Effets pharmacologiques [106]

IV.3.1. Effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone:

Dans des études précliniques, l’aliskiren a produit une réduction dépendante de la dose de l’activité de la rénine plasmatique (ARP) et de la tension artérielle chez des marmousets et des rats spontanément hypertendus [270] et a réduit l’albuminurie et l’hypertrophie du ventricule gauche chez des rats transgéniques pour les gènes de la rénine et de l’angiotensine humaines [203]. Ces observations concordent avec les effets protecteurs sur les organes.

Dans une étude comparant l’aliskiren à un inhibiteur de l’ECA, l’énalapril,

155 entraîné la suppression dépendante de la dose du SRAA (comme le montre la réduction de l’ARP, de l’angiotensine I, de l’angiotensine II et de l’aldostérone plasmatiques) tout en augmentant le taux de la rénine plasmatique active [199]. L’aliskiren a diminué l’ARP, alors que l’énalapril a augmenté celle-ci. L’aliskiren à une dose de 160 mg a inhibé l’angiotensine II dans la même mesure que l’énalapril, à une dose de 640 mg, l’aliskiren a été plus puissante que l’énalapril.

Dans une étude à double insu avec un comparateur actif menée chez des patients atteints d’hypertension légère à modérée, 226 sujets ont été assignés au hasard à l’aliskiren à une dose de 37,5-300 mg ou au losartan à une dose de 100

mg par jour pendant 4 semaines [106]. L’aliskiren a produit une réduction

dépendante de la dose de la tension artérielle systolique ambulatoire diurne pendant la journée et de l’ARP. La modification de la tension artérielle systolique avec le losartan 100 mg n’était pas significativement différente de celle observée avec l’aliskiren 75, 150 et 300 mg.

Dans une étude multicentrique randomisée à double insu, contrôlée avec placebo menée avec un comparateur actif pendant 8 semaines chez des patients atteints d’hypertension légère à modérée, l’effet antihypertensif de l’aliskiren 150 mg était comparable à celui de l’irbésartan 150 mg (figure 11).

L’aliskiren aux doses de 300 et 600 mg a réduit la tension artérielle dans une

mesure significativement plus grande que l’irbésartan 150 mg [109]. Dans toutes

156

Figure 11: Etude de l’efficacité antihypertensive de l’aliskiren chez des patients

hypertendus pendant 8 semaines à raison d’une seule prise par jour [78,109]

IV.3.2. Effets cardiaques [180]

L’étude ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment Study) a également démontré que l’inhibition directe de la rénine par l’aliskirène procure des bénéfices neuro-humoraux significatifs indépendants de son effet antihypertenseur.

L’étude ALOFT comptait 302 patients insuffisants cardiaques symptomatiques (stades II à IV) présentant de l’insuffisance cardiaque avec une

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histoire d’hypertension ou présentement hypertendus, une concentration du peptide natriurétique de type B (BNP) supérieure à 100 pg/ml, traités avec un bêta-bloquant et un inhibiteur de l’ECA ou un ARA [170]. Les patients ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir pendant trois mois, en plus de leur traitement habituel, un placebo (n=146) ou l’aliskirène à raison de 150 mg par jour (n=156). La concentration plasmatique du NT-proBNP (un marqueur biochimique reconnu de l’insuffisance cardiaque) a augmenté de 762±6 123 pg/ml avec le placebo, alors qu’elle a baissé de 244±2 025 pg/ml avec l’aliskirène, témoignant d’un effet favorable sur l’insuffisance cardiaque [170].

L’étude ALOFT a démontré que l’aliskirène pourrait être efficace comme thérapie de complément afin de prévenir les défaillances cardiaques chez les patients avec histoire ou présentement hypertendus.

IV.3.3. Effets rénaux [13, 180]

L’angiotensine II joue un rôle crucial dans le contrôle de l’hémodynamique intra-rénale et de la fonction rénale [186,195]. Le blocage du SRA par les IEC et les ARA a clairement démontré leur très grande efficacité à réduire l’atteinte rénale chez les patients ayant une néphropathie protéinurique. Malgré l’administration de doses usuelles d’IEC et d’ARA, un certain nombre de patients restent protéinuriques et leur fonction rénale s’altère inexorablement. Ce phénomène s’explique en partie par une insuffisante inhibition du SRA rénal à ces doses [270]. La nécessité d’inhiber plus efficacement le SRA intra-rénal est d’autant plus importante que sa régulation est indépendante de celle du SRA circulant [195,270]. Les inhibiteurs de la rénine seraient susceptibles de

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bloquer plus efficacement le SRA intra-rénal et de prolonger ainsi la neutralisation des effets de l’angiotensine II intra-rénale.

L’étude AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) a démontré que l'aliskirène aurait un effet protecteur sur les reins indépendamment de son effet antihypertenseur chez les patients présentant de l'hypertension, un diabète de type 2, et une néphropathie.

L'étude AVOID avait pour but d’évaluer les effets protecteurs sur les reins d’une bithérapie ciblant le SRA en ajoutant un traitement à l’aliskirène à la dose maximale recommandée de losartan (100mg par jour) et à un traitement antihypertenseur optimal.

Cette étude internationale, à double insu et à répartition aléatoire a démontré que, chez les patients présentant simultanément de l’HTA, un diabète de type 2 et une néphropathie, la double inhibition du SRA obtenue en ajoutant l’aliskirène à l’ARA procure un avantage significatif sur les plans du taux d’excrétion urinaire de l’albumine et du ratio albuminurie/créatinine, et ce, sans augmenter significativement l’hyperkaliémie. En effet, comparativement au placebo, le traitement consistant en 300 mg d’aliskirène par jour a réduit le ratio moyen albumine/créatinine de 20 % avec une réduction≥50 % chez 24,7 % des patients ayant reçu l’aliskirène, comparativement à 12,5% pour les patients ayant reçu le placebo.

A la fin de l’étude, on n’a observé qu’une petite différence entre les deux groupes sur le plan de la PA, les valeurs dans le groupe ayant reçu l’aliskirène n’ayant été inférieures à celles du groupe ayant reçu le placebo que de 2 mm Hg pour la PA systolique et de 1mmHg pour la PA diastolique. Le bénéfice sur

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l'albuminurie semble donc indépendant de l'effet sur la PA. Enfin, le nombre total de réactions indésirables et le nombre de réactions indésirables graves ont été comparables entre les deux groupes [198].

L’étude AVOID a donc démontré que l’aliskirène exerce un effet protecteur sur les reins hors de proportion avec la faible diminution de la PA observée dans cette population d’étude.