Conseil génétique :

Lorsque la maladie est diagnostiquée chez le cas index, autres membres de la famille sont susceptibles de développer aussi la maladie ; d’où l’importance du conseil génétique. Le dosage des AGTLC associé à la recherche de mutation permettent d’identifier les garçons asymptomatiques et les femmes hétérozygotes. Ceci permet d’évaluer les éventualités thérapeutiques possibles pour les nouveaux cas identifiés, et les stratégies à mener pour gérer les nouvelles données cliniques et paracliniques [89],[52].

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6. Traitements

Actuellement il existe un seul traitement spécifique pour l’X-ALD, c’est la greffe allogénique de la moelle osseuse. Cependant plusieurs traitements palliatifs ont été testés et d’autres sont en cours d’essai. Un grand débat est mené sur l’efficacité de ces traitements.

6.1. Traitements palliatifs :

6.1.1. Huile de Lorenzo :

Les études ont montré qu’il existe une relation entre le processus inflammatoire lié à l’X-ALD et les taux élevés des AGTLC. Ceci est particulièrement évident dans le cas de la forme cérébrale de l’enfant [39], [40]. Ceci justifie l’intérêt des thérapies visant à abaisser le taux des AGTLC dans le système nerveux central. La réduction du taux des AGTLC aura un effet bénéfique sur les différentes formes de manifestation clinique de l’X-ALD [91].

L’huile de Lorenzo est un mélange 4 : 1 de l’acide oléique et de l’acide érucique. Administrée par voie orale, elle permet la réduction du taux plasmatique des AGTLC en une période de six à huit semaines [92]. Le dosage standard pour un traitement à base d’huile de Lorenzo est de 1ml/kg [89].

Cette thérapie diététique, doit être supervisée par une équipe multidisciplinaire incluant obligatoirement un nutritionniste pour s’assurer du maintien de l’équilibre de la balance nutritionnelle [91].

L’administration orale de l’huile de Lorenzo combinée à une diète avec peu de gras, normalise ou diminue d’une manière significative le taux plasmatique des AGTLC dans 4 semaines [27], [93], [94], mais elle n’améliore pas la fonction endocrinienne [89]. Néanmoins, son efficacité clinique et son indication clinique a été longuement controversée pendant, depuis la confection de ce traitement jusqu’à nos jours.

Certaines études ont conclu qu’il n’existe aucune efficacité clinique liée à l’administration de l’huile de Lorenzo [95], [96]. D’après ces études, l’huile de Lorenzo ne peut ni arrêter ni améliorer la progression des symptômes neurologiques dans les variantes cérébrales. Les

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patients asymptomatiques sous traitement ont développé la forme cérébrale sévère avec une démyélinisation inflammatoire.

D’autres études ont démontré qu’il existe un effet significatif de l’utilisation de l’huile de Lorenzo. En effet, les résultats ont démontré une réduction à moitié ou plus du risque de développer la forme cérébrale démyélinisante chez les enfants asymptomatiques [97]. Des essais menés chez des patients ayant l’AMN, a démontré que la maladie se stabilise chez 48% des cas traités, et que chez 84% des patient chez lesquels la maladie a progressé malgré le traitement, la progression était plus lente par rapport à la période avant le traitement [98]. Ces études recommandent la thérapie par l’huile de Lorenzo chez tout enfant asymptomatique qui présente une IRM cérébrale normale [97].

Il est à signaler que la thérapie par huile de Lorenzo peut induire certaines complications tels que la diminution des taux de plaquettes [97], une pneumonie lipoïdique [99], une thrombocytopénie, une anémie, une leucopénie, une élévation des taux d’enzymes hépatiques, des complications gastro-intestinales et une gingivite [89]. Ces symptômes peuvent être gérés par l’ajustement du dosage de l’huile de Lorenzo [91].

En se basant sur ces résultats, il est difficile de dresser une conclusion définitive sur l’efficacité de l’huile de Lorenzo, du fait que les résultats sont contradictoires, et la taille des populations testées et petite. Cependant, ce traitement peut être une alternative thérapeutique chez les cas symptomatiques pour atténuer la sévérité de la maladie, ou un moyen de prévention chez les cas asymptomatiques en espérant de ne pas développer les symptômes cliniques, et aussi chez les cas qui n’ont pas accès aux traitements curatifs à savoir la greffe allogénique des cellules souches hématopoïétiques (HSCT) et la thérapie génique. En l’absence d’un traitement efficace contre l’X-ALD, les résultats obtenus sont suffisamment encourageants pour délivrer ce traitement à tous les patients asymptomatiques et ceux présentant la forme neurodégénérative [89].

L’Huile de Lorenzo peut être administrée en tant que traitement de soutien chez les patients candidats à la HSCT avant et après la greffe [94].

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6.1.2. Diète à l’acide oléique seul :

Des résultats encourageants ont été obtenus avec une diète contenant seulement l’acide oléique chez les patients ayant une AMN. Ce régime abaisse le taux des AGTLC plasmatiques à 50% [93], [100].

6.1.3. Traitement par immunosuppression ou par immuno-modulation

Il a été démontré que la neuro-inflammation est un patho-mécanisme très important, en particulier dans les formes cérébrales. Des essais ont exploité ces trouvailles scientifiques pour tester l’effet de l’immunosuppression et l’immuno-modulation dans le traitement de l’X-ALD, en étudiant les molécules suivantes :

 le cytoxan [101], [102].  L’interféron-β (β-IFN) [103].  la cobratoxine modifiée [104]

 les immunoglobulines par voie intraveineuses [105].

Aucun effet significatif n’a été retrouvé dans la prévention, ni dans l’arrêt de la progression de la maladie.

6.1.4. La lovastatine

La modulation du cholestérol cellulaire par une déplétion du cholestérol ou par un médicament qui fait diminuer le taux du cholestérol tel que la lovastatine fait normaliser les taux des AGTLC dans les cultures primaires des fibroblastes des patients à X-ALD [106]. La lovastatine a été utilisée dans des essais thérapeutiques sur souris, mais aucune étude n’a montré un résultat positif dans la normalisation des AGTLC. En effet, ni la lovastatine ni la simvastatine, ni la lovastatine combinée à la colistipole n’a réussi à abaisser ni à normaliser les taux d’AGTLC dans les tissus de ces souris [107], [108]. Une seule étude avait montré qu’il existe un effet de diminution des taux d’AGTLC chez les souris [109]. Cependant, certains chercheurs suggèrent que la lovastatine peut avoir une action sur l’inflammation cérébrale dans les formes cérébrales de l’X-ALD [110].

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6.1.5. Induction du gène ABCD2

Des essais ont montré que la surexpression du gène ABCD2, appartenant à la même famille des hémi-transporteurs ABC au même titre que ABCD1, peut normaliser la β-oxydation peroxysomale et prévient ainsi l’accumulation des AGTLC [111], [112].

6.1.6. 4-phenylbutyrate (4-PBA)

Des études initiales sur des cultures cellulaires ont montré que les petits acides organiques tels que la phénylacétate ou son prodrogue le 4-PBA peuvent réduire les niveaux d’ AGTLC dans les fibroblastes, par stimulation de la β-oxydation peroxisomale [37].

6.1.7. L’acide valproïque (VPA)

Des études récentes ont examiné le potentiel neuroprotecteur du VPA, en particulier chez les patients ayant une AMN. Les résultats ont montré que le VPA induit l’expression du gène ABCD2 et que les lésions oxydatives ont été significativement réduites [113].

6.1.8. Les stratégies antioxydants

L’X-ALD dans toutes ses formes donne lieu aux lésions d’oxydation, ceci a été mis en évidence lors de l’examen d’échantillons cérébrales prélevés en post-mortem [114]. Ces données ont été exploitées pour la recherche de solutions thérapeutique en se basant sur l’effet antioxydant de certaines molécules. En effet, une combinaison d’antioxydants a été capable d’éliminer les lésions oxydatives in vivo au niveau de la moelle épinière de souris [113]. Selon les résultats obtenus, cette thérapie sera réservée aux patients ayant une AMN à un stage très précoce de la maladie [91].