di représente l’effet standardisé de chaque étude et wi son poids (inverse de la variance) dans
l’estimation globale.
Pour quantifier l’hétérogénéité, le test Q de Cochrane est accompagné de l’indicateur I2
qui mesure la proportion d’hétérogénéité dans les études qui ne peut pas être expliquée par le hasard seul, en tenant compte du nombre d’études analysées. Les valeurs de I2
égales à 25%, 50%, et 75% représentent respectivement une hétérogénéité basse, modérée et forte. Le I2 est estimé par l’équation suivante :
𝐼2
= 100 ×𝑄 − 𝑑𝑓
𝑄
Les méthodes les plus utilisées actuellement pour combiner les résultats d'études comparatives font appel à deux modèles différents. La première méthode estime un « effet fixe », elle suppose que les différentes études constituent un échantillonnage répété dans une population où l'intervention a un effet constant. La méthode aux effets fixes fait l'hypothèse que les études sont homogènes entre elles, elle estime l’effet en utilisant la méthode de Mantel-Haenszel-Peto (373) ou la méthode de Hamling (374). La deuxième méthode calcule un « effet aléatoire » qui tient compte à la fois de la variance entre les sujets d'une étude et entre les différentes études. Cette méthode est appropriée quand une source d'hétérogénéité, non explicable cliniquement, est détectée. Elle a été décrite par Dersimonian et Laird en 1986 (375) :
Effet global = ∑ widi
∑ wi
où di représente l’effet standardisé de chaque étude et wi son poids (inverse de la variance).
En utilisant cette même méthodologie, il est également possible de réaliser des analyses en sous-groupes, par design d’étude, méthodologie, et d’autres variables d’intérêt, en utilisant une méta-régression. Cette dernière permet de modéliser la taille de l’effet en fonction d’une ou plusieurs variables, en employant des techniques de régression linéaire.
Page | 132 4.2.5.2 Biais de publication
Les données de la littérature peuvent ne pas refléter la réalité, mais en donner un aperçu, car les études ont d’autant plus de chance d’être publiées quand leurs résultats s’avèrent statistiquement significatifs. Cette situation est donc susceptible de biaiser le résultat d’une méta-analyse (biais de publication) et justifie la recherche d’exhaustivité. La publication sélective a en effet plusieurs causes : les auteurs peuvent considérer d’emblée que leurs résultats sont sans intérêt, les comités de lecture des revues rejettent plus facilement un résultat non significatif, et les financeurs des travaux jugent éventuellement délétère la publication de résultats peu favorables.
La méthode la plus simple et la plus utilisée pour rechercher un biais de publication s’appuie sur l’examen attentif d’une représentation graphique, appelé « funnel plot » ou « graphiques en entonnoir ». Cette méthode graphique consiste à représenter les estimations des grandeurs d’effets de chaque étude en fonction de la taille d’échantillon (376). Si la répartition sur la figure est sous forme d’un entonnoir symétrique, on peut considérer que les effets d’un éventuel biais de publication sont limités.
L’hétérogénéité des estimations entre les études peuvent également provenir de la différence de qualité pouvant exister entre elles. En 2003, Egger et ses collègues ont souligné que les recherches portant sur de petits échantillons sont plus souvent entachées de failles méthodologies qui nuisent à la qualité des résultats de la méta-analyse. Ainsi, le fait d’incorporer les études de petite taille dans une méta-analyse peut conduire à une dissymétrie sur un graphe de l’entonnoir. Par conséquent, Egger et ses collègues démontrent que le test statistique associé à la constante β0 de l’équation suivante pourrait indiquer la présence d’un biais de publication. Avec β0 indiquant la direction de ce biais, on peut ainsi tester l’asymétrie du funnel plot (377) :
𝑇𝑖 =𝐸𝑓𝑓𝑒𝑡𝑖
𝜎𝑖 = 𝛽0 + 𝛽1 (1 − 𝜎𝑖) + 𝜀𝑖
Ti représente la valeur de l’effet standardisé de l’étude i. σi est une estimation de l’écart-type de
l’échantillon de l’erreur aléatoire 𝜀𝑖.
L’équation ci-dessus sert à tester l’asymétrie de l’entonnoir. En absence d’asymétrie du graphe d’entonnoir ou en absence de biais de publication, les points de la représentation graphique vont se répartir autour d’une ligne qui part de l’origine, qui correspond à β0 = 0, avec une pente β1 indiquant l’intensité et le sens de l’effet. Une P-value du test d’Egger < 0,10 est considérée comme une présence de biais de publication.
Page | 133 4.2.5.3 Méta-analyse dose-réponse
En 1992, Greenland et Longnecker ont décrit pour la première fois la méta-analyse de type dose-réponse (378). L'objectif de cette méthode est de quantifier l'association entre l’exposition et la maladie à partir des données de plusieurs études portant sur un sujet. Par rapport à la méta-analyse comparant les quantités les plus élevées versus les plus faibles d’exposition, la méta-analyse de type dose-réponse linéaire permet de determiner les estimations pour une augmentation des niveaux d’exposition donnés. Elle permet également de déterminer la courbe de la relation en faisant une méta-analyse dose-réponse de type non-linéaire. Plusieurs articles méthodologiques ont examiné comment modéliser des associations dose-réponse non linéaires (379–381).
Dans le but d’étudier la forme de la courbe entre l’exposition à la vitamine D et le risque de cancers cutanés, nous avons utilisé la méthode décrite par Orsini et ses collègues pour effectuer la méta-analyse dose-réponse de type non-linéaire (379). Cette méthode permet de créer, tester et modéliser des relations non linéaires avec une variable explicative continue à l’aide d’un modèle de régression linéaire polynomiale, particulièrement à l’aide de splines cubiques restreintes, décrit dans les paragraphes suivantes.
4.2.5.4 Régression polynomiale et splines cubiques restreintes
La régression polynomiale est une application particulière de la régression linéaire multiple dans laquelle une seule variable x est considérée, mais l’équation de prédiction est un polynôme de degré supérieur à 1. Nous pouvons facilement généraliser la construction de la forme fonctionnelle f en considérant un polynôme de degré p :
𝑓(𝑥) = 𝛽𝑜 + 𝛽1𝑥 + ⋯ 𝛽𝑝𝑥
𝑝Elle constitue une façon de tester l’hypothèse de linéarité dans un modèle de régression simple. Supposons par exemple que l’on pense que f est un polynôme de degré 3. Ainsi, l’espace des polynômes de degrés 3 et inferieurs contiennent la fonction f et celle-ci s’écrit :
𝑓(𝑥) = 𝛽𝑜 + 𝛽1𝑥 + 𝛽2𝑥
2+ 𝛽3𝑥
3Toutefois, si l’hypothèse de linéarité n’est pas vérifiée, il faut trouver une alternative à cette approche. Plus particulièrement, les splines de régression sont des fonctions polynomiales définies par morceaux. Les points de jonction entre les différents morceaux sont appelés nœuds. De manière générale, une spline f à k paramètres s’écrit :
𝑓(𝑥) = ∑ 𝛽𝑗𝑏𝑗(𝑥)
𝑘𝑗=1
Page | 134 L’objectif des fonctions splines est de remplacer une simple fonction f définie sur la totalité de l’ensemble de définition par plusieurs polynômes (splines) de faibles degrés et définis par intervalles. L’idée des splines est de construire des polynômes par morceaux et ainsi de rendre les bases définies de manière locale. Le terme « splines de régression » correspond au fait que les k nœuds sont définis a
priori et que k est inférieur au nombre de valeurs à approcher.
Dans le cadre de ce projet, nous avons utilisé des splines cubiques restreintes pour modéliser la relation dose-réponse entre les taux de vitamine D ou l’apport en vitamine D et le risque de cancers cutanés. Une fonction spline cubique restreinte est un polynôme de degré 3 avec également la particularité d’un lissage à chaque nœud pour ne pas avoir de rupture de pente aux nœuds, et auxquelles on impose la linéarité de l’association avant le premier nœud et au-delà du dernier nœud. Elle a pour avantage d’être moins sensibles aux effets de bord3 que les splines cubiques classiques. La mise en œuvre de fonctions splines cubiques restreintes dans le cadre de la méta-analyse dose-réponse a été possible grâce à une macro mise en place par Orsini et ses collègues (379), utilisée sous Stata.
Page | 135
CHAPITRE IV : ALIMENTATION RICHE EN ANTIOXYDANTS
Le premier objectif de cette thèse est d’explorer les associations potentielles entre les antioxydants et le risque de cancers cutanés dans la cohorte prospective E3N. Cet objectif est scindé en deux sous-objectifs : le premier volet s’intéresse aux associations entre l’adhésion au régime méditerranéen (RM) et le risque de cancers cutanés, et le deuxième vise à étudier l’influence de la consommation de compléments alimentaires en bêta-carotène et vitamines A, C, et E sur le risque de carcinomes cutanés.