Aspect Clinique :

Le vitiligo est un trouble dépigmentant chronique acquis de la peau résultant de la destruction sélective des mélanocytes. Celsus [111] a été le premier à utiliser le terme vitiligo dans son classique médical latin De Medicina au IIe siècle avant notre ère [111,112]. Le nom viendrait du latin vitium, qui signifie défaut ou défaut [113], plutôt que vitellus, qui signifie veau [114] ou jaune d’oeuf. Le vitiligo est un trouble

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Figure 17 : Le vitiligo peut être classé en trois types principaux : vitiligo non segmentaire, segmentaire et mixte (voir la figure, silhouettes dans les parties a, b et c, respectivement). Le vitiligo non segmentaire peut avoir différents modèles ; il peut se produire dans la plupart du temps acrofacial, muqueux (à plus de deux emplacements) et modèles généralisés. Les schémas généralisés concernent la majeure partie du corps (vitiligo universalis). Le vitiligo segmentaire peut être uni-ou bisegmental. Le type mixte a un début qui est le même que le vitiligo segmentaire mais il évolue ensuite en vitiligo non segmentaire. D’après Picardo M, Dell’Anna ML, Ezzedine K, Hamzavi I, Harris JE, Parsad D, et al. Vitiligo. Nat Rev Dis Prim 2015;1:15011.

dépigmentant acquis et chronique de la peau. Bien que la cause exacte de la maladie fasse encore l'objet d'un débat, elle résulte de la perte sélective de mélanocytes, qui à son tour entraîne une dilution des pigments dans les zones affectées de la peau et/ou de la muqueuse. Les précurseurs des mélanocytes se trouvent dans le bulbe du follicule pileux ; les mélanocytes différenciés producteurs de pigments résident dans les couches basales de l'épiderme et dans la matrice pileuse. Selon l'évolution de la maladie, la peau et les cheveux sont affectés à des degrés divers. Cliniquement, les lésions cutanées se présentent sous forme de taches blanches laiteuses, non écailleuses, avec des marges distinctes [111,112]. Selon le consensus international [115,116], le vitiligo se divise en trois grandes formes : le vitiligo non segmentaire (ou simplement vitiligo), le vitiligo segmentaire et le vitiligo mixte.

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Le type de vitiligo le plus courant chez les enfants est le vitiligo vulgaris, représentant 78 % des cas. Le vitiligo focal est le deuxième type le plus courant, tandis que le vitiligo universel et le vitiligo acrofacial sont les types de vitiligo les moins courants chez les enfants . Le degré de participation varie d'un patient à l'autre. Dans une étude de Handa et Dogra, il a été observé que 96,4% des enfants ont moins de 20% du corps impliqué, et 89,7% ont moins de 5% de la surface du corps impliqué. La différence la plus importante entre le vitiligo adulte et le vitiligo pédiatrique est la prévalence accrue du vitiligo segmentaire infantile. D'autres différences significatives incluent une prédilection pour les femmes, une incidence accrue d'antécédents familiaux de vitiligo et une diminution des maladies auto-immunes et de la köbnerisation chez les patients pédiatriques. Les lésions peuvent être segmentaires le long des lignes de Blaschko qui sont des lignes de développement embryonnaire qui courent comme des bandes autour de l'abdomen et le long des extrémités, ou non segmentaires (c'est-à-dire généralisées) impliquant la peau périorificielle, les plis cutanés (intertrigineux), et les points de pression des hanches et des extrémités. Des cas mixtes segmentaires et non segmentaires se produisent, mais ils sont rares et représentent un phénomène de perte d'hétérozygotie, c'est-à-dire qu'un individu a la tendance génétique globale vers une maladie, mais a aussi localement un fardeau génétique plus sévère dans un segment.

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(4).

Figure 18 : Vitiligo vulgaris. Figure 19 : Vitiligo focal avec atteinte labiale

Figure 20 : Vitiligo ségmentaire. Figure 21 : Vitilgo focal.

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2. Aspect histologique :

L'examen histologique et les études immunohistochimiques avec un large panel d'anticorps montrent généralement une absence de mélanocytes dans la peau lésionnelle, bien que parfois un mélanocyte occasionnel puisse être vu [117]. Cependant, la présence d'un infiltrat lymphocytaire a été décrite lorsque des échantillons de biopsie sont prélevés sur la peau périlésionnelle d'un vitiligo à propagation active ou inflammatoire, dans lequel il y a un bord érythémateux élevé.

Le vitiligo se caractérise principalement par des résultats typiques dans la jonction dermo-épidermique. Alors que les bords des macules blanches présentent encore des mélanocytes résiduels et quelques granules de mélanine, le reste de la lésion ne présente pas de mélanocytes et l'absence de mélanine : parfois, un infiltrat lymphoïde peut être visible dans la partie externe active de la lésion. Certains auteurs ont rapporté que la peau saine près de la macule hypopigmentée présentait des zones isolées de vacuolisation à la jonction dermo-épidermique et une présence modérée de cellules mononuclées. Les résultats histologiques sont également confirmés par

Figure 22 : Histologie de la peau périlésionnelle du vitiligo à diffusion active. (A) Infiltration lymphocytaire dermo-épidermique avec altération lichénoïde. Coloration à l'hématoxyline-éosine-saffron. (B) Attaque cytotoxique lymphocytaire avec infiltrat lymphocytaire à lymphocytes T CD8+ dense dans le derme et l'épiderme immunocoloration par anticorps CD8.

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l'examen ultrastructural des lésions vitiligo. En effet, Galadari et al n'ont observé aucun mélanocyte au microscope électronique. De plus, il a été démontré que les cellules de Langerhans remplacent les nocytes mela endommagés et une altération des kératinocytes autour de la limite des lésions a été observée [118,119].

3. Epidémiologie :

Le vitiligo est le trouble dépigmentant le plus répandu dans le monde. La plus grande étude épidémiologique a été réalisée en 1977 sur l'île de Bornholm au Danemark, où l'on a constaté que la maladie touchait 0,4% de la population [120]. Dans la population majoritairement noire des Antilles françaises, des résultats similaires ont été obtenus [121]. Dans l'ensemble, la prévalence mondiale estimée est de 0,5 % à 2 %, mais des pics allant jusqu'à 8,8 % ont été signalés en Inde, peut-être en raison de l'inclusion de la dépigmentation induite chimiquement [122,123]. Des rapports du Mexique et du Japon indiquent également des incidences élevées de vitiligo [123]. Une étude, qui portait sur une importante population chinoise [124] et qui, par conséquent, a peut-être contourné le biais de sélection des études en milieu hospitalier, confirme une prévalence globale de 0,6 %, avec une prévalence moindre de la forme segmentaire (2,5 % de la prévalence totale) et une prévalence plus élevée du vitiligo focal (36 %) que dans les autres études. Les différences dans la classification des maladies, l'absence de tests de laboratoire simples, la diversité des populations et l'incohérence des déclarations des patients pourraient expliquer cette variabilité dans les données épidémiologiques. De plus, les écarts entre les données de prévalence et d'incidence pourraient être attribuables à un taux de déclaration plus élevé dans les pays où le stigmate social et culturel est considérable ou où la population a la peau plus foncée et, par conséquent, des lésions plus importantes [125– 129].

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La plupart des cas de vitiligo non segmentaire surviennent sporadiquement. Entre 15% et 20% des patients ont un ou plusieurs parents au premier degré atteints de vitiligo. Les adultes et les enfants des deux sexes sont également touchés, même si les femmes se font traiter plus fréquemment, probablement pour des raisons de nature sociale [125,126].

La prévalence augmente avec l'âge (0,5 % chez les enfants de moins d'un an, 1 % chez les enfants de 1 à 5 ans et 2,1 % chez les enfants de 5 à 12 ans) [126]. Cette constatation a été confirmée dans une étude qui a révélé des taux de prévalence de 0,06 % à 2,3 % dans la population générale et de 0 % à 2,2 % chez les enfants [127]. Le vitiligo survient habituellement chez les jeunes entre 10 et 30 ans [123,124,128,129], mais il peut se développer à tout âge. Près de la moitié de tous les patients présentent la maladie avant l'âge de 20 ans, et près de 70 % à 80 % avant l'âge de 30 ans [123]. L'apparition avant l'âge de 12 ans est fréquente, avec 32 % à 37 % des patients dans cette catégorie d'âge (23,25 ans), bien que les étalons antérieurs aient rapporté 25 % (26-28 ans). Le vitiligo segmentaire a tendance à se manifester à un plus jeune âge (25-29 ans), avant l'âge de 30 ans dans 87% des cas et avant l'âge de 10 ans dans 41,3% des cas.

4. Physiopathologie :

Le vitiligo est caractérisé par la perte de mélanocytes fonctionnels [115,117,130,131], et de multiples mécanismes pourraient contribuer à cette perte, notamment des anomalies métaboliques, le stress oxydatif, la production de médiateurs inflammatoires, le détachement cellulaire et les réponses auto-immunes. Plusieurs processus peuvent être impliqués dans la perte progressive des mélanocytes et ils impliquent soit une attaque immunitaire, soit la dégénérescence et le détachement des cellules. Les mécanismes pathogéniques qui sous-tendent le vitiligo non segmentaire et le vitiligo segmentaire ont été considérés comme distincts en raison de leurs différents schémas cliniques. Ainsi, pour la forme segmentaire, une hypothèse

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neuronale ou mosaïque somatique a été privilégiée. Cependant, des données récentes indiquent un chevauchement de la pathogenèse inflammatoire pour le vitiligo segmentaire et non segmentaire. Les deux sont causées par un processus en plusieurs étapes, qui comprend la libération initiale de cytokines et de neuropetides pro-inflammatoires, déclenchée par une lésion externe ou interne, avec une dilatation vasculaire et une réponse immunitaire subséquente [132].

a. Stress oxidant :

Le rôle pathogène du stress oxydatif est soutenu par des niveaux accrus des dérivés réactifs de l'oxygène (DRO, ROS en anglais : reactive oxygen species) dans la peau lésionnelle et non lésionnelle, tant in vitro qu'in vivo [130,133–137]. Les DRO conduisent également à une altération de l'expression ou de l'activité du système antioxydant. Les taux de catalase épidermique sont faibles, probablement en raison de la désactivation du site de liaison nicotinamide adénine dinucléotide (NADH) de l'enzyme à médiation H₂O₂, l'expression de l'ARNm de la catalase étant inchangée [133–137].

Le stress oxydant compromet la fonction des protéines cellulaires et des lipides membranaires [138,139]. L'une des protéines affectées est la protéine 1 apparentée à la tyrosine (TRP1, également connue sous le nom de DHICA oxydase), qui est importante pour la synthèse de la mélanine. La modification du complexe TRP1-calnexine induite par le stress oxydatif peut entraîner une réduction de la stabilité du TRP1 avec production ultérieure d'intermédiaires mélaniques toxiques [140,141]. Les modifications du site actif (site de liaison) de l'enzyme cytosolique dihydropteridine réductase [142] entraînent une modification de la synthèse et du recyclage de la bioptérine [130,142]. La modification et l'inactivation de l'acétylcholinestérase favorisent et maintiennent les dommages oxydatifs de la peau [143]. Les modifications des Redox (réactions de réduction-oxydation) des lipides membranaires affectent les

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radeaux lipidiques, ce qui compromet la fonction des récepteurs membranaires, le transfert d'électrons et la production d'ATP dans les mitochondries [139,144]. Ce déséquilibre entre les pro-oxydants et le statut antioxydant du vitiligo a été indiqué pour provoquer une sensibilité accrue des mélanocytes aux stimuli pro-oxydants externes [136,138,141] et, avec le temps, pour induire un statut pré-sénescent. Un décollement des mélanocytes dépendant du stress a été observé aux limites des lésions [145,146]. Cette découverte explique peut-être le phénomène de Koebner (c'est-à-dire l'induction de nouvelles lésions par traumatisme cutané mineur) observé chez les patients atteints de vitiligo [146]. Contrairement à l'adhésion kératinocytaire-kératinocytaire, qui dépend des desmosomes, l'interaction mélanocytaire-kératinocytaire n'implique pas de structures adhésives spécifiques mais des molécules d'adhésion simples comme les intégrines et les cadhérines. Dans la peau d'apparence cliniquement normale des patients atteints de vitiligo, l'expression des cadhérines est diminuée et la molécule anti-adhésion tenascine augmente [145]. Dans la peau vitiligo, la friction chronique peut activer les cellules épithéliales. Ces cellules détectent les forces mécaniques et les convertissent en signaux biochimiques [146], qui produisent un stress intracellulaire et une altération de l'expression cadhérique [147].

Dans l'ensemble, l'épiderme non affecté chez les patients est caractérisé par une dérégulation du métabolisme de la bioptérine [142], principalement due à une production accrue de 6-tétrahydrobioptérine et 7-tétrahydrobioptérine. Ceci pourrait conduire à l'inhibition des activités des enzymes antioxydantes et de la synthèse de mélanine, ainsi qu'à une augmentation de la production de catécholamines, ce qui favorise encore davantage le stress oxydatif [148–150]. Plusieurs sources de production de ROS ont été identifiées mais la raison principale du stress oxydatif dans le vitiligo n'est pas complètement comprise. Étant donné qu'un défaut intrinsèque général se produit dans les cellules du vitiligo, le phénotype biologique et les

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propriétés métaboliques des cellules provenant d'une peau d'apparence normale pourraient aider à clarifier la pathogenèse.

b. Activation immunitaire :

Les mélanocytes stressés peuvent déclencher des réponses immunitaires par plusieurs mécanismes [151–153]. Le vitiligo est associé à d'autres maladies auto-immunes, dont la thyroïdite auto-immune et le diabète sucré de type 1, qui impliquent toutes un stress cellulaire, une immunité innée et des réponses adaptatives des cellules T. Le rôle de l'auto-immunité dans le vitiligo est soutenu par la présence d'anticorps contre les mélanocytes, l'association avec les polymorphismes au niveau des loci immunitaires, la présence d'infiltrats périlésionnels de lymphocytes T importants et l'expression de cytokines, et par l'association avec les autres maladies auto-immunes [154]. En résumé, les études génétiques, expérimentales et cliniques ont révélé des voies importantes dans la pathogenèse du vitiligo et ont identifié des cibles pour le développement de nouveaux traitements.

i. Activation de l'immunité innée :

Dans le vitiligo, le processus est susceptible de commencer par l'activation de cellules immunitaires innées qui détectent de façon exogène ou endogène les signaux de stress induits par les mélanocytes et éventuellement les kératinocytes [130,155]. Les cellules tueuses naturelles s'infiltrent dans la peau normalement pigmentée des patients atteints de vitiligo, ce qui suggère que ces cellules répondent rapidement au stress mélanocytaire [155,156]. De plus, le stress induit chimiquement fait sécréter aux mélanocytes humains des exosomes qui contiennent des antigènes spécifiques des mélanocytes et des motifs moléculaires associés aux dégâts (DAMPs). Ces exosomes activent les cellules dendritiques voisines et induisent leur maturation en cellules présentant efficacement les antigènes [157–159]. L'altération de l'ADN mitochondrial

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induite par le stress nitrosactif déclenche des signaux pro-inflammatoires capables d'activer les réponses immunitaires [159]. De plus, les mélanocytes stressés accumulent des protéines non repliées dans le réticulum endoplasmique, ce qui active la réponse au stress lié à l'accumulation de protéines mal repliées dans le réticulum endoplasmique (UPR : unfloded protein response) par trois voies : sérine/thréonine-protéine kinase/endoribonucléase IRE1, facteur 2-alpha kinase 3 (EIF2AK3) d'initiation à une traduction eucaryote et facteur ATF6α dépendant de transcription cAMP. Cette réponse homéostatique atténue les dommages et favorise la survie des cellules ; cependant, pendant un stress prolongé, les cellules meurent ou libèrent encore des signaux immunostimulants qui perturbent la tolérance immunitaire [158,160].

ii. Immunité adaptative :

Les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques spécifiques des mélanocytes ont été fortement impliqués dans la destruction des mélanocytes. Les patients atteints de vitiligo ont un nombre plus élevé de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques dans le sang que les témoins sains ; ces nombres sont en corrélation avec l'activité de la maladie, et les lymphocytes T CD8+ isolés de patients vitiligo peuvent identifier et tuer in vitro des mélanocytes humains sains [160–162]. De plus, un nombre élevé de lymphocytes T CD8+ se trouvent dans les lésions et ces cellules sont à la fois nécessaires et suffisantes pour tuer les mélanocytes [162]. L'infiltration de cellules T isolées à partir de biopsies de lésions vitiligo montre un enrichissement des cellules qui reconnaissent les antigènes mélanocytaires, et lorsque ces cellules ont été réintroduites dans la peau non lésionnelle et normalement pigmentée du même patient, elles ont migré aux mélanocytes et induit une apoptose [163,164]. Les lymphocytes T appauvris en CD8 étaient incapables de tuer les mélanocytes, alors que les populations purifiées en CD8 étaient encore plus puissantes [164]. Les lymphocytes T CD8+ issus de lésions cutanées produisent de l'interféron-γ (IFNγ) et du facteur de nécrose tumorale (TNF),

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entre autres cytokines [165–168]. IFNγ est également exprimé dans les lésions [165], ce qui suggère que cette cytokine est importante dans la conduite des réponses autoréactives des cellules T et la destruction des mélanocytes. Le rôle des autres cytokines dans la dépigmentation, le cas échéant, n'est pas clair. Certaines études ont rapporté l'expression de l'IL-6 et de l'IL-17 dans les lésions et le sérum du patient, bien que la contribution de ces cytokines à la pathogenèse n'ait pas été déterminée [168]. L'augmentation du nombre de lymphocytes T auxiliaires circulants 17 (TH17) est en corrélation avec l'étendue de la maladie [169,170].

iii. Mort cellulaire des mélanocytes :

Le mécanisme exact responsable de la mort des mélanocytes dans les lésions est controversé [171]. Des mécanismes apoptotiques ont été suggérés, y compris la surexpression de la ribonucléase T2, qui facilite l'activité pro-apototique du facteur 2 associé aux récepteurs du TNF [172], l'expression dérégulée du SIRT1, la libération accrue de HSP70 [173] inductible et l'apoptose induite par les cellules T CD8+ périlsionnelles [174]. Cependant, la plupart de ces études s'appuient sur des données in vitro - les preuves évidentes d'apoptose in vivo font toujours défaut. Une autre hypothèse est que la diminution de l'expression des molécules d'adhésion et du stress oxydatif entraîne une mélanocytorrhagie (décollement et perte des mélanocytes) [146,147,175,176].