DISCUSSION A. Historique :

La perception et la classification des GIST a été le sujet de controverses détaillées au cours des 50-60 dernières années et particulièrement à la suite de l’apparition de la microscopie électronique et la maîtrise des techniques immunohistochimiques. [8]

Depuis plusieurs décennies, leur distinction reposait sur les seules arguments morphologiques et classait les tumeurs mésenchymateuses du tube digestif en deux grands groupes : Le premier, dérivant de la cellule musculaire lisse et le second type, dérivant de la cellule nerveuse.[9]

En 1940 Une première description a été proposée par Stout et al les considérant comme des néoplasmes musculaires lisses, utilisant les termes de léiomyomes, léiomyosarcomes, léiomyoblastomes, et léiomyome à cellules bizarres. [8]

Dans d’autres études ont été notés des signes de différenciation nerveuse caractérisant les schwanommes.[10]

L’intérêt de cette distinction était essentiellement d’ordre pronostique. En effet, les tumeurs classées comme musculaires lisses étaient considérées comme potentiellement malignes alors que les lésions classées comme schwannomes étaient habituellement bénignes. [4]

En 1960, Martin et al. ont utilisé le terme de tumeurs myoïdes intramurales bizarres de l'estomac en raison des caractéristiques histologiques inhabituelles qu’elles présentaient. En 1962, Stout a passé en revue 69 tumeurs gastriques inhabituelles, qu’il considérait auparavant comme des tumeurs musculaires

lisses, mais dont il a réalisé que les caractéristiques histologiques étaient similaires à celles trouvées par Martin et al. Il a proposé l'appellation de «léiomyoblastome» s’ils étaient bénins et de leiomyoblastomes malins.[11][12]

L’avènement de la microscopie électronique (EM) à la fin des années 1960

et au début des années 1970 et de l'immunohistochimie au début des années 1980 a révélé que beaucoup de ces lésions manquaient de preuves ultrastructurales et de caractéristiques immunophénotypiques démontrant la différenciation musculaire lisse de ces néoplasmes .[8]

C’est dans ce contexte que le terme de tumeur stromale a été proposé pour la première fois en 1983, par Mazur et Clark pour désigner des tumeurs gastriques morphologiquement classées comme léiomyomes, mais de phénotype nul c’est-à-dire sans marqueurs immunohistochimiques et sans signes ultrastructuraux témoignant d’une différenciation musculaire lisse ou schwannienne[4].

Herrera et coll. ont introduit le concept de «plexosarcome» en 1984 pour reconnaître l'existence de différenciation neuronale autonome reposant sur des critères ultrastructuraux. Ces entités ont ensuite été renommées comme tumeurs nerveuses autonomes gastro-intestinales (GANT) par Walker et Drovak en

1986.[6] [13][14]

En 1992, Min et al rapportent une nouvelle entité ultrastructurale, les tumeurs avec fibres skénoïdes ou en écheveaux [15] [16]

La poursuite des études immunohistochimiques des tumeurs mésenchymateuses digestives a permis d’identifier des marqueurs diagnostiques nouveaux. Les deux principaux marqueurs identifiés ont été successivement le

CD34 en 1994 puis en 1998, la protéine KIT, encore appelée CD117. L’identification de ces deux marqueurs a grandement contribué à l’émergence et à la reconnaissance du concept de tumeur stromale gastro-intestinale.[17][18][4]

Parallèlement en 1998, Hirota et al ont signalé que certains GIST contenaient des mutations activatrices dans le protooncogène KIT qui est associé à l'expression de la protéine KIT [19][6] et Kindbloom a suggéré que les GIST pourraient dériver des cellules interstitielles de Cajal (ICC : interstitial cell of Cajal), il a proposé une nouvelle dénomination : GIPAC (Gastrointestinal interstitial Pacemaker cell Tumors). [20]

Dans le concept actuel, ces tumeurs sont regroupées sous le titre générique de GIST, ayant comme ligne de différenciation les cellules interstitielles de Cajal. Ces cellules sont les cellules pacemaker de la paroi gastro-intestinale: elles sont responsables de l’induction et de la régulation de l’activité péristaltique de la musculature lisse digestive et ont la particularité de Co-exprimer c-kit et CD34.

La biologie moléculaire a permis de mettre en évidence des mutations du gène c-kit dans des formes familiales de tumeurs stromales et dans de nombreux cas sporadiques.

Récemment, des mutations activantes dans le gène codant pour le récepteur alpha du facteur de croissance plaquettaire (PDGFRA) ont été identifiées dans un sous-ensemble de GIST dépourvues de mutations du gène KIT.

Enfin, KIT s’est révélé une cible thérapeutique majeure. L’utilisation d’antagonistes pharmacologiques de KIT, dont le prototype est l’Imatinib, représente aujourd’hui une approche thérapeutique très efficace dans la prise en charge des formes métastatiques.[21][8]

Tableau 1: Terminologie des tumeurs stromales digestives[10]

Année Dénomination ^Acronyme

Anglo-saxon ^Auteurs

Léiomyomes/léiomyosarcomes

1960 ^{Tumeurs myoïdes Martin et al}

1962

Léiomyomes à cellules bizarres

/ léomyoblastomes

Stout et al

1977 ^{Léiomyomes cellulaires Appelman et al} 1983 ^{Tumeurs stromales du tube} _Digestif ^{GIST Masur et al} 1984 ^{Plexomes / plexosacromes Herrera et al} 1986 ^{Tumeurs du système nerveux} _Autonome ^{GANT Walker et al} 1992 ^{Tumeurs avec fibres en} _Echeveaux ^{Skeinoid fibers Min et al} 1998 ^{Tumeurs des cellules} _{interstitielles pace-maker} ^{GIPACT Kindblom et al}

B. Epidémiologie :

1. L’incidence :

L’épidémiologie des GIST n’est encore que partiellement connue. Elle ne peut se baser que sur des études rétrospectives avec reclassification des tumeurs « mésenchymateuses digestives » au sens large. En effet, les critères actuellement utilisés pour le diagnostic de GIST, impliquant notamment la démonstration de l’expression de la protéine KIT, sont récents, ce qui nécessite une reclassification des tumeurs après immunodétection de KIT. Le nombre d’inclusions dans les essais thérapeutiques récents fait penser qu’elle était sous-évaluée. [4] [23] [24]

L’étude la plus précise disponible à l’heure actuelle est celle de Nilsson et al., portant sur une population de 1,3 à 1,6 millions d’habitants, résidant dans la province suédoise de Vastra Götland. Toutes les tumeurs mésenchymateuses digestives, diagnostiquées entre 1983 et 2000 dans cette région, ont été revues et reclassées. L’incidence annuelle des GIST a été estimée à 14,5 par million d’habitants (95 %, 12,8-16,4 par million); cette incidence paraît stable sur la période étudiée. La prévalence des GIST a été estimée à 129 par million.[4] [25] D’autres études de population récentes réalisées en Hollande [26] et Islande [27] ont trouvé une incidence d'environ 12,7 et 11 cas / million / an, respectivement. [28]

Une étude allemande réalisée lors d'autopsies consécutives a révélé de petites GIST (1-10 mm) chez 22,5% des personnes de plus de 50 ans. [28] [29]

La première étude de large population à examiner les caractéristiques épidémiologiques de base importantes des GIST malignes concernait 1458 cas

de tumeurs malignes gastro-intestinales enregistrées dans 12 états aux états unis dans une période entre 1992 à 2000 (stan et al.). Elle a rapporté des résultats indiquant que les GIST sont des tumeurs rares avec un taux d'incidence de 0,68 / 100 000 sans changements temporels importants. [30]

En ce qui concerne la France, les données sont encore fragmentaires. Une enquête effectuée auprès des pathologistes français et portant sur les données recueillies au cours de l’année 2000 évaluait l’incidence globale des GIST en France à 7,8 par million: ce chiffre est très inférieur aux résultats suédois [25]. Selon la même enquête, l’incidence des formes malignes pouvait être évaluée à 3,9, un chiffre encore inférieur aux données de la littérature de l’étude américaine précédemment citée.[30] [4]

2. L’âge :

Les GIST surviennent principalement chez les personnes d'âge moyen ou âgées et sont rares chez les jeunes adultes et la population pédiatrique avec seulement 140 cas rapportés dans la littérature. [31] [32]

L’âge moyen se situe entre 50 et 60 ans pour la plus grande majorité des GIST.

Dans les séries internationales :

 La série chinoise de chan et al. [33], (réalisée sur 47 cas répertoriés entre 1995 et 2003) retrouve un âge moyen de 66,6 ans.

 La série taiwanaise de Tzen et al, (réalisée sur 134 cas de GIST répertoriés entre 1994 et 2004) retrouve un âge moyen de 60 ans [34].

 L’expérience anglaise de Ahmed et al, (réalisée sur 185 cas répertoriés sur une période de 17 ans) retrouve un âge moyen de 64,4 ans [35].

 La série pakistanaise de Nasir Ud Dine et al (à propos de 255 cas de GIST répertoriés entre 2003 et 2014) retrouve un âge moyen de 51 ans [36].

Dans le monde arabe :

 La série égyptienne d’Al Kalaaoui et al du national cancer institute du Caire (127 cas répertoriés sur 10 ans) retrouve un âge médian de 54 ans. [37]

 La série tunisienne de Hellara et al à propos de 25 cas réalisée dans le département de gastroentérologie et de chirurgie de l'hôpital universitaire de Monastir retrouve un âge moyen de 60.5 ans. [38] Au niveau national

 L’expérience du Centre Mohamed VI de la Lutte contre le Cancer Casablanca de Taoufiq et al retrouve sur une série de 54 cas un âge moyen de 54 ans. [39]

Dans notre série : l’âge moyen était 54.85 ans.

3. Le sexe :

Les GIST n’ont généralement pas de prédominance de sexe. Elles seraient un peu plus fréquentes chez l’homme selon les différentes études nationales [39] et internationales [33] [35] [37] [36] [40]

Dans notre série : on a noté une légère prédominance masculine avec un sexe ratio M/F = 1.25

4. La localisation :

Les localisations les plus fréquemment rencontrées sont : l’estomac (60 %), l’intestin grêle et le côlon (30 %), et elles sont rarement observées au niveau de l’œsophage et au niveau de l’anus. Les métastases concomitantes se voient dans 25 à 30 % des cas, avec comme localisation fréquente le foie et le mésentère, et elles sont souvent associées à un mauvais pronostic. [1]

On note une discordance avec les résultats de notre étude où la localisation la plus fréquente était au niveau grêlique avec 14 cas (53.9%) puis par ordre décroissant :

 Gastrique dans 8 cas (30.7%).  Colique dans 2 cas (7.8%).  Hépatique dans un cas (3.8%).  Omentale dans un cas (3.8%).

Tableau 2 : siège et prévalence des GIST selon les données de la littérature : [10]

5. Ethnie :