Dans un premier temps, afin de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents de la SLA, nous avons tenté de développer un modèle in vitro permettant l'induction du mauvais repliement de la protéine SOD1, protéine responsable d'un nombre important de cas de SLA, tant familiaux que sporadiques. Antérieurement à mon arrivée dans l'équipe de recherche du Dr Gros-Louis, des expériences ont été réalisées dans le but de démontrer la validité du modèle de culture cellulaire utilisé pour les expériences du chapitre 2 (résultats non publiés et non montrés). En effet, un traitement à l'éthylène diamine tétra acétique (EDTA) démontre clairement qu'il est possible d'induire le mauvais repliement de la protéine SOD1 in vitro. Dans le cadre de ce projet de maîtrise, un traitement au curcuma nous a permis non pas d'induire un mauvais repliement de la protéine SOD1, tel que souhaité, mais bien de délocaliser la protéine TDP-43, en plus d'observer des agrégats TDP- 43 positifs dans le cytoplasme des cellules NSC-34 traitées. Ces résultats, des plus intéressants, ont mené à la rédaction d'un article présenté au chapitre 2. De plus, des investigations sont présentement en cours concernant d'autres composés connus pour induire un stress au niveau du RE, soit le paraquat, la rapamycine et la tunicamycine. Bien que certains de ces composés présentent des résultats prometteurs quant au mauvais repliement de la protéine SOD1, ces résultats ne sont que préliminaires et ne peuvent malheureusement pas être partagés. À notre grande surprise, le modèle, initialement validé pour la SOD1, permet également l'étude de la délocalisation de la protéine TDP-43 du noyau vers le cytoplasme, élément caractéristique de la SLA. Notre modèle n'a pas donné les résultats escomptés avec les composés choisis par rapport à l'induction du mauvais repliement de la SOD1, mais cela peut être attribué au fait qu'il s'agit d'essai- erreur, dans l'optique où tous les composés choisis induisent un stress au RE mais pas nécessairement un mauvais repliement de la protéine. Cependant, notre modèle semble bien fonctionner pour induire et mesurer également la délocalisation de TDP-43. Ainsi, ce modèle in vitro devient un outil de biologie cellulaire et moléculaire des plus intéressants dans l'identification de composés pouvant moduler le repliement de SOD1 et/ou l’accumulation d’agrégats cytoplasmiques de TDP-43. L'étude de ces mécanismes s'inscrit dans un objectif à long terme d'identification de causes environnementales probables associées à la maladie, en plus de diriger le choix de développement de nouvelles avenues thérapeutiques. En perspective de ce pan de projet, il serait des plus intéressants d'administrer un traitement au curcuma à des souris transgéniques TDP-43 mutantes dans le but d'évaluer l'effet d'un tel traitement sur le phénotype de la maladie.
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Dans un deuxième temps, nous avons tenté de développer une immunothérapie optimale pour des souris atteintes de SLAF. Le chapitre 3 est un article de revue sur l’immunothérapie qui a été publié dans la revue Médecine Sciences Amérique. Le chapitre 4, quant à lui, présente le développement d'une immunothérapie ciblant les formes mal repliées de la SOD1. L'objectif premier était de produire un anticorps optimal stabilisant la SOD1, afin d'éviter son mauvais repliement et ainsi son accumulation toxique dans le cytoplasme. C'est pourquoi nous avons ciblé la cystéine 111 de la protéine, connue pour jouer un rôle clé dans la formation de ponts disulfures, essentiels à la stabilité de la protéine. Notre hypothèse s'est avérée erronée puisque les résultats obtenus vont à l'encontre de celle-ci. En effet, l'immunisation ciblant la cystéine 111 de la SOD1 s'avère néfaste pour les souris et accélère l'apparition des symptômes de la maladie chez les souris hSOD1G37R en plus d'induire
l'agrégation de SOD1 mal repliée chez les souris tgSOD1WT, caractéristique des souris pré- symptomatiques. Cette découverte des plus intéressantes pourrait permettre la création d'une thérapie par IVIG plus efficace que ce qui a été tenté par le passé. En effet, il serait possible d'immunodépléter les préparations d'IVIG des anticorps néfastes identifiés afin de maximiser le traitement. De plus, des résultats préliminaires obtenus au sein de l'équipe de recherche du Dr Gros- Louis, en collaboration avec le Dr Nicolas Dupré, révèlent que des échantillons sanguins de patients atteints de SLAS présentent une quantité variable d'anticorps anti-SOD1cys111. Il serait donc intéressant d'investiguer davantage afin de vérifier si les patients présentant les titres d'anticorps les plus élevés ont un phénotype de la maladie plus sévère ou une progression plus rapide.
Ainsi, l'identification de causes environnementales pouvant avoir une influence sur les principales protéines impliquées dans la pathogénèse de la SLA demeure un sujet d'actualité, en raison du nombre élevé de cas SLA dont l'étiologie est inconnue. De plus, le développement d'une thérapie efficace, vu l'échec des thérapies précédemment développées, se fait urgent. L'immunothérapie représente une alternative prometteuse dans le traitement des patients atteints de SLA présentant des anomalies au niveau de la SOD1.
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