Compensation du dosage des gènes chez Drosophila melanogaster et Caenorhabditis elegans

Plusieurs systèmes de compensation du dosage des gènes ont été décrits chez plusieurs espèces. Alors que chez les mammifères, la compensation du dosage des gènes se fait par une inactivation d’un des 2 chromosomes X chez la femelle, chez les drosophiles mâles (Drosophila melanogaster), les gènes de l’unique chromosome X sont hyperactivés et chez le nématode hermaphrodite XX (Caenorhabditis elegans), une diminution de l’expression gènes des 2 chromosomes X est observée (Fig. 10).

Figure 10 : Les diverses stratégies de compensation du dosage des gènes

Suivant les organismes, différentes stratégies sont utilisées pour équilibrer l’expression des gènes liés au chromosome X entre mâles (XY ou XO) et femelles (ou hermaphrodites, XX).

La compensation du dosage se fait chez les mammifères par une inactivation d’un des 2 chromosomes X chez la femelle, par une hyperactivation des gènes de l’unique chromosome X dans les cellules de drosophile mâle et par une diminution de moitié de l’expression des gènes des 2 chromosomes X chez C elegans.

L’intensité de la couleur est proportionnelle à l’expression génique.

D’après la revue Meyer, 2005

29

4.1 Compensation de dosage des gènes chez Drosophila Melanogaster

Chez D. melanogaster, comme chez les mammifères, les chromosomes sexuels sont dimorphiques, et les femelles sont caractérisées par la présence de deux chromosomes X, tandis que les mâles n'ont qu'un seul chromosome X, accompagné d'un chromosome Y.

Par contre, le mécanisme de compensation de dosage chez la drosophile est différent de celui acquis par les mammifères. Les gènes portés par l'unique chromosome X des mâles ont une expression doublée chez les mâles grâce à l’expression spécifique dans les tissus somatiques mâles, de la protéine MSL2 (Hamada et al., 2005 ; Straub et al., 2005). Cette protéine est une composante essentielle du complexe de compensation de dosage (Dosage Compensation Complex, DCC ou compensasome). Ce complexe DCC est constitué de 6 protéines partenaires dont MLE (maleless) (Kuroda et al., 1991), MSL1 (male-specific lethal) (Scott et al., 2000), MSL2 (Copps et al., 1998), MSL3, MOF (males absent on the first) (Gu et al., 1998) et JIL1 (kinase). L’association de ces facteurs protéiques avec 2 ARN non codants appelés roX1 et roX2 (RNA on the X) (Kageyama et al., 2001 ; Meller et al., 1998 ; Jin et al., 2000), conduit à la formation d’un complexe actif localisé sur le chromosome X. La fixation de ce complexe induit un enrichissement en acétylation de l’histone H4 en position 16 (H4Ac16) et un changement structural de la chromatine. L’expression des gènes liés au chromosome X chez le mâle est alors hyperactivée. Chez la femelle, la protéine SXL est exprimée. Elle dérégule la traduction des transcrits MSL2 ce qui empêche la formation d’un DCC fonctionnel (Palmer et al., 1994 ; Beckmann et al., 2005). La mise en place de la compensation de dosage chez les drosophiles mâles grâce au complexe DCC a été étudiée en détail. Il s’agit d’un mécanisme ordonné débutant par la fixation des protéines MSL1 et MSL2 (corps du DCC) sur le chromosome X au niveau de 35 sites appelés sites d’entrée de haute affinité. Les ARN roX sont ensuite recrutés sur le DCC naissant et les complexes ribonucléoprotéiques sont stabilisés par la protéine Mle (Kageyama et al., 2001; Meller et al., 2002). Le compensasome ne devient complet qu’après le recrutement les protéines MSL3, MOF et JIL1 kinase. MSL3 est connue pour être capable d’interagir avec la chromatine, alors que MOF porte une activité acétyltransférase spécifique des histones H4 (Smith et al., 2000).

Lorsque le complexe DCC est complet, il a la capacité d’interagir avec de nombreux sites de moindre affinité localisés sur l’ensemble du chromosome X et l’hyperactivation transcriptionnelle du chromosome devient homogène (Fig. 11).

Notons qu’une fois encore la compensation du dosage est médiée par des ARN, ce qui met en évidence leur rôle important dans la maintenance de la chromatine et l’expression des gènes. L’expression des ARN roX1 et roX2 est elle-même activée par le DCC chez les mâles, ce qui suggère une complexité supplémentaire liée à ce mécanisme de « feed-back » (Bai et al., 2004 ; Rattner et Meller, 2004 ; Straub et al., 2005). Il reste encore à savoir comment la

protéine SXL contrôle l’expression de MSL2 et comment son absence empêche la formation du DCC.

Figure 11 : Compensation du dosage des gènes chez la drosophile

Chez la drosophile, le chromosome renferme plusieurs sites d’entrées ou site de fixation du complexe ribonucléoprotéique de compensation DCC

a. Lorsque les protéines corps MSL1 et MSL2 du DCC sont produites, elles interagissent avec les sites de plus haute affinité.

b. L’addition des facteurs MLE et des 2 ARN roXs permet l’amplification de la reconnaissance des sites.

c. et d. Seuls les complexes entiers (addition des facteurs MOF, JIL1 et MSL3) sont capables de se propager le long du chromosome entier, ceci par la fixation des sites de plus basse affinité.

D’après la revue Angelopoulou et al., 2008

31

4.2 Compensation de dosage des gènes chez C. elegans

C. elegans est un organisme particulier. Il existe deux types d’organismes : les hermaphrodites ayant un génotype XX et les mâles avec un génotype XO. Etant donné ce caractère pseudo-dimorphique, C. elegans fait appel à un système de compensation du dosage des gènes. À la différence de la drosophile, ce système correspond à la réduction de moitié de la transcription des gènes liés aux chromosomes X dans les organismes XX. Ce processus met en jeu 8 facteurs protéiques codés par les gènes sdc-1, sdc-2, sdc-3 (sex determination et dosage compensation defect), dpy-21, dpy-26, dpy-27, dpy-28 (dumpy) et mix-1 (mitotis et X associated) (Hodgkin et Brenner, 1977 ; Hodgkin, 1980 ; Trent et al., 1983 ; Meneely et Wood, 1987 ; Meyer et Casson, 1986 ; Villeneuve et Meyer, 1987 ; Nusbaum et Meyer, 1989 ; Plenefisch et al., 1989 ; Lieb et al., 1998) (Fig. 12). Ces protéines sont localisées sur les chromosomes X d’organismes hermaphrodites et leurs mutations augmentent leur létalité.

Ce complexe protéique reconnaît 55 séquences d’ADN composées d’éléments répétés de 10 pb (McDonel et al., 2006 ; Ercan et al., 2007). A partir de ces sites d’entrée, les complexes DCC se propagent et induisent la méthylation de H3K4, ce qui réduit les capacités transcriptionnelles de la chromatine (Hsu et Meyer, 1994 ; Nagy et al., 2002, pour revue, Ercan et Lieb, 2009). Chez les organismes mâles, le facteur SDC-2 n’est pas exprimé, ce qui rend le complexe DCC incompétent et n’influence pas l’expression génique de l’unique chromosome X. Le mécanisme par lequel l’activation n’influence que de moitié l’expression des gènes est encore non connu.

Figure 12 : Modèle proposé pour la compensation du dosage des gènes chez C. elegans SDC-2 et SDC-3 interagissent avec les sites d’entrées et permettent le recrutement du DCC complet sur le chromosome X. Il se propage le long du chromosome X à partir des sites

d’entrée vers les promoteurs actifs portant une marque reconnue par le DCC et permet son recrutement. Cette propagation semble être couplée à la transcription. Ensuite, le facteur DPY-30 participe probablement à la méthylation des histones H3K4, modifications caractéristiques des gènes liés au chromosome X chez le nématode.

D’après la revue Ercan et Lieb, 2009

B. Inactivation du chromosome X chez les mammifères