Le déséquilibre de la fibrinolyse

Le système de la fibrinolyse est également touché dans le contexte tumoral avec une modulation de sa régulation. En effet, les tumeurs secrètent la plupart des facteurs de la fibrinolyse PA, t-PA, PAI-1 et 2) et expriment à leurs surfaces des récepteurs de l'u-PA (u-PAR). Il semble de plus établi que les protéases, dont l'activateur du plasminogène de type urokinase (u-PA), jouent un rôle dans la dégradation de la matrice extracellulaire, considérée comme une des étapes majeures du processus métastatique. L'interaction entre cellules cancéreuses et système fibrinolytique est complexe et la résultante peut se traduire par des manifestations hémorragiques, par activation de la fibrinolyse, ou au contraire favoriser le développement de thromboses par inhibition de la fibrinolyse. Le système fibrinolytique est aussi fortement impliqué dans la prolifération tumorale, le développement de métastases et l'angiogenèse. Parmi les activateurs physiologiques de la fibrinolyse, l'urokinase type plasminogen activator (u-PA) et son récepteur cellulaire (u-PAR) ainsi que le PAI-1 semblent être les acteurs les plus impliqué [50-51].

Le système de la fibrinolyse peut au niveau du cancer jouer à différents niveaux (Tableau III- 5):

- Au niveau de la prolifération et de l’apoptose - Au niveau de la migration et de l’invasion - Au niveau de l’angiogenése

Tableau III- 5: Implications de la fibrinolyse dans le cancer

Implications de la fibrinolyse dans le cancer Prolifération et apoptose

-la liaison de u-PA aux recepteur cellulaire u-PAR est mitogenique -u-PA est angiogenique

-le PAI-1 et 2 inhibent l'apoptose

-la surexpression du PAI-1 intracellulaire inhibe l'u-PA et la progression de la tumeur et des metastases

Migration et invasion des cellules tumorales

-u-PA+u-PAR Plasmine activation des metalloproteinases protéolyse de la matrice extracellulaire migration des cellules

-PAI-1 , vitronectine, u-PA, u-PAR de la marice extra cellulaire augmentation de l'adhesion des cellules

- internalisation du complexe PAI-1-u-PA-u-PAR recyclage de l'u-PAR direction de migration

Angiogenèse tumorale

-les cytokines de la tumeur, l'u-PA, le PAI-1 module la prolifération des cellules angiogenèse

- u-PA + plasminogene plasmin plasmin reductase plamine K5 angiostatine inhibition de l'angiogenèse

96 Les inhibiteurs des activateurs du plasminogène (PAI-1, PAI-2), produits par les cellules tumorales en grande quantité, de par leur activité inhibitrice de la fibrinolyse, augmentent l'état d'hypercoagulabilité et donc contribuent vraisemblablement au développement de thromboses veineuses dans la pathologie cancéreuse. De plus, il semble que le PAI-1, en association avec l'u-PA, l'u-PAR et le plasminogène, facilite l'invasion cellulaire et l'angiogenèse dans les cancers. Enfin, les cellules cancéreuses produisent un certain nombre de cytokines qui interfèrent avec l'endothélium vasculaire. Entre autres, l'IL1β et le TNFα libérés par les cellules cancéreuses d'une part induisent l'expression de facteur tissulaire et de PAI-1 et, d'autre part, diminuent l'expression de la thrombomoduline et de l'activateur tissulaire du plasminogène, transformant ainsi l'endothélium non thrombogène en endothélium thrombogène [52-54].

L'expression à la surface des cellules endothéliales du récepteur à l'u-PA induite par le VEGF et la libération du t-PA par ces cellules, entraînent la transformation du plasminogène en plasmine dans l'atmosphère péricellulaire, là où l'angiogenèse doit s'effectuer. Cette plasmine permet la digestion du réseau de fibrine et d'autres protéines de la matrice extracellulaire, directement ou indirectement par activation des métalloprotéases, et permet donc la migration des cellules endothéliales et la formation de tubes capillaires. Cependant, et provoquant un effet inverse, la plasmine et l'urokinase clivent le VEGF, celui-ci ayant alors une activité angiogénique atténuée.

L’u-PA est exprimé par un grand nombre de types cellulaires et sa surexpression est souvent corrélée à la tumorigenèse. Le système plasminogène/plasmine régule la migration cellulaire.

En présence d’un excès d’PA, PAR est saturé au niveau de son site de fixation pour u-PA. Ceci augmente son affinité de liaison à la vitronectine (VN) aboutissant à la fixation de u-PAR sur le domaine somatomédine B (SMB) de la vitronectine et l’adhésion cellulaire à la MEC.

En présence d’un excès de PAI-1, celui-ci se fixe sur le domaine somatomédine B de la vitronectine et forme un complexe avec l’u-PA libre empêchant par ce biais toute liaison de u-PAR à la vitronectine et donc toute adhésion cellulaire à la MEC

Cellule MEC VN SMB u-PA u-PA PAI-1

Excès d'u-PA Excès de PAI-1

97 La tumeur peut également moduler l’expression du PAI-1, ce qui provoque une diminution de la fibrinolyse au profit de la coagulation. Dans les conditions cancereuses, plusieurs autres tissus sécrètent de grandes quantités de PAI-1, comme par exemple les cellules tumorales, les cellules endothéliales en réponse aux cytokines inflammatoires et d’autres cellules activées par l’inflammation. Depuis quelques années, il est devenu évident que le PAI-1 pouvait influencer le comportement des cellules à travers des activités indépendantes de ses effets inhibiteurs sur u-PA et t-PA et sur la génération de plasmine. En particulier, le PAI-1 module l’adhésion et la migration cellulaire, et apparaît jouer un rôle important dans l’inflammation, l’angiogénèse et la formation de métastases [55-56]. Ces activités impliquent des intéractions complexes entre le PAI-1, la vitronectine, et l’u-PAR et certains récepteurs d’intégrines avec des implications différentes, selon le type cellulaire et la composition de leur microenvironnement immédiat (Figure III- 10 et Figure III- 11).

Les différentes actions du PAI-1

Cellule U-PAR _u-PAR u-PA ^u-PA Integrines Vi^tr oⁿ e^c tiⁿ e Mi gra_tio n ce llu lair_e Pr oté oly_se Plasminogéne Plasmine Angiostatine PAI-1 PAI-1 PAI-1 t-PA A cti vati on de s M M P_s D^égr ad^ati on ^d e la mat ri^ce extr ac^el lu^la ir^e

98