Cibles biologiques et conséquences pathologiques du stress oxydant

un excès des ERO a pour conséquence l’apparition de dégâts cellulaires et tissulaires souvent irréversibles dont les cibles biologiques les plus vulnérables sont les lipides, les protéine, l’acide désoxyribonucléique, les glucidess et activation les gènes codant l’expression de cytokines pro-inflammatoires ou de protéines d’adhésions (Birben et al., 2012; Gaston, 2016). A. Peroxydation lipidique

L’oxydation des lipides concerne aussi bien les acides gras non estérifiés qu’estérifiés (triacylglycérols, phospholipides et esters de cholestérol), ou encore le cholestérol libre (Belkheiri, 2010).

Les lipides membranaires sont des cibles de choix pour le radical hydroxyle (OH· ) qui peut arracher un hydrogène sur les carbones situés entre deux doubles liaisons des acides gras poly- insaturés (AGPI) tels que les acides linoléiques, linolénique et arachidonique.: ceci est la phase d’initiation. Le radical lipidique (R•_{) réagit avec une molécule d’oxygène pour former un} ROO•, assez réactif pour arracher un hydrogène à un AGPI voisin et devient un hydroperoxyde (ROOH). Tandis que le deuxième acide gras subit la même suite de modifications en donnant un autre R•, ce dernier peut être réactivé par réaction de Fenton qui le convertit en radical RO• très réactif. Etant donné l’arrangement spatial des structures membranaires (bicouches) et la réactivité des ROO• formés, on entre alors dans une phase de propagation et la réaction en chaîne ainsi générée peut aboutir à une altération de la fluidité membranaire conduisant à la mort cellulaire (Fig.13) (Birben et al., 2012; Kalyanaraman, 2013 ; Gaston, 2016). D’autre part, les peroxydations des structures membranaires peuvent déclencher la formation d’une série de composés tels que les prostaglandines, les tromboxanes ou les leucotriènes qui sont des substances pro-inflammatoires (Birben et al., 2012; Kalyanaraman, 2013 ; Gaston, 2016). Il est à noter qu’une oxydation des acides gras saturés (AGS) est possible bien que beaucoup plus rare pour des raisons structurales, ces derniers sont en effet nettement moins oxydables que les AGPI (environ 1000 fois moins réactifs) (Gaston, 2016).

Dans une première étape de la peroxydation, les acides gras se transforment en peroxydes lipidiques puis sous l’action des métaux de transition ils se décomposent en une série de sous- produits à savoir les aldéhydes et les hydrocarbones. La malonedialdéhyde (MDA) et le 4- hydroxynonénal (HNE) sont des exemples d’aldéhydes résultants de la peroxydation lipidique et sont utilisés comme marqueurs suivis lors de la détection de peroxydation lipidique chez les patients (Birben et al.,2 012; Kalyanaraman, 2013; Lavie, 2014).

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Figure 13. Origine des différents radicaux libres oxygénés et leur Cibles biologiques (Hazout et al., 2008).

Les ERO ainsi que la MDA et le HNE peut toucher aussi les lipoprotéines circulantes LDL (de faible densité et riches en AGPI) aboutissant à leurs oxydation qui, une fois captées par des macrophages, formeront le dépôt lipidique de la plaque d'athérome favorisant le développement des maladies cardiovasculaires (Favier, 2003; Birben et al., 2012; Kalyanaraman, 2013; Lavie, 2014). De plus, ces LDL oxydés sont immunogènes et les immuns complexes peuvent engendrer la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires suite à l’activation de la voie classique du complément (Gaston, 2016).

B. Oxydation des protéines

Les protéines, au même titre que les lipides, sont également sensibles aux attaques radicalaires. En effet, leurs structures (primaire, secondaire et tertiaire) et leurs fonctions sont altérées. Ces attaques s’effectuent préférentiellement sur les acides aminés portant des chaînes latérales aromatiques (phénylalanine, tyrosine, histamine, tryptophane) et sur les acides aminés soufrés (SH) (méthionine, cystéine) (Sekli-Belaidi, 2011). Les acides aminés réagissent différemment vis-à-vis des ERO (Gaston, 2016).

L'oxydation induit l'introduction des groupements hydroxyles et carbonyle dans la protéine. Modulées par la présence de métaux de transition (Fe2+, Cu2+) et selon l'intensité du stress oxydant, les réactions oxydatives peuvent engendrer deux types de modifications structurales plus importantes comme la fragmentation des chaines, formation des réticulations intra ou intermoléculaires, ce qui affecte leurs fonctionnements et leurs activités (Valko et al., 2007 ; Belkaccmi, 2011). Les protéines ainsi modifiées deviennent plus sensibles à l’action des

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protéases et alors dirigées vers la dégradation protéolytique au niveau du protéasome (Jung et al., 2007; Gutiérreza et al., 2014; Lavie, 2014).

Le dommage oxydatif des protéines peut affecter la fonction des récepteurs, des enzymes et des protéines de transport, etc., et peut même générer de nouveaux antigènes qui provoquent des réponses immunitaires (Favier, 2003).

Les produits du dommage oxydatif des protéines peuvent contribuer au dommage secondaire comme l’inactivation des enzymes de réparation de l’ADN et la perte de fidélité des ADN polymérases (Aruoma, 1999).

D’autre part, les nitrosylations associées au stress oxydant sont des phénomènes répandus. Une ERO de type peroxynitrite est capable de convertir la tyrosine en 3-nitrotyrosine et d'agir au niveau des résidus tyrosine contenus dans les protéines (Valko et al., 2007).

Les altérations structurales occasionnées sur les protéines engendrent leur inactivation et affectent leurs propriétés biologiques dont la perte de leur capacité à se fixer correctement sur un récepteur, ce qui accélère leur dégradation, ou à fixer spécifiquement un ligand, altérant ainsi la signalisation cellulaire (Belkaccmi, 2011)

C. Oxydation de l'ADN

L'ADN, qu'il soit nucléaire ou mitochondrial, est également une cible privilégiée des ERO. Les ERO, en particulier les radicaux hydroxyles, sont capables de léser et de modifier des bases puriques et pyrimidiques de l’ADN et de réagir avec les désoxyriboses de la molécule d’ADN. Parmi les bases transformées, la 8-hydroxy2’-déoxyguanosine (8-OHdG) a été utilisée comme de bio-marqueur du dommage oxydatif de l’ADN des différentes espèces animales (Sen et Chakraborty, 2011; Birben et al., 2012). Donc, Ils agissent en provoquant des modifications et des altérations des bases nucléiques, mais aussi des adduits intra-caténaires, des pontages ADN-protéines ou des ruptures de chaine simple ou double brin (Favier, 2003).

Les lésions oxydatives de l'ADN peuvent être efficacement réparées par excision de base ou par excision de nucléotides, en revanche, si les niveaux d’EOA augmentent au-delà de la capacité des défenses anti-oxydantes, la capacité de réparation de l'ADN des cellules peut être submergée, conduisant à l'accumulation de produits oxydatifs de l'ADN et à la formation de mutations, de cassures double brin de l'ADN et d'anomalies chromosomiques pouvant prendre place dans un processus de cancérogénèse (Belkaccmi, 2011 ; Gaston, 2016) (Fig.14).

D. Oxydation des glucides

Malgré la chimie de l'attaque radicalaire des polysaccharides a été beaucoup moins étudiée que celle des autres macromolécules, il n'en demeure pas moins que ERO attaquent les mucopolysaccharides et notamment les protéoglycanes du cartilage. Par ailleurs, Favier (2003)

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a rapporté que le glucose peut s'oxyder dans des conditions physiologiques et en présence detraces métalliques, en libérant des cétoaldéhydes, H2O2 et OH•, qui entraîneront la coupure de protéines ou leur glycation par attachement du cétoaldéhyde (très important chez les diabétiques et contribue à la fragilité de leurs parois vasculaires et de leur rétine).

Figure 14. Lésions de l’ADN formées par attaque radicalaire du patrimoine génétique des cellules (Favier, 2003).

2.1.4.2. Conséquences pathologiques

Le stress oxydatif est impliqué dans de très nombreuses pathologies comme facteur déclenchant ou associé à des complications (Favier, 2003). La variété des conséquences médicales de ce stress ne doit pas nous surprendre car il sera, selon les maladies, localisé à u tissu et un type cellulaire particuliers, mettra en jeu des espèces radicalaires différentes et sera associé à d’autres facteurs pathogènes et à des anomalies génétiques spécifiques d’un individu. En fait, Plusieurs recherches, tant épidémiologiques que clinique, confirment que le stress oxydant est impliqué dans le développement de plus d’une centaine de pathologies humaines différentes allant de l’athérosclérose au cancer tout en passant par les maladies inflammatoires, le diabète, le vieillissement accéléré, l’asthme, l’hépatite, les dermatites, la cataracte, la sclérose latérale amyotrophique, le syndrome de détresse pulmonaire aigu, l’œdème pulmonaire. Il est un facteurs de genèse de maladies plurifactorielles telles la maladie d’Alzheimer, Parkinson, les infections gastro-intestinales, ulcères, les rhumatismes et les maladies cardiovasculaires (Cohen et al., 2000; Packer et Weber, 2001; Atawodi, 2005; Favier, 2006 ; Valko et al, 2007; Roberts et Sindhuk, 2009 ; Alain et al., 2011). La plupart des

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maladies induites par le stress oxydant apparaissent avec l’âge, car le vieillissement diminue les défenses antioxydantes et augmente la production mitochondriale de radicaux accompagnés d’une diminution de l’efficacité des systèmes de réparation et de dégradation des constituants oxydés (Favier, 2003).