’heure actuelle, de nouvelles études sont menées afin d’explorer ces volets.
Comme tout traitement, l’effet bénéfice-risque doit être revu. La plupart des études menées assurent que la forme topique a peu d’effets secondaires, hormis quelques cas rapportés de dermatite allergique liés à l’usage du calcipotriol. Contrairement à leur forme systémique, ces analogues, même s’ils peuvent induire une augmentation du calcium sérique à des doses thérapeutiques, n’étaient pas néfastes à l’homéostasie calcique, surtout pour le tacalictol. Mais, vu que l'intoxication à la vitamine D3 entraîne des symptômes non spécifiques tels que nausées, vomissements, constipation, perte de poids et faiblesse, voir même une hypercalcémie grave, des arythmies cardiaques ou des manifestations neurologiques, il semble nécessaire de
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prendre conscience du risque d'hypercalcémie lorsque des agents topiques de la vitamine D3 sont utilisés au-delà de la dose standard ou chez les patients souffrant de troubles rénaux ou de psoriasis grave, tel que le psoriasis érythrodermique. De même, il faut faire preuve de prudence chez les patients âgés de plus de 65 ans qui présentent des troubles hépatiques et des symptômes relativement étendus et insolubles, comme ceux qui nécessitent une photothérapie concomitante.
Hélas, l'un des plus gros défis que doivent relever ces analogues reste la réglementation de ceux-ci. Entre auto-médication et absence de consensus concernant leurs indications, les analogues de la vitamine D3 font face à une certaine anarchie vis à vis de leur usage. Du coup en l'attente de nouvelles études plus concluantes et une réflmenetation plus sérieuse, nous sommes encore loin de pouvoir les intégrer efficacement dans l'arsenal thérapeutique dermatologique
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Résumés
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RESUME
TITRE DE LA THESE : Intérêt de la vitamine D3 topique en dermatologie pédiatrique, revue de
littérature.
DIRECTEUR DE LA THESE : Pr. JABOUIRIK Fatima AUTEUR : Youssef GHLIAL
MOTS CLES : Vitamine D3 topique, Pathologie dermatologique, Pédiatrie, Psoriasis, Vitiligo.
Le psoriasis est un trouble cutané inflammatoire chronique qui apparaît dès l'enfance dans presque le tiers des cas. Il peut avoir un impact profond sur la santé psychologique des enfants affectés. Comme il n'existe pas de consensus concernant sa prise en charge et que la plupart des traitements (systémiques) ne sont pas approuvés pour les enfants, le traitement du psoriasis pédiatrique demeure un défi.
Quant à lui, le vitiligo chez l’enfant est un sous-ensemble distinct du vitiligo et diffère de celui adulte de par sa prévalence, son épidémiologie et son traitement vu que la photothérapie et les corticostéroïdes, traitements utilisés chez l’adulte, sont moins utiles chez les enfants.
En raison de leurs effets antiprolifératifs et prodifférenciateurs, les analogues topiques de la vitamine D3, en particulier le calcipotriol, sont efficaces dans le traitement du psoriasis vulgaire. En outre, ces analogues ont un effet de répigmentation, donc utiles pour le vitiligo.
Il existe plusieurs formules topiques contenant le calcipotriol seul ou associé aux corticoides. Plusieurs études ont portés sur leur usage et rapport bénéfice/risque quant à la prise en charge du psoriasis et vitiligo chez la population pédiatrique.
Les principaux effets secondaires qui font suite à l’usage de ces analogues topiques, rares qu’ils soient, sont l’irritation locale, la dermatite et l’exacerbation du psoriasis dans certains cas.
Le manque de consensus concernant l’usage des analogues topiques de la vitamine D3 dans la prise en charge du psoriasis et du vitiligo, ainsi que le nombre limité des études concernant la population pédiatrique est une vraie problématique à laquelle il faudrait remédier.
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ABSTRACT
TITLE OF THE THESIS: Interest of topical Vitamin D3 in pediatric dermatology, literature review.
DIRECTOR OF THE THESIS:Pr. JABOUIRIK Fatima
AUTOR OF THE THESIS:GHLIAL Youssef
KEYWORDS: Topical vitamin D3, Dermatological pathologies, Pediatrics, Psoriasis, Vitiligo. Psoriasis is a chronic immune-mediated inflammatory skin disorder that appears in almost one-third of cases in childhood. Nevertheless, it can have a profound long-term impact on the psychological health of affected children. Since there is no consensus on its management and most (systemic) treatments are not approved for children, treating pediatric psoriasis remains a challenge.
Vitiligo in children is a distinct subset of vitiligo and differs from the adult aspect in its prevalence, epidemiology and management because phototherapy and topical corticosteroids, the most commonly used treatments for vitiligo in adults, are less useful in children.
Due to their antiproliferative and prodifferentiating effects, topical analogues of vitamin D3, particularly calcipotriol, are effective in the treatment of vulgar psoriasis. In addition, many other studies have shown that these analogues have a regenerative effect, which may indicate their usefulness in the treatment of vitiligo.
There are several topical therapeutic formulas containing calcipotriol alone (Daivonex®) or in combination with corticoids (Daivobet®, Entsilar®). Several studies have examined their use and benefit/risk ratio in the management of psoriasis and vitiligo in the pediatric population.
The main side effects following the use of these topical analogues, rare as they are, are local irritation, dermatitis and exacerbation of psoriasis in some cases.
The lack of accurate consensus regarding the use of topical vitamin D3 analogues in the management of psoriasis and vitiligo, as well as the limited number of studies in the pediatric population is a real problem that should be addressed.
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ﺺﺨﻠﻣ
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