DISCUSSION DE NOS RESULTATS

L’aplasie médullaire est une maladie hématologique rare mais potentiellement mortelle. Le trouble est généralement acquis, idiopathique ou en rapport avec la prise de quelques médicaments ou l’exposition aux pesticides. Quelques cas sont congénitaux. Au cours des 30 dernières années, la physiopathologie de l'aplasie médullaire a été comprise grâce à des investigations hématologiques ou immunologiques. La survie et la qualité de vie se sont progressivement améliorées grâce au développement de divers traitements, tels que la thérapie immunosuppressive et la greffe de CSH [60].

66

Le nombre de cas dans notre série était de 11 cas. Quand on compare notre résultat avec celui de l’étude faite au laboratoire central d’Hématologie de l’hôpital Ibn Sina de Rabat durant l’année qui précède (2016), nous remarquons qu'il existe une augmentation de nombre de demande de myélogramme au niveau du laboratoire, tandis que le nombre total de cas d’aplasie et d’hypoplasie médullaire a diminué de presque la moitié.

Notre résultat représente un pourcentage de 0.84% par rapport à la totalité de demande et d’étude de moelle osseuse, qui était de 1302 durant l’année 2017. Le nombre de cas d’aplasie médullaire au laboratoire central d’Hématologie de l’hôpital Ibn Sina de Rabat en 2016 a représenté un pourcentage de 2.36% de l’ensemble de demande de myélogramme (Fig. 18) [61]. Ashwini et al. dans leur étude ont trouvé un pourcentage de 2.7% [62].

Figure 18: Taux de demande de myélogramme et nombre de cas d’aplasie médullaire en 2016 et 2017.

Nous avons répertorié durant notre étude, une moelle hypoplasique dans 8 cas et aplasique dans 3 cas. Cela ne peut que montrer que cette maladie reste rare par rapport aux autres pathologies hématologiques. Quand on compare notre résultat à celle faite par El Hamdaoui en 2016, on trouve que le nombre de cas d’aplasie médullaire a diminué de 78.6%,

1100 1300 26 11 0 5 10 15 20 25 30 1000 1050 1100 1150 1200 1250 1300 1350 2016 2017 C as d"apl as ie et d"hypo pl as ie m édul lai re D em an de de m yél o gr am m e

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de même pour l’hypoplasie médullaire dont il a connu une diminution de 33.3% (Fig. 19) [61].

Figure 19: Nombre de cas d’hypoplasie et d’aplasie médullaire en 2016 et 2017. Parmi les cas trouvés, le nombre de cas d’hypoplasie médullaire chez les enfants était de 4 cas, alors que l’aplasie médullaire était présente chez un seul cas. Galiba et al. durant leur étude qui concerne la population pédiatrique ont trouvé, sur une période de 10 ans, 13 cas d’aplasie médullaire [3]. Cependant, on a trouvé chez les adultes le même nombre de cas d’hypoplasie médullaire (4 cas), et 2 cas d’aplasie médullaire avec une différence d’un cas par rapport aux enfants (Fig. 20).

14 3 12 8 0 2 4 6 8 10 12 14 16 2016 2017 N o m br e de cas

68

Figure 20: Nombre de cas d’hypoplasie et d’aplasie médullaire chez l’adulte et l’enfant. On ce qui concerne la population pédiatrique, l’étude faite par A. Radi au niveau de l’hôpital d’enfant de Rabat a permis de réaliser une répartition des cas selon les années, allant de 2013 jusqu’à 2016 [63]. Cela nous a permis de tracer la courbe de l’évolution du nombre des cas de 2013 jusqu’à 2017 en ajoutant les résultats de notre étude (Fig. 21). Cette courbe montre que les cas d’aplasie médullaire en pédiatrie ont connu une diminution progressive allant de 15 cas en 2013 jusqu’à 5 en 2017 avec un taux de diminution de 66%.

4 4 2 1 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 Adulte Enfant N o m br e de cas

69

Figure 21: Evolution de nombre de cas d’hypoplasie et d’aplasie médullaire chez l’enfant. Cependant, sur le plan épidémiologique, une étude latino-américaine a rapporté une incidence de l’ordre de 1,6 cas par million par an, alors que l'étude internationale sur l'agranulocytose et l'anémie aplasique qui a été publiée en 1987 a établi une incidence globale bien acceptée d'environ 2 cas d'aplasie médullaire par million. Cela a été confirmé plus tard par une étude multicentrique prospective en Espagne qui a rapporté une incidence de 2,34 cas par million par an [62, 64]. En Suède elle est de l’ordre de 2.35 cas par million par an [65]. Des études ont montré que l’aplasie médullaire est courante dans les pays asiatiques et surtout plus élevée en Asie de l'Est. Elle atteint 6 cas par million par an en Thaïlande et 7,4 en Chine. La raison de cette différence géographique de l'incidence n'est pas encore claire, mais plusieurs hypothèses ont été proposées, telles que les facteurs environnementaux, comme l’exposition aux pesticides et insecticides, ou les différences CMH entre les populations asiatiques et occidentales [60, 66, 67].

Cette différence est présente toujours même chez la population pédiatrique, dont l’étude faite en Suède et publiée en 2017 par Vaht et al. a rapporté une incidence de 1.8 cas par million par an [65]. Ce chiffre reste toujours plus faible par rapport aux pays asiatiques, car selon l’office national de la statistique coréen, l’incidence est de 5.16 cas par million en 2008 [60]. Dans le contexte marocain, L'incidence exacte des aplasies médullaires n'est pas

15

9 9

6

5

70

connue en raison de l’absence de registres nationaux d’aplasie médullaire, qui permettraient une étude statistique précise.

La prépondérance masculine est visible dans de nombreuses études à la fois au niveau de la population pédiatrique et adulte à la différence de notre cas où notre série a comporté 5 patients de sexe masculin (45.4%) et 6 de sexe féminin (54.6 %), soit un sexe ratio (H/F) de 0.83[64, 68, 69]. L’étude qui concorde avec notre résultat est celle qui a été menée en Suède par Vaht et al. où le pourcentage des femmes était de 52% [65]. (Tableau 2)

Tableau II: Pourcentage des cas selon le sexe.

% Sexe Masculin % Sexe Féminin Sexe ratio

Notre série 45,4 54,6 0,83

Vaht et al 48 52 0,92

Idrissi 63,6 36,4 1,75

Monte et al 52,3 47,7 1,1

Khoubila et al 59 41 1,4

Les patients adultes représentent 54.5% du nombre total alors que la population pédiatrique représente 45.5%. Ces pourcentages diffèrent largement de ce qui est répertorié au niveau du service d’Hématologie et d’oncologie pédiatrique de Casablanca par Khoubila et al. [69]. (Fig. 22)

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Figure 22: Pourcentage des cas chez l’adulte et l’enfant.

L’âge moyen des patients hospitalisés au service de médecine interne était de 28.5 ans [20 ans – 40 ans]. A noter que l’âge d’une patiente n’a pas été spécifié dans les informations à renseigner. Cela est similaire à ce qui existe dans la littérature. Montané et al. ont montré qu'il y a une distribution biphasique de l’âge des patients avec des pics à 10-25 ans et plus de 60 ans [64]. Cela est observé aussi lors de l’étude de Vaht et al. [65]. De même pour les études qui ont été faite au niveau de CHU Hassan II de Fès, au service d’hématologie et d’oncologie pédiatrique de Casablanca et à l’hôpital militaire d'instruction Mohammed V de Rabat, dont la tranche d'âge la plus touchée par cette maladie a été celle comprise entre 20 et 40 ans [68-70]. Cinq patients représentent la population pédiatrique. La moyenne d’âge était de 7.2 ans [4 ans – 10 ans]. La littérature rapporte un âge moyen un peu plus élevé que celui de le nôtre à la fois à l’échelle nationale et internationale. La série de Galiba Atipo et al. avait un âge pédiatrique moyen de 9,86 ans [3]. Celle de A. Radi avait un âge moyen de 8.5 ans [63]. L’étude de Jeong et al. avait un âge moyen de 9.3 ans et avec un sexe ratio de 1.2 [60]. (Tableau 3) 54,5 45,5 23 77 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Enfants Adultes P o ur centa ge des c as

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Tableau III: La moyenne d’âge chez la population pédiatrique. Age moyen

Notre série 7,2

A. Radi 8,5

Galiba et al 9,8

Jeong et al 9,3

Le régime d'assistance médicale aux économiquement démunis (RAMED) constitue un des volets de la couverture médicale de base, il est fondé sur les principes de l’assistance sociale et de la solidarité nationale au profit de la population démunie qui est constituée par les personnes en situation de pauvreté et de vulnérabilité [71]. Ce régime n’a été instauré au Maroc qu’en 2011. Soixante-treize pourcent des patients de notre série sont bénéficiaires de ce régime d’assistance médicale, cela peut nous donner une idée sur le niveau socioéconomique de ces patients. Ce pourcentage élevé concorde avec les résultats de l’étude d’Issaragrisil et al. qui ont conclu que l’aplasie médullaire s’observe plus souvent dans les classes socioéconomiques défavorisées, et dont le risque de survenue d’aplasie médullaire est corrélé à un nombre faible d’années d’études et inversement corrélé avec les revenus mensuels [66]. Même constatation trouvée lors de l’étude faite au niveau de CHU Hassan II de Fès dont 81,8% des patients étaient de bas niveau socio-économique [68].

En ce qui concerne la présentation clinique, nous nous sommes limités aux renseignements fournis par le prescripteur avec la demande de myélogramme. Celle-ci doit comporter tous les éléments cliniques permettant de la justifier ainsi que de guider sa réalisation et son interprétation afin d'optimiser la prise en charge médicale des patients [72]. Les signes d'insuffisance médullaire globale ou dissociée sont présents chez tous les patients, 3 patients présentent une bicytopénie (28%) alors que 8 patients présentent une pancytopénie (72%). Cependant l’étude menée par El Youssi a révélé une pancytopénie chez tous leurs patients [68]. Le syndrome tumoral a été retrouvé chez un seul patient contrairement à l’étude faite au CHU Hassan II de Fès [68]. Le renseignement clinique a précisé la présence de

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syndrome infectieux chez 2 patients contre son absence chez 2 autres patients. La splénomégalie a été absente chez 5 patients, cela concerne aussi l’hépatomégalie et l’adénopathie pour les mêmes patients. Cependant, Nous n’avons pas d’information sur les 6 patients restants.

L'hémogramme réalisé au moment du diagnostic a mis en évidence une anémie normochrome normocytaire chez 6 cas, normochrome microcytaire chez 2 cas, hypochrome microcytaire chez 1 cas et normochrome macrocytaire aussi chez un seul cas, en tenant compte de la différence des valeurs normales entre les adultes et la population pédiatrique.

Le taux moyen d’Hb était de 8.77 g/dL alors que celui des GB était de 3 G/L. Ces deux valeurs sont supérieures de celles trouvées par Khoubila et al. à la différence du taux moyen des PNN [69]. (Tableau 4)

Tableau IV: Taux moyen d’hémoglobine, globules blancs et des Polynucléaires neutrophiles. Hb (g/dL) GB (G/L) PNN (G/L)

Notre série 8,77 3 0,5

Khoubila et al 6,2 2,5 0,7

Le taux d’Hb chez les adultes a varié entre 4.8 et 10.3 g/dL, celui de VGM a varié entre 76.1 et 91.1 fL avec un taux moyen de 8.3 g/dL et 82.3 fL respectivement. EL Youssi durant son étude a trouvé un taux plus faible qui était de 5.9 g/dL [68]. Le taux d’Hb chez la population pédiatrique a varié entre 5.9 et 11.3 g/dL, celui de VGM a varié entre 78.3 et 97.3 fL avec un taux moyen de 9.2 g/dL et 86.2 fL respectivement. Ce taux moyen d’Hb trouvé chez la population pédiatrique est le plus élevé par rapport aux autres études, dont A. Radi a trouvé un taux moyen de 5.6 g/dL, alors Jeong et al. ont trouvé un taux moyen de 7.4 g/dL [60, 63]. (Tableau 5). Le taux moyen de TCMH avait une différence de 0.56 pg entre les enfants (29.1 pg) et les adultes (28.6 pg).

74

Tableau V: Taux moyen d’hémoglobine chez l’enfant. Taux moyen d'Hb (g/dL)

Notre série 9,2

Radi 5,6

Jeong et al 7,4

On note que le taux des leucocytes était relativement plus élevé chez les enfants par rapport aux adultes avec un taux moyen de 4.08 G/L et 1.96 G/L respectivement. La leucopénie été présente chez 7 patients, alors que les 3 patients restants avaient un taux normal contrairement à l’étude de A. Radi où tous les patients avaient une leucopénie [63]. A noter que les 3 patients qui avaient un taux normal de leucocyte ont été tous des enfants et de sexe féminin. Le taux moyen trouvé chez les adultes lors de notre étude est supérieure de 0.34 G/L par rapport à l’étude faite à Fès (1.62 G/L) [68]. Cependant, la neutropénie était présente chez 9 patients avec un taux moyen de 0.52 G/L.

Une thrombopénie franche était présente chez tous les patients avec un taux moyen de plaquettes de 20.8 G/L qui est supérieur de celui trouvé à Casablanca (15 G/L) [69]. Le taux de plaquettes a varié entre 3 et 96 G/L chez la population pédiatrique avec un taux moyen de 37.2 G/L, qui était de même plus élevé chez les enfants que chez les adultes dont il était de 4.4 G/L chez ces derniers avec un taux de plaquette qui a varié entre 1 et 8 G/L. Notre résultat concorde avec celui trouvé par A. Radi et Jeong et al pour la population pédiatrique [60, 63]. Les études concernant les adultes montrent un taux moyen de plaquette plus élevé que le nôtre dont El Youssi a trouvé un taux moyen de 10 G/L [68].

La lecture des frottis médullaires a permis d’apprécier une richesse cellulaire moyenne dans 4 cas et désertique dans un seul cas. Cependant une richesse très moyenne et une richesse faible avaient le même nombre de cas qui était de 3 avec l’absence de mégacaryocytes dans 7 cas (Fig. 23).

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Figure 23: Différent type de richesse cellulaire.

Le myélogramme a permis non pas seulement de poser le diagnostic mais aussi d’éliminer certaines hémopathies qui peuvent se traduire par un tableau clinique d'insuffisance médullaire. Il s'agit particulièrement de la leucémie myéloïde aigue dans sa forme hypoplasique dont des envahissements médullaires par les blastes est observé, ou des envahissements par d'autres cellules anormales hématologiques comme le cas de la leucémie à lymphocytes granuleux. Or dans notre série, le myélogramme a montré l’absence de ce type de cellules dans 10 cas, alors celui d’un seul cas a montré la présence de 7% de cellules blastiques. Il a permis aussi de ne pas trouver des signes de dysérythropoïèse, de dysgranulopoïèse et de dysmégacaryocytopoïèse qui distinguent la myélodysplasie hypoplasique qui pose parfois le problème de diagnostic différentiel.

La myélotoxicité est la plus fréquente et la plus précoce des toxicités aiguës liées à la chimiothérapie anticancéreuse. La neutropénie constitue la manifestation la plus constante et la plus précoce. Elle survient souvent entre le 8^ème et le 14^ème jour suivant l’administration de la chimiothérapie. Sa durée et sa profondeur sont liées à la chimiothérapie anticancéreuse et aux doses utilisées mais aussi au patient. La thrombopénie apparaît généralement pour des doses importantes de cytotoxiques ou en cas d’atteinte préférentielle de la lignée mégacaryocytaire. Elle peut se manifester par un purpura, des épistaxis ou gingivorragies. Le

9%

27%

37%

27%

76

risque hémorragique est majeur quand le taux de plaquettes est inférieur à 20 G/L. Alors que l’anémie est souvent d’apparition progressive après plusieurs cycles de chimiothérapie. Elle se manifeste essentiellement sur le plan clinique par une asthénie et une dyspnée à l’origine d’une altération de la qualité de vie des patients [73]. Deux patients parmi les 11 cas de notre série avaient une hypoplasie médullaire induite par la chimiothérapie. Les 2 patients ont été hospitalisés dans le CHOP, d’un âge de 10 et 9 respectivement. Le profil hématologique était différent dont le premier patient avait une anémie hypochrome microcytaire avec un taux d’Hb de 5.9 g/dL, un VGM de 78.3 fL, un taux de GR de 2.21 T/L, un taux de plaquette de 28 G/L et un taux de leucocytes de 0.4 G/L. Alors que le deuxième patient avait une anémie normochrome normocytaire dont les valeurs de l’hémogramme étaient supérieures que celles du premier. Le taux de l’Hb était de 11.3 g/dL, un VGM de 83.1 fL, un taux de GR de 4.27 T/L, un taux de plaquette de 96 G/L et un taux de leucocytes de 5.35 G/L. le Tableau 6 montre les données du myélogramme qui ont été de même différentes.

Tableau VI: Données du myélogramme des 2 patients atteints d’une hypoplasie médullaire induite par la chimiothérapie.

Premier patient Deuxième patient

Richesse cellulaire Faible Très moyenne

Mégacaryocytes Absents Présents

PNN 41,00% 15%

Lignée érythroblastique 25,00% 12,00%

Lymphocytes 18,00% 56,00%

Plasmocytes 7,00% 2,00%

Monocytes 8,00% 8,00%

Cellules blastiques Absences 7,00%

Une fois le diagnostic effectué, ce sont les critères de Camitta qui précisent le degré de sévérité de l’aplasie médullaire et indiquent la nécessité (ou non) d’un traitement. Ces critères

77

ne modifient pas fondamentalement les modalités de prise en charge tout au moins chez l’enfant [74, 75].

- Aplasie sévère :

 Richesse médullaire < 25 % ou comprise entre 25 et 50 % avec moins de 30 % de cellules hématopoïétiques résiduelles,

 Présence de 2 ou 3 des critères suivants :  Une thrombopénie < 20 x 109 /L  Une neutropénie < 0,5 x 109 /L  Une réticulocytopénie < 20 x 109 /L ;

- Aplasie très sévère (European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT)):

 Critères identiques à ceux de l’aplasie sévère mais avec une neutropénie < 0,2 x 10⁹/L [51].

L’étude de Yoon et al. a montré que ces critères peuvent être le sujet d’une modification car ils ont conclu que le taux des PNN est un critère essentiel et non pas optionnel afin de décider que l’aplasie médullaire est sévère [76].

Grace à cette classification, Nous avons recensé 4 cas d’aplasie médullaire sévère (40%) avec un taux de plaquettes qui ne dépasse pas 5 G/L avec une moyenne de 2.75 G/L, un taux de PNN de 0.25 G/L et qui ne dépasse pas 0.35 G/L. Un seul patient (10%) a présenté une aplasie médullaire très sévère avec un taux de PNN de 0.05 G/L et de plaquettes de 6 G/L. Cinq patients ont présenté une aplasie médullaire non sévère (50%) dont le taux moyen de PNN était de 0.83 G/L et un taux moyen de plaquettes de 38.2 G/L.

Quand on compare nos résultats avec ceux des séries marocaines qui ont utilisé la même classification de sévérité dans leurs études, nous remarquons que la série de Khoubila et al. avait le nombre de cas le plus grand d’aplasie médullaire sévère avec une différence de 22% par rapport à la nôtre [69]. La série de EL Youssi avait le nombre de cas le plus grand d’aplasie médullaire très sévère par rapport à notre série et celle de Khoubila et al. qui avaient presque le même pourcentage (10 et 9% respectivement) [68, 69]. Cinquante pourcent de nos

78

cas avaient une aplasie médullaire non sévère et représente le pourcentage le plus élevé à l’opposé des autres séries [68, 69] (Fig. 24).

Figure 24: Types d’aplasie médullaire selon les critères de Camitta.

Comparant nos résultats avec ceux de l’étude faite en Suède, on constate que nos données sont proches de celles décrites par Vaht et al. (Tableau 7) [65].

Tableau VII: Types d’aplasie médullaire selon les critères de Camitta. Aplasie médullaire sévère Aplasie médullaire très sévère Aplasie médullaire non sévère Notre série 40% 10% 50% Vaht et al 38% 24% 38%

Il apparaît que le pourcentage des cas d’aplasie médullaire sévère est plus important que celle des formes non sévères chez la population pédiatrique de notre série, et c’est la même chose que Jeong et al. ont constaté dans leur étude [60]. En ce qui concerne le pourcentage des cas d’aplasie médullaire très sévère de la population pédiatrique de notre

40% 10% 50% 54.5% 45.5% 0% 62% 9% 29% A P L A S I E M É D U L L A I R E S É V È R E A P L A S I E M É D U L L A I R E T R È S S É V È R E A P L A S I E M É D U L L A I R E N O N S É V È R E

79

série, aucun cas n’a été enregistré cela rejoint les résultats de l’étude de Jeong et al. (Fig. 25) [60].

Figure 25: Types d’aplasie médullaire selon les critères de Camitta chez la population pédiatrique.

Les interrelations entre l’HPN et aplasies médullaires sont connues depuis de nombreuses années : environ 30 à 40 % des patients atteints d’aplasie médullaire traitée par immunosuppression développent une HPN, le plus souvent purement biologique [30]. L’HPN est aujourd’hui considérée comme une maladie de la CSH, de nature clonale. En pratique courante, l’HPN est diagnostiquée dans deux circonstances : celle d’une maladie hémolytique et thrombosante dite forme classique que l’on peut appeler l’HPN « primitive » ou « de novo » ou celle de la découverte d’un clone HPN chez un patient atteint d’aplasie médullaire traitée quelques mois, ou années, auparavant par immunosuppression. Cette présentation est plus volontiers appelée syndrome aplasie-HPN ou forme aplasique [77, 78].

Actuellement, le moyen de diagnostic est la cytométrie en flux qui permet de distinguer les trois populations cellulaires (HPN de type I, II ou III) [79]. Cette technique a permis de détecter précocement l’anomalie caractéristique des HPN : l’absence d’expression membranaire des protéines liées par une ancre glycosyl-phosphatidyl-inositol (GPI) responsables de la fixation de nombreuses protéines à la surface cellulaire. Cela est lié à une

80% 0% 20% 57,9% 0% 42,1% A P L A S I E M É D U L L A I R E S É V È R E A P L A S I E M É D U L L A I R E T R È S S É V È R E A P L A S I E M É D U L L A I R E N O N S É V È R E

80

mutation du gène PIG-A. Dès lors il semblait logique de rechercher, au cours des aplasies médullaires, un syndrome de déficit des molécules GPI et des altérations du gène PIG-A [30, 80].

Selon les données de la Société Française d'hématologie, 460 cas diagnostiqués en 50 ans. La moyenne d’âge était bien de 34 ans mais près de 14% des patients avaient un diagnostic avant l’âge de 20 ans (5% étaient des enfants de moins de 16 ans) [81]. La recherche d’un clone d’HPN dans notre série par cytométrie de flux a été demandé seulement chez 2 patientes hospitalisées en médecine interne et qui avaient toutes les deux une anémie normochrome normocytaire, neutropénie et une thrombopénie. A Casablanca, Khoubila et al.