Plusieurs paramètres ont été analysés dans cette étude avec dans un premier temps l’évaluation des capacités mnésiques de chaque souris à un moment précis (3 et 11 mois dans le volet 1 ; 3, 6 et 12 mois dans le volet 2). Dans un deuxième temps, l’évaluation de la variation du temps de rétention entre le début et la fin du traitement, permettant de s’affranchir des variabilités interindividuelles observées lors des mesures des temps de rétention, nous a permis de connaitre l’évolution mnésique de chaque souris donc d’estimer le déclin mnésique entre le début et la fin de l’étude (de 7 à 11 mois pour le volet 1 et de 3 à 12 mois pour le volet 2).
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Dans le premier volet de la thèse (traitement de 7 à 11 mois), aucun déficit mnésique n’est observé à 11 mois chez les souris APPswePS1dE9 par rapport souris sauvages. De plus, les polyphénols ne semblent avoir aucun effet sur les capacités mnésiques des souris APPswePS1dE9. Cependant, lors de l’analyse de la variation du temps de rétention entre 7 et 11 mois, les souris APPswePS1dE9 traitées par les polyphénols présentent une variation positive en comparaison des souris traitées par le véhicule. Les polyphénols semblent donc tous les deux prévenir partiellement et de manière équivalente le déclin mnésique des souris APPswePS1dE9 lorsqu’ils sont administrés entre 7 et 11 mois. Ce résultat est en accord avec la littérature, montrant un effet positif du resvératrol sur le déclin mnésique avec le test de la piscine de Morris. En effet, l’administration par voie orale du resvératrol à la dose de 60 mg/kg pendant 60 jours consécutifs chez des souris 5XFAD âgé de 5 mois améliore la mémoire spatiale (Chen et al., 2019). Ce même résultat est également retrouvé chez le rat adulte ayant subi une injection d’Aβ1- 42 dans l’hippocampe et chez lequel le resvératrol a également été directement injecté dans la même structure cérébrale, à une dose variant de 0,5 à 44 µM (Wang et al., 2017).
A contrario, lorsque le traitement par les polyphénols a été administré de 3 à 12 mois (volet 2), un
déficit mnésique après analyse du temps de rétention à 12 mois est bien observé chez les souris APPswePS1dE9 par rapport aux souris sauvages. Ce résultat est en accord avec la littérature qui décrit un déficit des capacités mnésiques à 12 mois (Savonenko et al., 2005). Ce résultat est observé chez les souris quel que soit le traitement, ce qui laisse supposer que ces molécules (PEG 200 seul ou avec l’un des polyphénols) ne modifient pas les capacités mnésiques de ces souris sauvages et APPswePS1dE9. Toutefois, de façon surprenante, la variation du temps de rétention diminue (de façon non significative) chez les souris sauvages traitées par la viniférine par rapport aux souris sauvages traitées par le véhicule, ce qui n’est pas le cas des souris APPswePS1dE9. La conséquence est l’absence de différence significative de la variation du temps de rétention entre les souris sauvages et les souris APPswePS1dE9 ayant été traitées par la viniférine. Nous n’avons pas d’explication rationnelle à cette constatation, qui est peut-être due à la grande variabilité des résultats dans chacun des groupes.
L’absence d’effet bénéfique du resvératrol chez ces souris APPswePS1dE9 est surprenante. En effet, chez ces mêmes souris, le resvératrol administré par voie orale a été décrit comme améliorant la mémoire à court terme (Porquet et al., 2014). La différence du mode d’administration entre cette étude et la nôtre peut cependant expliquer cette différence. Toutefois, aucune donnée scientifique ne relate de résultats concernant l’effet de la viniférine et / ou du resvératrol injecté par voie i.p. pendant une durée de 9 mois consécutifs sur la mémoire spatiale de ces souris APPswePS1dE9.
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L’absence d’amélioration du déclin mnésique malgré le traitement avec les polyphénols, observée dans ce deuxième volet de la thèse (traitement de 3 à 12 mois) est donc peut être un symptôme de la MA devenu trop important pour espérer voir un effet compensateur de la viniférine et du resvératrol même avec un traitement sur le long cours depuis l’âge de 3 mois. Cependant il ne faut pas non plus négliger dans cette étude l’effet neuroinflammatoire du véhicule, le PEG 200, qui pourrait avoir une action sur les capacités mnésiques des souris. Comme dit précédemment, on ne peut exclure que le PEG 200 administré durant 9 mois, par son effet neuroinflammatoire, favorise la formation des dépôts amyloïdes et/ou influe sur la concentration des Aβo et par conséquent ait également un effet délétère sur le déclin mnésique. Ainsi, l’effet bénéfique des polyphénols sur le déclin mnésique pourrait être masqué, au moins partiellement, par l’effet délétère du PEG 200. La comparaison au niveau comportemental entre ces 2 premiers volets de la thèse est impossible, ce test comportemental n’ayant pas été réalisé aux mêmes temps dans les 2 études. En effet, dans le volet 2 (de 3 à 12 mois), un test comportemental intermédiaire a été ajouté entre le début et la fin de l’étude, à 6 mois. Dans le volet 1 de l’étude (de 7 à 11 mois), l’intervalle entre les 2 évaluations comportementales du début et de la fin est de 4 mois sans test intermédiaire sur la durée de l’étude. Le fait de rajouter un test comportemental à 6 mois dans le volet 2 de l’étude a probablement amélioré l’apprentissage par les souris APPswePS1dE9 de la mémoire spatiale, impliquant un rappel de cette mémoire. Afin de pallier ce problème, il aurait peut-être été judicieux dans ce deuxième volet de déplacer la plateforme entre les 3 sessions de comportement afin de ne pas impliquer un rappel de l’emplacement de la plateforme.
Le fait d’utiliser un seul test comportemental dans cette étude est critiquable. En effet, il est courant d’associer plusieurs tests comportementaux faisant intervenir la mémoire épisodique et ou relationnelle (Chen et al., 2019 ; Cheng et al., 2013). Ainsi l’utilisation du test de reconnaissance d’objet permettant d’évaluer la mémoire « episodic-like » ou mémoire épisodique chez le rongeur aurait pu être associé au WM (Bengoetxea et al., 2015 ; Bensalem et al., 2018). Par ailleurs, la capacité des animaux à effectuer l’apprentissage et à faire preuve de flexibilité est aussi dépendante de l’intégrité de l’hippocampe (Marighetto et al., 1999). Ainsi, l’utilisation du labyrinthe radiaire (labyrinthe à 8 bras) dans lequel certains bras sont appâtés et d’autres non, aurait été une façon d’évaluer la mémoire relationnelle et donc l’intégrité de l’hippocampe chez les souris APPswePS1dE9.
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