La reconnaissance des protéines CFTR-F508del comme étant des protéines de conformation incorrecte et leur adressage vers la voie de dégradation se fait par le système ERQC. Cependant, si nous retrouvons les principales chaperonnes décrites pour la protéine CFTR sauvage, leurs rôles peuvent s’avérer différents en présence de la mutation F508del.
La protéine HSP90 a été décrite comme interagissant avec les chaînes naissantes de CFTR sauvage et CFTR-F508del. Elle assiste au bon repliement ainsi qu’à la maturation de la protéine nouvellement synthétisée, participant ainsi aux dernières étapes de l’ERQC. L’utilisation de drogues perturbant l’interaction avec la chaperonne HSP90, comme la geldanamycine déstabilise la protéine CFTR-F508del et conduit à son élimination (Loo et al., 1998).
Plus récemment, de nouvelles co-chaperonnes de Hsp90, p23 et Aha1, ont été identifiées, plaçant Hsp90 comme un point central de décision pour le devenir de CFTR (Wang et al., 2006). La co-chaperonne p23 inhibe l’activité ATPasique de Hsp90, mais stimule la formation du complexe de repliement comprenant Hsp90 et stabilise la liaison entre Hsp90 et la protéine en cours de repliement (Wegele et al., 2004). Les études de Wang montrent que la réduction de la quantité de p23, in vivo, augmente la dégradation de CFTR- F508del, alors que sa surexpression prévient sa dégradation, mais non sa maturation (Wang et
al., 2006). Une explication simple est que la réduction de la quantité de p23 empêche le
transfert vers Hsp90 et favorise la liaison de la protéine CFTR immature au complexe Hsp70/Hsp40 et donc sa dégradation. A l’inverse, la cochaperonne Aha1 est un stimulateur de l’activité ATPasique de Hsp90 qui agit comme un cofacteur tardif dans le complexe Hsp90- CFTR-F508del (Wegele et al., 2004). Wang et collaborateurs ont montré que la surexpression de Aha1 déstabilise CFTR-F508del, alors que sa sous-expression améliore la stabilité, la maturation et permet la restauration d’un canal CFTR-F508del fonctionnel à la membrane plasmique (Wang et al., 2006).
La chaperonne Hsp70 semble, quant à elle, impliquée dans le contrôle qualité de CFTR-F508del et sa rapide dégradation. L’équipe de Yang a montré en 1993 que la forme immature des protéines CFTR sauvage et mutée interagit avec la chaperonne Hsp70. Le taux de protéines CFTR-F508del associées à Hsp70 diminue en parallèle de la dégradation de CFTR-F508del, laissant penser que Hsp70 est impliquée dans le ciblage de CFTR-F508del au niveau du système ERAD (Yang et al., 1993). La chaperonne Hsc70 est connue pour former un complexe avec Hdj-2. Ce complexe interagit avec CFTR-F508del de manière deux fois plus abondantes qu’avec CFTR sauvage (Meacham et al., 1999). Par conséquent CFTR- F508del semble avoir plus de difficulté que CFTR sauvage à parvenir à se replier correctement au cours de sa liaison avec le complexe Hsc70/Hdj-2. Ces observations, allant dans le même sens que celles de Lukacs (Lukacs et al., 1994), laissent penser que CFTR sauvage et CFTR-F508del existent sous une même conformation immature dans les premières étapes de la biosynthèse mais seulement la protéine CFTR sauvage peut se replier correctement et atteindre sa conformation native, ce qui est cohérent avec l’existence de deux formes de CFTR sauvage dans le RE : formes B et B’ (Zhang et al., 1998). Cette incapacité à se replier, et donc à passer l’ERQC, proviendrait d’un défaut d’interaction entre le NBD1 et le domaine R ou d’autres parties du C-terminal (Meacham et al., 1999). De plus, la sous expression de Hsp70 entraîne le repliement de CFTR-F508del (Rubenstein & Zeitlin, 2000; Choo-Kang & Zeitlin, 2001), alors que sa surexpression n’a pas l’air d’avoir d’effet notable sur la stabilité de CFTR sauvage ou de CFTR-F508del (Farinha et al., 2002). De manière intéressante, la surexpression de la cochaperonne de Hsp70, Hsp40/Hdj-1, qui stimule l’activité de repliement de Hsp70, stabilise la protéine CFTR sauvage mais n’a pas d’effet sur la stabilité de CFTR-F508del (Farinha et al., 2002).
La protéine CFTR-F508del, dans son état de repliement instable, forme un complexe avec la protéine CHIP via son interaction avec le complexe Hsc70/Hsp40. L’interaction entre Hsc70 et CHIP forme une E3 ubiquitine ligase. CHIP va alors interagir avec l’E2 UbcH5a afin de faciliter l’ubiquitination et la dégradation de CFTR-F508del (Younger et al., 2004). Il a aussi été montré que la protéine E3 RMA1 du complexe E3 RMA1/E2 Ubc6e/Derlin-1, localisée dans la membrane du RE, semble reconnaître la protéine CFTR-F508del (Younger
et al., 2006).
En effet, la délétion de la phénylalanine en position 508 provoque l’arrêt de la maturation de CFTR dans une conformation incorrecte, reconnue par RMA1. Il semblerait que l’E3 RMA1 détecte les défauts de repliement de manière co-traductionnelle alors que l’E3 CHIP les détecte de manière post-traductionnelle. De ce fait RMA1 et CHIP agiraient de
manière séquentielle au niveau de la membrane du RE et dans le cytosol de façon à contrôler parfaitement le niveau de repliement de la protéine CFTR (Younger et al., 2006). Une autre étude, appuyant le rôle de la voie ubiquitine/protéasome dans la dégradation de CFTR- F508del est l’étude de Johnston qui montre que la surexpression de CFTR-F508del ou l’inhibition du protéasome permet l’accumulation de la protéine sous une forme stable de haut poids moléculaire et multi-ubiquitinylée appelée « aggresome » (Johnston et al., 1998). Cependant, ces observations ont été réalisées dans des conditions artificielles que l’on ne retrouve pas dans une cellule où la protéine mutée est exprimée de façon endogène. Une étude a démontré que la protéine CFTR F508del interagit avec la lectine CNX. Cette interaction semble prolongée pour le mutant CFTR-F508del par rapport à CFTR sauvage (Pind et al., 1994). Cependant, il a été décrit par Farinha et collaborateurs que la surexpression de la CNX permettrait la déstabilisation de CFTR-F508del mais pas celle de CFTR sauvage (Farinha et
al., 2002). Cette même équipe propose qu’il existerait deux points de contrôle au niveau du
RE, dont l’un serait indépendant de la CNX et que ce dernier niveau de contrôle prendrait en charge la protéine CFTR-F508del (Farinha & Amaral, 2005). Cependant, ces travaux ne sont pas en adéquation avec les différentes études montrant une interaction directe entre la protéine