La prise nasale et la chique que l’on mastique pendant quelques heures sont dépassées dans la plupart des pays. C’est avant tout la consommation de la cigarette qui prône et dans une plus faible proportion, la pipe ou le cigare.
Il y a deux manières de fumer très distinctes dont les conséquences sont différentes: Le crapotage où la fumée reste dans la bouche.
L’inhalation où la fumée pénètre dans les poumons puis dans le sang.
VIII-COMPOSANTS NOCIFS DU TABAC :
Une fois allumée, la cigarette devient une véritable usine chimique. La fumée de cigarette contient plus de 4000 produits chimiques La combustion incomplète du tabac entraîne une production de fumée que l'on peut décomposer en deux phases: une phase gazeuse (dioxyde de carbone CO2, monoxyde de carbone CO, oxyde d’azote NO, acide cyanhydrique CNH, ammoniaque) et une phase particulaire (aérosol très fin) dans laquelle plus de 4000 substances ont été identifiées dont au moins 50 sont cancérogènes. Leur diamètre étant compris entre 0,1 et 1 micron (millième de millimètre), les particules peuvent pénétrer dans les alvéoles des poumons [36].Les principaux constituants du tabac sont :
1)- La nicotine : 1.1)- Présentation :
La nicotine, de formule brute C10H14N2, est un alcaloïde (substance organique d’origine végétale souvent toxique) présent dans les feuilles de tabac jusqu’à environ 5% du poids total des feuilles. Sa fonction est, dans ce contexte, de protéger les feuilles contre les insectes. Découverte en 1809 par un chimiste français, son nom dérive de Jean Nicot, ambassadeur français au Portugal qui en prescrit à Catherine de Médicis pour cause de maux de tête, considéré comme le promoteur du tabac en France au XVIème siècle. La nicotine a été isolée du tabac pour la première fois par Posselt et Reimann en 1828. Sa formule brute a été établie par Melsens en 1843 et confirmée par Barral en 1847. Sa synthèse a été réalisée par Pictet et Crépieux en 1895 et c'est Koenig qui détermina sa masse molaire en 1940.
Dès lors que la nicotine est inhalée, lors de la consommation d’une cigarette, elle atteint le cerveau en seulement 8 secondes ; elle est dite « psycho-active » car agit directement sur le système nerveux. On parle alors de « shoot nicotinique » [37].
1.2)- Pharmacocinétique : 1.2.1)- Absorption :
L'absorption de la nicotine est intense et très rapide entraînant une élévation aiguë de la nicotinémie. Elle varie selon le nombre de bouffées et le degré de rétention pulmonaire [38].
Au niveau des voies respiratoires et de la bouche :
L'absorption de la nicotine par les muqueuses nasales et buccales dépend du pH. En effet, en milieu acide, cette molécule se trouve sous forme ionisée, ce qui rend son transfert à travers les membranes buccales et nasales particulièrement difficile. En milieu basique, cet alcaloïde sous forme non ionisée traverse assez facilement les membranes cellulaires lipidiques grâce à ses propriétés amphiphiles.
La fumée ne permet qu'une légère absorption buccale même si elle est retenue plus longtemps dans la bouche. Quand la fumée est inhalée, la nicotine atteint rapidement les alvéoles pulmonaires où elle est tamponnée au pH physiologique et très rapidement absorbée au niveau du tissu alvéolaire. Cette absorption porte sur 80 à 100 % de la nicotine contenue dans la fumée [39]. Elle est ainsi comparable à une injection intraveineuse. La nicotinémie augmente rapidement lors de la consommation d'une cigarette et atteint un pic plasmatique à la fin de celle-ci. Dès que la cigarette est terminée, la nicotinémie baisse car la nicotine est rapidement détruite.
Au niveau digestif :
En raison du pH acide de l'estomac, la nicotine n'est que très faiblement résorbée au niveau gastrique. En revanche, grâce au pH alcalin et à la grande surface de contact de l'intestin grêle, la nicotine y est plus facilement absorbée.
Au niveau cutané :
Grâce à ses propriétés lipophiles, la nicotine peut être absorbée par la peau. Cette propriété est utilisée aujourd'hui pour le sevrage tabagique par le système transdermique grâce aux patchs ou timbres.
1.2.2)- Distribution :
La distribution de la nicotine dans le corps se fait d'une manière très rapide, notamment vers le système nerveux central qu'elle atteint en à peine 10 secondes, soit deux fois plus rapidement que suite à une injection intraveineuse [40].Ainsi, quasi instantanément après l'inhalation de fumée, le cerveau présente un pic de concentration 6 à 10 fois supérieur à la concentration plasmatique.
Cette distribution très rapide produit une réponse pharmacologique intense que la plupart des fumeurs cherchent, très souvent de manière inconsciente et qui explique bien la dépendance tabagique. [41].
Dans un deuxième temps, les taux cérébraux de nicotine diminuent rapidement et la molécule est redistribuée aux autres organes en 20 à 30 minutes [40].
1.3)- Biotransformations de la nicotine :
Le foie représente la voie majeure de métabolisation de la nicotine (80%-90%). Celle-ci est faiblement métabolisée au niveau des poumons et des reins [42]. Une faible partie est éliminée sans métabolisation dans les urines, mais la majeure partie est métabolisée dans le foie par le cytochrome P 450 2A6 et par l'aldéhyde oxydase en divers métabolites dont la cotinine, la nicotine glucuronide et la nicotine N-oxyde. Le taux de la conversion de nicotine en cotinine est d'environ 72%, cet important taux de conversion confère à la cotinine la propriété très intéressante d'être un excellent marqueur biologique du tabagisme pour étudier la biotransformation de la nicotine chez l'homme. Mais ce taux présente de grandes variations individuelles (55 à 92%) [43, 44,45].
La figure (30) illustre les principales voies réactionnelles conduisant à la formation des différents métabolites détectés dans les urines.
Figure 30 : Les différentes voies du métabolisme de la nicotine.
La nicotine et ses métabolites peuvent être très dangereux pour l'organisme. En effet, la nicotine constitue un puissant cancérigène. En fait, en plus des réactions d'oxydation, la nicotine peut subir d'autres types de réactions métaboliques comme des réactions d'ouverture du cycle pyrrolidine qui correspond à la partie non aromatique de la molécule. Il ne faut pas négliger la présence du groupement méthyle sur l'azote de ce cycle qui, s'il est détaché de la molécule, peut devenir un agent alkylant très puissant.
La fonction amine de la nicotine peut réagir avec du monoxyde d'azote ou de l'acide nitreux pour former une molécule de type « nitrosonium ». Ces derniers peuvent, comme la nicotine, être métabolisés, c'est-à-dire oxydés et ouverts. Cette ouverture peut se faire de deux façons et il se forme donc deux isomères ; deux molécules de type « nitrosamino » (R2 N-N=O) où l'un des groupements R est un méthyle (figure 31).
En présence d'acide, l'oxygène du « nitrosamino » est attaqué par un proton, ce qui engendre le déplacement de la liaison double sur l'azote central, celui-ci devenant chargé positivement. La molécule ainsi formée se comporte comme une source de méthyle. Le groupement « nitrosamino » peut donc être attaqué par une autre amine, permettant à l'azote
de se libérer de sa charge positive. Si l'amine attaquant le nitrosamino fait partie de la structure d'une base azotée de l'ADN, il se produit alors une alkylation irréversible de l'ADN (figure 32).
Cette alkylation est très nocive, et peut s'avérer cancérigène puisqu'elle entrave le développement normal de la cellule. Si cette altération advient sur une partie de l'ADN impliquée dans la transcription d'un oncogène, le développement d'une tumeur est assuré [46].
Figure 31 : Biotransformation de la nicotine en nitrosonium.
A: 4 (N-méthyl-N-nitrosamino)-1-(3-pyridyl)-butan-1-one. B: 4 (N-méthyl-N-nitrosamino)-4-(3-pyridyl)-butanal.
1.4)- Elimination de la nicotine :
La nicotine étant une molécule basique, son excrétion salivaire ou urinaire est fortement dépendante de faibles variations du pH. Dans les urines, si le pH est supérieur à 7, la nicotine est sous forme basique non ionisée, liposoluble et est donc réabsorbée par le tubule rénal. A pH inférieur à 7, elle est sous forme ionisée, non liposoluble et son élimination urinaire est augmentée [45,47]. Les fluctuations plasmatiques liées à la brièveté de sa demi-vie et la variation de l'élimination urinaire en fonction du pH expliquent que la nicotine ne soit pas le marqueur de choix de l'imprégnation tabagique.
1.5)- Mode d'action de la nicotine :
La forme active de la nicotine est un cation dont la charge se situe sur l'azote du cycle pyrrolidine. Cette forme active ressemble à l'acétylcholine quant à l'espace séparant les charges positives et négatives. L'acétylcholine est une molécule flexible. Il existe deux types de récepteurs de l'acétylcholine: les récepteurs nicotiniques sur lesquels la nicotine peut se fixer et les récepteurs muscariniques qui peuvent être activés par la muscarine. La nicotine et la muscarine sont donc des agonistes spécifiques d'un seul type de récepteurs cholinergiques (un agoniste est une molécule qui se fixe sur le récepteur et mime l'effet du neurotransmetteur).
La nicotine a pour cible la neurotransmission cholinergique. Elle se fixe à la place de l'acétylcholine sur les récepteurs nicotiniques cholinergiques, des récepteurs canaux. La liaison de l'agoniste sur le récepteur nicotinique provoque un changement de conformation de l'architecture protéique du récepteur, ce qui ouvre le canal ionique pendant quelques millisecondes. Le canal est sélectif pour les cations (surtout le sodium), son ouverture entraîne donc une brève dépolarisation. Puis le canal se referme et le récepteur devient transitoirement réfractaire aux agonistes : c'est l'état de désensibilisation, qui est normalement suivi d'un retour à l'état de repos, fermé et sensible aux agonistes. En cas d'exposition continue à l'agoniste (même à faible dose), cet état de désensibilisation est durable (inactivation à long terme) [38,48].
1.6)- Actions de la nicotine sur l’organisme :
Deux types de dépendance sont liés à la nicotine :
Celle dite « physique », qui se traduit par une sensation de manque. Le syndrome de ce manque, de malaise est dû à la baisse instantanée de la quantité de nicotine à laquelle le fumeur s’était habitué. Elle peut disparaître avec l’utilisation de substituts nicotiniques.
« Le manque est l’état de malaise ressenti par le fumeur privé de la quantité de nicotine dont il ne peut se passer. Il s’accompagne de malaises physiques tels que des douleurs, des tremblements ou encore des convulsions. Le comportement peut lui aussi être modifié ; il est très courant que des fumeurs qui essayent d’arrêter soient bien plus énervés et stressés avec leur entourage ».
Celle dite « psychologique », où l’habitude (beaucoup de fumeurs prennent l’habitude de fumer systématiquement après les repas), la manière de se comporter en public ainsi que le phénomène de société (on fume en groupe, entre amis ou même en famille) jouent un rôle primordial. La libération de dopamine lors de l’arrivée de la nicotine au cerveau, qui explique la sensation de bien-être ressenti, fait partie de cette forme de dépendance.
A la manière de certaines drogues telles que la cocaïne ou l’héroïne, la nicotine est une substance extrêmement puissante. Elle provoque à faible dose l’augmentation du rythme cardiaque ainsi que la pression sanguine ou artérielle (exprimée par deux mesures, la PAS ou pression artérielle systolique au moment de la contraction du cœur et la PAD ou pression artérielle diastolique au moment du relâchement du cœur). Cette pression artérielle est de l’ordre de 12/8 chez un individu sain (varie avec l’âge, le poids, le sexe …). La dopamine étant précurseur de l’adrénaline, hormone qui provoque une accélération du rythme cardiaque et une augmentation de la pression sanguine, est à l’origine de ces effets stimulants lors de leurs libérations.
De plus, la nicotine est à l’origine de la modification du comportement du fumeur. Elle dérègle, à l’aide de l’acétylcholine, neurotransmetteur impliqué dans le système nerveux au niveau de la mémoire et de l’apprentissage, le fonctionnement des deux circuits de neurones dits noradrénergique (NA) et sérotoninergique (ST) ceux qui permettent de réguler nos impulsions.
Le circuit noradrénergique (NA) pousse à agir (attention, peur, curiosité …) et le circuit sérotoninergique (ST) règle nos envies, notre émotivité, notre impulsivité, nos façons de se comporter… Les deux circuits se régulent l’un et l’autre. Quand le circuit NA est inondé de nicotine, les messages nerveux sont multipliés. Quand le circuit ST l’est aussi, ce dernier est incapable de se contrôler à cause de l’action de l’acétaldéhyde : le cortex préfrontal (siège de fonctions supérieures, la mémoire du travail, le raisonnement mais aussi le goût et l’odorat) est modifié. Le comportement du fumeur change alors ; sa capacité à prendre des décisions est altérée, il devient donc obsédé par sa future cigarette.
Pour rendre dépendant le consommateur, la nicotine imite l’action de l’acétylcholine: elle se fixe au niveau du système nerveux sur « les récepteurs nicotiniques » (perméables aux ions sodium Na+ et ions potassium K+).
Comment la nicotine dérègle t’elle ce système en allongeant la désensibilisation du récepteur nicotinique ?
Lorsque la nicotine se fixe sur le récepteur nicotinique qui se situe sur l’ATV (Aire Tegmantale Ventrale) et qui est impliquée dans le contrôle de l’anxiété, de la mémoire mais aussi de l’attention, le canal ionique (protéine qui permet le passage à grande vitesse d’un ou plusieurs ions) s’ouvre, laissant entrer les ions sodium, Na+. Le canal se referme mais la présence de la nicotine provoque la désensibilisation de ce récepteur durant quelques secondes.
La consommation régulière de nicotine a pour conséquence l’augmentation de la libération de dopamine dans le noyau accumbens. La quantité de nicotine est cependant
suffisante entre chaque cigarette fumée pour désactiver ce récepteur et ralentir son renouvellement, donc de le désensibiliser. D’un autre côté, lors d’une période de repos ou d’abstinence (une sieste) la concentration en nicotine baisse. Le fumeur ressent alors un certain inconfort, une certaine agitation due au niveau de nicotine trop bas : le récepteur nicotinique est à nouveau sensible aux ions sodium et potassium. C’est pour cela qu’un fumeur dépendant fume très tôt le matin, voire dès son réveil pour combler son manque et ses agitations perturbantes. La concentration plus élevée dans le circuit de la récompense de la dopamine affecte la dépendance du fumeur.
Le circuit de la récompense est principalement composé de l’aire tegmantale ventrale (ATV, structure neurale constituée de neurones qui contiennent de la dopamine) et du noyau accumbens (ensemble de neurones qui détient un rôle capitale dans ce système, le rire, la peur, le plaisir). L’ATV reçoit l’information qui lui indique le niveau de satisfaction des besoins de l’individu. Elle transmet cette information grâce à un messager chimique ou neurotransmetteur, la dopamine, au noyau accumbens : cette libération de dopamine engendre le plaisir, la sensation de bien-être chez l’individu. La dopamine, synthétisée à partir de l’acide aminé tyrosine, est donc au cœur du circuit de la récompense [37].
2)- La cotinine :
Figure 34 : Configuration plane de la cotinine.
Il existe relativement peu de travaux sur les effets pharmacologiques de la cotinine qui a été jugée, pendant très longtemps, totalement dépourvue d'activité.
La cotinine est un dérivé oxygéné de nicotine, qui porte un groupe cétonique au niveau du noyau pyrrolidine. Elle a été obtenue en 1893 par Pinner et signalée par Jonstone et Plimmer dans la feuille de tabac. Elle apparaît par auto-oxydation de la nicotine lors de la fermentation pendant le séchage des feuilles. La cotinine a pour formule brute C10H12N2O, sa masse molaire est de 176,24 et son pKa est de 7,5. C'est donc une base plus faible que son précurseur, elle est très hygroscopique, hydromiscible et liposoluble.
La cotinine apparaît chez le fumeur lors de la métabolisation de la nicotine. Elle est le métabolite majeur puisqu'elle représente 70% de ce métabolisme. Elle peut provenir de la fumée, mais en faible quantité [49].
Les caractéristiques pharmacocinétiques de la cotinine, en particulier une demi-vie très longue (15 h), en font un excellent marqueur tabagique (Tableau 1) [50].
Tableau 1: Paramètres pharmacocinétiques de la nicotine et de la cotinine.
La cotinine est 100 (voie intrapéritonéale) à 1000 (voie intraveineuse) fois moins toxique que la nicotine [51].Actuellement, on admet que la cotinine est responsable de certaines activités pharmacologiques :
Contrairement à la nicotine, la cotinine détermine un relâchement musculaire et une vasodilatation [52,53].
Comme la nicotine, la cotinine inhibe différentes étapes de la biosynthèse des œstrogènes et des androgènes [54].
Comme la nicotine, la cotinine peut avoir une activité fibrinolytique [55]. La cotinine inverse l'effet de la nicotine sur la pression chez le chien anesthésié
[56].
La cotinine et la nicotine ont des effets opposés sur la biosynthèse des prostacyclines [55,57].
La cotinine entraîne une dépression respiratoire [56].
Ses effets centraux se résument dans son action analgésique, son inhibition de l'éveil, du sens de l'équilibre, de la curiosité et dans son pouvoir potentialisateur des hypnotiques [58].
En conclusion, la cotinine est importante en biologie humaine par :
Sa contribution probable aux phénomènes de la dépendance tabagique.
Son opposition aux effets néfastes de la nicotine sur le système cardio-vasculaire.
Son utilisation efficace comme marqueur tabagique pour le suivi médical. Les promesses quant à son utilisation comme médicament dans certaines
pathologies.
3)- Le goudron :
Résultat d’un mélange complexe d’hydrocarbures, le goudron est composé de nombreuses substances cancérigènes dangereuses pour l’organisme telles que le benzène et les composés inorganiques. Une cigarette contient en moyenne 10 mg de goudrons. Le goudron se dépose dans l’ensemble de l’appareil respiratoire. Il le rend de manière progressive inefficace par deux moyens principaux :
Il immobilise les cils vibratiles de la trachée qui sont initialement chargés de bloquer les bactéries et les poussières qui tombent dans les poumons. Lorsque les cils se mettent à nouveau à battre, ces impuretés remontent à la gorge ce qui provoque au réveil une toux chez le fumeur ou pis encore.
Il recouvre les alvéoles pulmonaires situés aux extrémités des bronchioles qui sont les sièges des échanges gazeux entre l’air et le sang. Les alvéoles pulmonaires diminuent donc leurs échanges avec le sang, ce qui provoque l’hypoxie, soit la diminution de la quantité d’oxygène distribuée par le sang.
La quantité de goudron inhalée par an pour un fumeur qui consomme un paquet par jour est de 250 mg soit l’équivalent de deux pots de yaourt basiques. Ses effets nocifs ne sont pas immédiatement visibles ; c’est au bout de plusieurs dizaines d’années qu’un fumeur déclare un cancer dû aux substances contenues dans le goudron. Ses différentes substances sont aussi à l’origine des dents qui deviennent jaunes chez les fumeurs réguliers.
Ces goudrons sont, en effet, responsables d'environ 30% des cancers humains, de bronchites chroniques mais surtout de la majeure partie des cancers du poumon ou bronchique avec 90 % de ces derniers dus au tabagisme. Ils peuvent provoquer, sur le parcours emprunté par les composants du tabac, des cancers de la bouche, du pharynx, de l’œsophage, de la trachée, des reins et de la vessie.
Les goudrons recouvrent l’ensemble des éléments de l’appareil respiratoire : ils adhèrent aux parois de la trachée, des bronches et des bronchioles en se mélangeant au mucus des bronches, une sécrétion visqueuse. Se forment, dès lors, une substance collante à l’origine de la toux. Les parois des bronches, irritées, deviennent plus épaisses, ce qui a pour
conséquence la diminution de l’air dans les bronches donc une moindre oxygénation du corps.
On remarque, ci-contre, principalement le changement de couleur entre les deux poumons dû à la présence de goudrons mais aussi la réduction des dimensions des poumons chez le fumeur régulier.
4)- Monoxyde de carbone (CO) : 4.1)- Présentation :
Figure 36 : Représentation de la molécule du Monoxyde de carbone.
Le monoxyde de carbone, de formule brute CO, est un gaz incolore, très toxique pour l’Homme et difficilement perceptible car inodore. Avant tout, il est la cause de nombreuses