De la chirurgie bariatrique à la chirurgie métabolique

Les chirurgies bariatriques provoquent une importante perte de poids sur le long terme. Généralement, on observe une perte de poids maximale lors des deux premières années après la chirurgie, puis une augmentation de la masse corporelle qui se stabilise au bout de la huitième année (Sjöström et al., 2012). Les chirurgies de type by-pass entrainent une perte de poids plus importante que les chirurgies purement restrictives avec une diminution de la masse corporelle de 30 à 40% pour la diversion biliopancréatique, 25 à 35% pour le by-pass Roux-en-Y et 20 à 30% pour l’anneau

gastrique et la sleeve gastrectomie (Fig. 5 - Dixon et al., 2012; Sjöström et al., 2012). Initialement

développées pour traiter l’obésité, les chirurgies bariatriques entrainent également des améliorations au niveau de différentes fonctions de l’organisme. En plus de leurs effets bénéfiques sur la prévention de la mortalité, des cancers et des maladies cardiovasculaires, les chirurgies bariatriques sont notamment apparues comme un traitement efficace du diabète de type II (Sjöström, 2013).

a. Les effets antidiabétiques des chirurgies de type by-pass

Après chirurgie bariatrique, le diabète est amélioré pour 87% et résolu pour 78% des patients (Buchwald et al., 2009). De nombreuses études cliniques ont montré que les chirurgies de l’obésité sont plus efficaces que la prise en charge médicamenteuse seule dans le traitement du diabète de patients obèses (Dixon et al., 2008; Mingrone et al., 2012; Schauer et al., 2012). Les chirurgies bariatriques réduisent également le risque de développer un diabète de 96%, 84% et 78% après respectivement 2, 10 et 15 ans chez les patients obèses non-diabétiques (Carlsson et al., 2012).

L’obésité étant le facteur de risque majeur du diabète de type II, il est logique de penser que la perte de poids induite par les chirurgies bariatriques est à l’origine de leurs effets bénéfiques sur l’équilibre glucidique. Allant dans ce sens, les effets de l’anneau gastrique sur l’amélioration du diabète sont directement associés à une importante perte de poids (Korner et al., 2006; Stefater et al., 2012). Cependant, de nombreuses études ont montré que les chirurgies de type by-pass entrainent une amélioration du métabolisme glucidique avant une perte de poids significative. Plus précisément, le by-pass gastrique Roux-en-Y diminue la glycémie et améliore la sensibilité à l’insuline des patients obèses et diabétiques dès le sixième jour post-opératoire alors que la perte de poids est modeste à ce stade (Pories et al., 1995; Wickremesekera et al., 2005). De même, une diminution de

18 la glycémie associée à une amélioration de la sécrétion d’insuline est observée dès le premier mois après diversion biliopancréatique alors que les patients présentent toujours une obésité sévère (Briatore et al., 2008). Confirmant un effet antidiabétique indépendant d’une perte de poids des chirurgies de type by-pass, une étude comparant l’effet d’une restriction calorique à un by-pass gastrique Roux-en-Y a montré qu’après une perte de poids équivalente, les patients opérés présentent une meilleure tolérance au glucose que les patients ayant suivi le régime (Laferrère et al., 2008). De la même manière, chez des patients ayant un IMC et un temps post-opératoire similaires, la diminution de la glycémie et de l’insulinémie est plus importante après by-pass gastrique Roux-en- Y qu’après anneau gastrique (Korner et al., 2009). Ces améliorations de l’homéostasie glucidique indépendantes de la perte de poids ont été retrouvées dans des modèles animaux de by-pass intestinal (Rubino and Marescaux, 2004; Troy et al., 2008; Meirelles et al., 2009; Chambers et al., 2011a). Par ailleurs, les effets des chirurgies de type by-pass sur l’amélioration du contrôle glucidique sont spectaculaires puisqu’une adaptation du traitement antidiabétique pharmacologique est nécessaire après intervention afin d’éviter des épisodes hypoglycémiques. Un arrêt du traitement après by-pass gastrique Roux-en-Y est même observé pour 79% des patients ayant une insulinothérapie en préopératoire (Schauer et al., 2003). Enfin, la diversion biliopancréatique et le by- pass gastrique Roux-en-Y présentent un meilleur taux de rémission du diabète sur le long terme que l’anneau gastrique avec, respectivement, 96% et 71% contre 58% (Buchwald et al., 2009). L’ensemble de ces données suggèrent fortement un effet spécifique de la modification du tractus intestinal dans les effets bénéfiques et rapides sur l’homéostasie glucidique des chirurgies de type by-pass.

Ces résultats cliniques inattendus posent actuellement la question de la place des chirurgies de type by-pass dans le traitement des patients diabétiques non-obèses (Couzin, 2008; Rubino, 2008). Les premiers essais sont actuellement en cours et une récente méta-analyse rapporte une rémission du diabète post-chirurgicale associée à une perte de poids minime chez 85% des patients ayant un IMC inférieur à 35 (Fried et al., 2010).

b. Les effets sur les sensations de faim des chirurgies de type by-pass

En accord avec leur objectif premier de diminuer la quantité d’aliments ingérés, les chirurgies bariatriques provoquent une diminution de la prise alimentaire sur le long terme (Sjöström et al., 2004). Cependant, le by-pass gastrique Roux-en-Y entraine une diminution de la prise alimentaire plus importante que l’anneau gastrique suggérant que cette diminution n’est pas strictement dépendante de la restriction du volume stomacal (Kenler et al., 1990). En accord avec cette hypothèse, les patients opérés par une chirurgie de type by-pass reportent une diminution de leur sensation de faim et se sentent rassasiés plus rapidement pendant un repas (Morínigo et al., 2006;

19 Schultes et al., 2010). De même, une étude menée chez des patients opérés par by-pass jéjuno-iléal a montré que ces patients présentent une atténuation de l’envie de manger (Näslund et al., 1997). Dans des modèles animaux, la diminution de la faim est retrouvée après chirurgie de type by-pass mais pas après anneau gastrique (le Roux et al., 2006; Troy et al., 2008). L’ensemble de ces observations suggère que les effets sur la satiété des chirurgies de type by-pass dépendraient de la modification du tractus intestinal.

c. De multiples mécanismes mis en jeu

De nombreuses hypothèses ont été émises pour expliquer les effets sur le diabète et les sensations de faim des chirurgies de type by-pass. La littérature suggère une implication de plusieurs mécanismes agissant en synergie. Cependant, ces mécanismes ne sont pas encore clairement identifiés et les hypothèses proposées sont largement débattues.

x La restriction calorique

L’amélioration rapide des paramètres glucidiques observée après chirurgie de type by-pass pourrait être expliquée par la restriction calorique sévère à laquelle sont soumis les patients pendant les premiers jours qui suivent la chirurgie (<500 kcal/jour en moyenne). Une importante restriction calorique est en effet connue pour restaurer la glycémie chez les patients diabétiques mais est également associée à une aggravation de la situation métabolique lorsque les patients retrouvent une alimentation normale. Deux arguments vont néanmoins à l’encontre de cette hypothèse. Les restrictions caloriques étant les mêmes pour toutes les chirurgies bariatriques, une rémission rapide du diabète devrait être observée pour toutes les interventions. De plus, les restrictions caloriques sont prescrites en péri-opératoire dans de nombreuses chirurgies générales alors qu’aucun effet bénéfique sur le métabolisme glucidique n’est rapportée (Andreelli et al., 2009; Thaler and Cummings, 2009).

x L’hypothèse du « hindgut »

L’hypothèse du « hindgut » soutient que l’arrivée directe d’aliments non digérés dans l’intestin distal exercerait des effets bénéfiques sur l’homéostasie glucidique et énergétique. Dans un premier temps, cette arrivée modifierait la structure et le métabolisme de l’intestin distal. En accord avec ceci, des études ont démontré une hyperplasie et une hypertrophie de l’anse alimentaire après by- pass gastrique Roux-en-Y mais aussi, après mise en place d’une endo-barrière chez le rat, de la muqueuse intestinale située en aval de celle-ci (Saeidi et al., 2013; Habegger et al., 2013a). Dans le cas du by-pass gastrique Roux-en-Y, cette différenciation est associée à une reprogrammation du métabolisme des entérocytes de l’anse alimentaire en faveur d’une utilisation accrue de glucose. Les

20 auteurs ont alors suggéré que cette augmentation de la consommation d’énergie par l’intestin contribuerait à l’amélioration de l’homéostasie glucidique observée après chirurgie de type by-pass (Saeidi et al., 2013).

Dans un deuxième temps, l’arrivée directe des aliments non digérés dans l’intestin pourrait stimuler la sécrétion du glucagon-like peptide 1 (GLP-1) et du peptide YY (PYY) par les cellules entéro- endocrines L, deux hormones diminuant la prise alimentaire (Flint et al., 1998; Turton et al., 1996; Tschöp et al., 2004). Le GLP-1 est également un modulateur du métabolisme glucidique. En plus de potentialiser la sécrétion d’insuline, le GLP-1 inhibe la sécrétion de glucagon, stimule la prolifération des cellules β du pancréas et augmente la sensibilité à l’insuline (Drucker, 2006). En accord avec l’hypothèse du « hindgut », les sécrétions postprandiales de GLP-1 et PYY sont augmentées après by- pass gastrique Roux-en-Y et diversion biliopancréatique mais pas après anneau gastrique chez l’Homme (Morínigo et al., 2006; Borg et al., 2007; Korner et al., 2006, 2007). Une augmentation du taux circulant postprandial de GLP-1 est également retrouvée dans un modèle d’endo-barrière intestinale chez le rat génétiquement obèse et diabétique (fa/fa) (Habegger et al., 2013a). De plus, une combinaison de l’anneau gastrique avec un traitement par un analogue du GLP-1 permet une meilleure amélioration des paramètres glucidiques par rapport à l’anneau gastrique seul chez le rat obèse et diabétique (Habegger et al., 2013b). Un autre argument soutenant cette théorie a été mis en évidence par l’interposition iléale. Cette procédure, qui inclue la transposition proximale d’un segment d’iléon où les cellules L sont fortement exprimées, provoque une amélioration du contrôle glucidique ainsi qu’une augmentation des sécrétions de GLP-1 et PYY (Strader et al., 2005; DePaula et al., 2008; Wang et al., 2008). L’action du GLP-1 n’est cependant pas suffisante pour expliquer les effets des chirurgies de type by-pass sur le métabolisme glucidique et énergétique. En effet, l’inhibition de l’action du GLP-1 annule les effets du by-pass intestinal sur la sécrétion d’insuline mais n’empêche pas la diminution de la prise alimentaire et l’amélioration de la sensibilité à l’insuline chez la souris (Troy et al., 2008). De la même manière, les effets bénéfiques du by-pass gastrique Roux-en- Y sur l’équilibre glucidique et la perte de poids sont préservés chez les souris invalidées pour le récepteur du GLP-1 (Mokadem et al., 2014; Ye et al., 2014).

x L’hypothèse du « foregut »

L’hypothèse du « foregut » suggère que l’exclusion de l’intestin proximal du trajet des aliments activerait des signaux antidiabétiques. Dans la littérature, cette théorie est soutenue par les résultats du by-pass duodéno-jéjunal, de l’endo-barrière intestinale et de la perfusion de nutriments dans l’intestin distal. En effet, le by-pass duodéno-jéjunal exclut le duodénum du trajet des aliments et corrige les paramètres glucidiques sans effet majeur sur la perte de poids chez l’Homme et le rat diabétiques non-obèses (Ramos et al., 2009; Cohen et al., 2012; Rubino and Marescaux, 2004; Wang

21 et al., 2008). De même, l’endo-barrière intestinale empêche le contact des aliments avec la muqueuse duodénale et améliore la tolérance au glucose sans diminuer de manière importante la masse corporelle chez l’Homme et le rat (Neff et al., 2013; Aguirre et al., 2008). Enfin, la perfusion de nutriments directement dans le jéjunum distal améliore la sensibilité à l’insuline chez le rat mince et les patients obèses et diabétiques (Breen et al., 2012; Salinari et al., 2013). Cependant, ces trois procédures incluent également une arrivée directe des aliments dans l’intestin distal. Il est donc difficile de faire la part entre les signaux provenant de l’intestin proximal (hypothèse du « foregut ») ou distal (hypothèse du « hindgut ») dans les effets bénéfiques sur l’homéostasie glucidique de ces procédures.

x La ghréline

La ghréline est une hormone orexigène sécrétée principalement par des cellules endocrines du fundus de l’estomac et du duodénum, i.e. des parties du tractus digestif exclues du trajet des aliments dans la majorité des chirurgies de type by-pass. La ghréline a également des effets sur le métabolisme glucidique en diminuant la sécrétion d’insuline et en augmentant celle du glucagon (Pradhan et al., 2013). De nombreuses études se sont intéressées à l’implication de la ghréline dans les effets métaboliques des chirurgies de type by-pass mais leurs résultats sont contradictoires. En effet, selon les études, le taux circulant de ghréline après by-pass gastrique Roux-en-Y ou diversion biliopancréatique est diminué, augmenté ou inchangé (Tymitz et al., 2011). L’ambiguïté de ces résultats peut être expliquée par des différences entre les temps post-opératoires où le taux de ghréline a été mesuré. En prenant en compte ce paramètre, une diminution de la sécrétion de ghréline est plutôt associée à un temps post-opératoire court (moins d’un an). Compliquant l’interprétation de ces résultats, le taux circulant de ghréline est inversement proportionnel à la masse grasse (Tschöp et al., 2001). En d’autres termes, la perte de poids significative des patients après chirurgie de type by-pass devrait se traduire par une augmentation de la concentration circulante de ghréline. (Tymitz et al., 2011; Stefater et al., 2012). Ces études ne nous permettent donc pas de conclure sur une corrélation possible entre la sécrétion de ghréline et les effets métaboliques des chirurgies de type by-pass. De plus, aucune étude n’a déterminé de lien causal entre ces deux phénomènes à ce jour.

x L’hypothalamus

Le noyau arqué de l’hypothalamus est un acteur clé de la régulation de la prise alimentaire. Il est composé de deux populations de neurones aux effets opposés. Le premier groupe synthétise la pro-opio-mélanocortine (POMC), précurseur des hormones mélanotropes α et β qui réduisent la prise alimentaire et augmentent la dépense énergétique de repos via leur fixation sur les récepteurs

22 MC3R et MC4R (melanocortin receptor 3 and 4). Le second groupe de neurones co-exprime le neuropeptide Y (NPY) et l’agouti-related protein (AgRP) qui stimulent la prise alimentaire notamment par antagonisme sur le récepteur MC4R. Récemment, plusieurs études menées chez l’animal ont mis en évidence le rôle du système mélanocortinergique dans les effets sur l’homéostasie glucidique et énergétique des chirurgies de type by-pass. Une première étude a montré que le by-pass gastrique Roux-en-Y n’entraine pas de perte de poids chez les souris invalidées pour le récepteur MC4R (Hatoum et al., 2012). Une autre équipe a confirmé ces observations et démontré que le récepteur MC4R est également impliqué dans les effets sur le métabolisme glucidique indépendants de la perte de poids du by-pass gastrique Roux-en-Y (Zechner et al., 2013). Néanmoins, les études menées chez l’Homme nuancent le rôle du récepteur MC4R dans les effets bénéfiques des chirurgies de type by- pass. En effet, les effets sur la perte de poids du by-pass gastrique Roux-en-Y sont retrouvés chez les patients ayant une mutation hétérozygote du gène codant pour MC4R (Aslan et al., 2011; Hatoum et al., 2012).

Une étude récente a montré que l’antagonisme des récepteurs MC4R et MC3R entraine une augmentation de la prise alimentaire et, par conséquent, une prise de poids chez les rats opérés par by-pass gastrique Roux-en-Y. Cet effet étant également observé chez les rats témoins non-opérés, les auteurs ne concluent pas sur un rôle clé du système mélanocortinergique dans les effets sur les sensations de faim des chirurgies de type by-pass. Cependant, cette étude montre que les rats ont la capacité de manger plus après by-pass gastrique Roux-en-Y et confirme ainsi que la diminution de la prise alimentaire après chirurgie de type by-pass n’est pas uniquement due à une restriction du contenu stomacal, mais est aussi le reflet d’une diminution de la sensation de faim (cf § I.3.b) (Mumphrey et al., 2014).

x Les adipokines

Les adipokines sont des facteurs sécrétés par le tissu adipeux qui participent à l’homéostasie glucidique et énergétique. Parmi elles, la leptine et l’adiponectine voient leur concentration plasmatique respectivement augmentée et diminuée chez les patients obèses insulino-résistants. A l’inverse, un taux élevé d’adiponectine est associé à un faible risque de développer un diabète de type 2 (Ballantyne et al., 2005). Le tissu adipeux sécrète également des facteurs pro-inflammatoires comme IL-6 (interleukin-6) et TNF-α (tumor necrosis factor α) qui altèrent la sensibilité à l’insuline (Schenk et al., 2008). Les chirurgies bariatriques diminuent les taux circulants de leptine, d’IL-6 et de TNF-α et augmente celui d’adiponectine. Cependant, ces changements semblent être directement liés à la perte de poids ce qui suggère un rôle des adipokines sur la sensibilité à l’insuline après chirurgie bariatrique sur le long terme, et non pas dans les effets rapides sur le métabolisme

23 glucidique spécifiques des chirurgies de type by-pass (Ballantyne et al., 2005; Korner et al., 2006; Viana et al., 2013).

x Le microbiote intestinal

De nombreuses études ont suggéré que le microbiote intestinal pourrait participer à la régulation du métabolisme énergétique de l’hôte (Delzenne et al., 2011; Tremaroli and Bäckhed, 2012). A l’appui de cette hypothèse, un changement de composition de la flore intestinale est observé chez les souris et sujets obèses. Cette composition permettrait notamment une augmentation de l’extraction calorique des aliments (Ley et al., 2005, 2006). De plus, les souris axéniques (exemptes de tout germe) colonisées avec un microbiote de souris obèses ont une prise de poids doublée par rapport à des souris colonisées avec un microbiote de donneur mince (Turnbaugh et al., 2006). Une modification de la composition de la flore intestinale est également observée après by-pass gastrique Roux-en-Y (Zhang et al., 2009). Une étude récente a proposé un rôle causal de la composition du microbiote intestinal dans les effets bénéfiques sur le métabolisme énergétique des chirurgies de type by-pass. Les auteurs ont mis en avant une perte de poids chez des souris axéniques colonisées avec un microbiote de souris opérées d’un by-pass gastrique Roux-en-Y (Liou et al., 2013). Néanmoins, cette étude est sujette à controverse. En effet, plusieurs études ont montré que la colonisation d’un microbiote de souris minces entraine une prise de poids chez les souris axéniques (Bäckhed et al., 2004; Turnbaugh et al., 2006). Or, cet effet n’est pas retrouvé chez les souris axéniques témoins de l’étude de Liou et al..

d. La sleeve gastrectomie : une chirurgie restrictive pas comme les autres !

x Les effets antidiabétiques de la sleeve gastrectomie

De manière inattendue, la sleeve gastrectomie a démontré des effets spectaculaires sur le métabolisme glucidique. Une méta-analyse a rapporté une rémission du diabète chez 66% des patients après sleeve gastrectomie (Gill et al., 2010). Par ailleurs, cette procédure améliore les paramètres glucidiques de manière plus efficace que l’anneau gastrique (Omana et al., 2010). Plus précisément, les effets bénéfiques sur le contrôle glucidique après sleeve gastrectomie sont comparables à ceux observés après chirurgie de type by-pass. Ils sont en effet observés dès les premiers jours après l’opération et sont indépendants de la perte de poids (Vidal et al., 2008; Abbatini et al., 2010; Rizzello et al., 2010). Ces observations cliniques ont été reproduites dans des études menées chez le rat (Chambers et al., 2011a, 2011b). Bien que classée parmi les chirurgies restrictives, la sleeve gastrectomie apparait plus proche des chirurgies de type by-pass en terme d’effets sur le métabolisme glucidique.

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x Les hypothèses proposées

Une hypothèse émise pour expliquer les effets rapides sur le métabolisme glucidique de la sleeve gastrectomie concerne la résection de la partie de l’estomac sécrétant la ghréline (cf § I.3.c). En accord avec cette hypothèse, la concentration plasmatique de ghréline est diminuée après sleeve gastrectomie (Langer et al., 2005; Wang and Liu, 2009). Cependant, les effets métaboliques de la sleeve gastrectomie sont préservés chez les souris déficientes en ghréline ce qui suggère que cette hormone n’est pas un acteur clé des effets antidiabétiques de la procédure (Chambers et al., 2013).

L’hypothèse du « hind-gut » est actuellement proposée pour expliquer les effets

antidiabétiques de la sleeve gastrectomie. Une étude a montré que la vitesse de vidange gastrique est augmentée après sleeve gastrectomie chez l’Homme (Braghetto et al., 2009). Une hypothèse suggère que cette augmentation pourrait conduire à la propulsion plus rapide du bol alimentaire dans l’intestin distal et déclencher in fine l’activation de signaux hormonaux (Stefater et al., 2012). En accord avec ceci, les sécrétions postprandiales de GLP-1 et PYY sont augmentées après sleeve gastrectomie (Peterli et al., 2009; Chambers et al., 2011a). Néanmoins, nous avons précédemment exposé dans ce manuscrit plusieurs arguments allant à l’encontre de l’hypothèse du « hindgut » dans le cas des chirurgies de type by-pass (cf § I.3.c).