La dilution des coûts et des risques sur les phases de développement

Concernant la répartition des phases de développement, leur distribution est intéressante à analyser. Comme nous l’avons vu, lorsque Novartis entreprend de participer à un essai clinique, il peut le faire comme promoteur unique ou en collectif (avec d’autres d’institutions partenaires). Si Novartis est l’unique financier de l’étude, cette dernière rentre dans la catégorie « Novartis ». Si des organismes périphériques financent également l’essai, ce dernier rentre dans la catégorie « Novartis et autres institutions ». Dans le cadre de nos données, il est possible de séparer 2114 essais qui sont financés uniquement par Novartis, et 1006 autres qui sont financées en collectif. La distribution des essais financés collectivement

55 fait état de : 29% de phases I, 49% de phase II, 8% de phases III et 14% de phases IV. Pour les essais financés uniquement par Novartis ces pourcentages varient sensiblement avec : 21%

de phases I, 31% de phases II, 31% de phases III et 17% de phases IV (Figure 11.).

Figure 10. Différences de répartition des essais cliniques financés uniquement par Novartis ou financés en collectif.

Sources : Compilation de l’auteur, ClinicalTrial.gov

Un constat qui souligne une asymétrie de composition entre les deux répartitions, en particulier sur les phases II et III qui connaissent une déviation respective de 18% et 23%.

Une répartition qui renforce l’idée que Novartis collabore en priorité sur les étapes initiales d’un développement, mais maintient un financement unique sur la phase finale qui précède une commercialisation.

Afin de savoir si ces différences peuvent être soutenues statistiquement, nous nous posons la question suivante : existe-t-il un lien significatif entre la répartition des phases cliniques de notre échantillon et leurs modalités de financement (seul ou en collectif) ? Pour répondre à cette question, nous utilisons une matrice de contingence : nous répartissons en différentes classes notre échantillon selon ses deux modalités de financement, et selon les différentes phases cliniques. Notre distribution est ensuite comparée à une distribution théorique suivant l’hypothèse nulle, c’est-à-dire, une répartition qui ne varie pas en fonction de nos deux variables. La différence de distribution entre nos données observées et nos données théoriques constitue la déviation de chaque cellule de notre matrice. Les cellules rouges

21% 31% 31% 17%

29% 49% 8% 14%

P H A S E I P H A S E I I P H A S E I I I P H A S E I V

Novartis seul Novartis et autres institutions

56 indiquent une déviation positive (nos données observées sont plus élevées que la valeur théorique), les cellules bleues une déviation négative (nos données observées sont moins élevées que la valeur théorique), et les cellules blanches aucune déviation (pas de changement entre nos deux valeurs). L’intensité de la couleur est proportionnelle au degré de déviation entre la répartition de notre échantillon et la valeur théorique calculée sous l’hypothèse nulle. À noter que les couleurs sont directement indexées à leur mesure du chi2 : un outil qui nous permet d’évaluer, grâce à un test statistique, l’importance de nos biais et qui nous permet de rejeter, en dernière analyse, l’hypothèse de nullité (nos variables sont corrélées). En ce sens, un test exact de Fisher est effectué sur chaque cellule afin de connaître si nos déviations sont statistiquement significatives. Si ces dernières ne le sont pas, une croix est apposée sur la cellule :

« A Fisher exact test was performed on each cell value showed (…) in order to detect whether the measured deviation has a p-value above 0.05 (i.e. a significance level above 5%), in which case the cell is flagged with an "X", indicating that we cannot reject the null hypothesis. » (Marvuglia & al. 2020).

Nos résultats confirment l’intuition de départ (Figure. 12) : les essais en phases III sont corrélés avec un financement unique de Novartis. Cette corrélation est largement renversée dès lors que l’on se positionne sur les essais en phase III financés collectivement. Les phases I et II sont, de leurs côtés, corrélées avec un financement collectif, c’est le cas particulièrement des phases II. Notons au passage que les phases IV, qui suivent une autorisation de mise sur le marché, ne varient pas selon le type de financement (l’innovation est déjà approuvée et commercialisée).

Ces résultats renforcent deux points théoriques importants. Premièrement, les phases III, contrairement aux précédentes, constituent des étapes stratégiques maintenues dans les frontières du groupe. Le contrôle de l’innovation et l’accès privilégié aux autorisations de mise sur le marché semblent primer. Autrement dit, il s’agit d’une étape clé dans le processus de monopolisation de l’innovation qui n’est pas externalisée. À l’opposé, les financements collectifs privilégient les étapes initiales de développement. Ce constat est lié à leurs coûts tels que présentés Tableau 4. L’ouverture de ces phases au collectif permet de diluer à long terme leurs coûts de production. Autrement dit, Novartis ne renonce pas à financer des phases I et II, mais tend à privilégier le collectif dès que la situation le permet :

57 un « partage » de l’effort de production sur les étapes peu stratégiques et potentiellement chères d’un traitement.

Figure 11. Matrice de contingence selon modalités de financement et destinations cliniques pour l’ensemble des essais cliniques financés par Novartis

Sources : Compilation de l’auteur, ClinicalTrial.gov. La matrice est produite grâce au logiciel CorText. La couleur de la déviation (mesure du chi2) est indexée selon l’échelle de gauche. Les chiffres dans les cellules indiquent le nombre absolu d’essais cliniques répartis selon le type de phases. Les croix indiquent que la déviation n’est pas significative.

Les raisons de la participation de la périphérie à ces collaborations, notamment des organismes publics, sont plus difficiles à définir. L’hétérogénéité de leurs intérêts mériterait un travail approfondi. La nécessité de financements extérieurs dans un contexte de diminution des budgets publics est une première intuition. Le processus de marchandisation des activités universitaires (Slaughter & Cantwell 2012) est aussi envisageable. Évidemment, les politiques publiques de santé entrent en jeu, ces dernières sont généralement motivées par la valeur thérapeutique des traitements en cours de développement et suivent un cahier des charges alternatif aux firmes privées.

58 2.2.3 Les USA un pôle technologique, la Chine un sous-traitant en mutation : les nécessités

de l’internationalisation clinique

En matière d’internationalisation de la production de l’innovation, les essais cliniques constituent une variable originale. Le degré d’intensité de l’internationalisation répond à trois conditions : accéder aux connaissances scientifiques d’un pays, diminuer le coût des opérations en délocalisant la production de l’essai clinique, ou enfin accéder aux autorisations de mise sur le marché pour certains pays qui émettent des conditions nationales particulières. Par exemple, la localisation d’un essai clinique peut varier selon la complexité du traitement à développer. La nécessité d’accéder aux dernières technologies pouvant primer sur des considérations de diminution des coûts. À l’inverse, des phases qui nécessitent un nombre élevé de patients volontaires peuvent s’avérer difficiles à mettre en place et relativement coûteuses pour le promoteur. À cet effet, un essai aura lieu dans les pays dont le bassin de population est plus grand et où les coûts des opérations quotidiennes sont plus petits.

Pour cette analyse nous limitons nos données aux essais réalisés entre 2009 et 2020. Une limite qui permet de réduire les biais liés aux conditions d’inscription sur la plateforme ClinicalTrial.gov (régulièrement modifié jusqu’en 2008) et qui tend à surreprésenter les essais établis aux USA. Nos résultats vont dans le sens de la littérature (Lane, 2008) (Ginn &

al., 2018) (Ginn et al., 2018) (Rikap, 2019) puisque la très grande majorité des phases de développement sont concentrées sur deux régions traditionnelles : l’Amérique du Nord et l’Europe centrale. Les États-Unis, l’Allemagne et l’Italie en tête des pays respectifs (voir Tableau A2). Le japon, traditionnellement cité par la littérature, connaît un relatif retrait puisque se positionnant à la 10^e place des destinations privilégiées derrière la Russie et la Chine. À l’inverse, la Chine connaît une croissance importante depuis 2012 et se place à la septième position des pays les plus importants. Au niveau des régions : la Californie, la Floride et le Texas se placent en tête de classement. En dehors du continent américain se trouvent les régions de la Réhnanie-du-Nord, de Bayern, de Beijing ou de Madrid.

Pourtant, selon la perspective choisie, la fragmentation internationale et l’importance de chaque pays varient sensiblement. À titre de comparaison, dans notre échantillon, un essai clinique connecte en moyenne 8.9 pays différents. Si nous faisons appel de manière précoce à notre second échantillon (qui s’intéresse à 12 traitements innovants acquis par Novartis),

59 ce ratio diminue à 5.9. La concentration relative du second échantillon réside dans le poids des États-Unis ; sa fréquence passant de 50% à 64% du total des localisations. Autrement dit, les USA constituent la destination privilégiée de Novartis, d’autant plus lorsque l’on précise l’analyse sur des traitements innovants. Un constat qui renforce l’idée selon laquelle la qualité scientifique des institutions américaines nourrit à long terme le flux d’innovation des firmes pharmaceutiques, et confirme, aujourd’hui encore, l’avant-garde des USA sur les questions technologiques.

En ce qui concerne la Chine, sa croissance constitue un cas intermédiaire, plus complexe à analyser. En matière de développement clinique, la Chine s’est démarquée jusqu’en 2017, par sa relative indépendance vis-à-vis des normes internationales, avec comme conséquence la non-reconnaissance bilatérale des essais cliniques entrepris en dehors de son cadre national. Pourtant, le pays s’est rendu attractif pour une partie du secteur désireux d’accéder à un bassin de population élevé et à des coûts opérationnels moindres. Une forme de sous-traitance internationale soulignée par Zhang et al, dans leurs études de 2011 :

« Based on this, we calculate the Vertical Specialization (VS) Index, and analyze China's position in the R&D stage of the world pharmaceutical value chain. We conclude that China's cheaper labor cost is the main reason why multinational companies move their clinical trials to China. » (Zhang et al., 2011)

Cette tendance est également visible au sein de Novartis. En effet, lorsque nous utilisons comme proxy du coût d’un essai, le nombre de patient.es recruté.es, nos résultats vont dans le sens ce qui est présenté. La Chine, qui participe à 4.8 % des essais cliniques de Novartis, voit son importance augmenter drastiquement sur les essais moyens (9.2%) et sur les grands essais (13.4%). A contrario, le pays est largement sous-représenté dans la catégorie opposée des petits essais (1.7%) (Tableau 6.).

Tableau 6. Participation de la Chine relativement au reste du monde et en fonction du nombre de patients recrutés au sein des essais cliniques de Novartis.

Type de recrutement Participation relative de la Chine

Tous essais cliniques confondus 4.80%

Patient.es recruté.es bas : 0 à 100 1.70%

Patient.es recruté.es moyen : 101 à 300 9.20%

Patient.es recruté.es élevé : 301 à 200’000 13.40%

Sources : Compilation de l’auteur, ClinicalTrial.gov

60 Si la perspective des coûts salariaux (labor cost) présentée par Zhang et al. (2011) est absente de nos données, la considération plus générale des coûts de production nous semble crédible.

Notons que notre mesure contient des limites. Par exemple, la taille des recrutements n’est pas toujours représentative de leurs coûts, c’est le cas des maladies rares pour lesquelles les échantillons sont petits, mais chers de par la difficulté du recrutement. En outre, le statut de sous-traitant clinique de la Chine mute progressivement depuis 2017. La National Medical Products Administration (NMPA), l’équivalent chinois de la FDA américaine, met en œuvre une série de réformes et intègre le Conseil international d'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des médicaments à usage humain. Un virage permettant de limiter les doublons en autorisant une partie des données cliniques produites à l’étranger. Une procédure faisant drastiquement diminuer le temps qui précède l’autorisation chinoise d’une mise sur le marché. Cette manœuvre s’est doublée d’une liste de traitements à pourvoir en urgence (New Drugs Urgently Needed in Clinical Settings) principalement concentrée autour des traitements oncologiques rares, et de certaines thérapies génétiques. En 2018, les traitements concernés de Novartis sont le Cosentxy (Canakinumab), le Luxturna (Voretigene Neparvovec) et le Gilenya (fingolimod). Ils précèdent, en 2020 l’introduction du Mayzent (siponimod).

La transformation institutionnelle progressive en Chine tend ainsi à modifier le sens des études cliniques qui se déroulent dans le pays. La collaboration n’est plus uniquement limitée à de besoins productifs intermédiaires, mais à des objectifs commerciaux de long terme. Dans son programme présenté aux investisseurs en 2019, Novartis parie sur une soumission aux autorités chinoises de 50 nouveaux traitements jusqu’en 2022 (Novartis R&D Day, 2019). Cette même année, le groupe reconvertit la nature de son centre de recherche (NIBER) à Shanghai vers un centre de développement. Cette volte-face met un terme à ses activités de recherches fondamentales initiées seulement trois ans plus tôt :

« The move marks an about-face from just three years ago, when Novartis had christened the $1 billion campus as its Chinese hub for early-stage research » (Reuters, 2019).

Un changement qui transforme progressivement le rôle de la Chine en un pôle de croissance proche des marchés traditionnels de la pharmaceutique.

61 En conclusion, cette section met en lumière le rôle et le statut productif de la périphérie clinique de Novartis. Cette dernière est majoritairement représentée par des institutions publiques notamment des instituts de recherche, des centres hospitaliers ou des universités américaines. La collaboration avec les firmes privées est bien moins fréquente et tend à être limitée à des traitements spécifiques. Le rôle productif de la périphérie permet à Novartis de diluer ses coûts de R&D notamment sur les étapes initiales considérées comme plus risquées, plus chères et moins stratégiques. Une forme de sous-traitance verticale de certaines phases de développement. Enfin, l’analyse géographique dans lesquels ces essais cliniques se réalisent insiste sur le rôle fondamental des USA comme pôle technologique, et la Chine comme pôle opérationnel en mutation.

2.3 Valoriser l’innovation des autres : les acquisitions de traitements stratégiques en phases cliniques tardives

Cette section s’occupe d’un panel réduit de 12 produits considérés comme stratégiques par la direction de Novartis en 2019. Tous ont été acquis par le groupe ou font état d’une licence partagée entre Novartis et leur créateur. L’intérêt de cette perspective est d’évaluer son portefeuille en réduisant le périmètre de l’analyse. Le renversement de la temporalité (partir du produit commercialisé vers son passé) illustre l’asymétrie entre Novartis, destinataire de la rente, et les institutions intermédiaires responsables (parfois entièrement) de sa création et de son développement. Le principal compromis pour Novartis réside entre : acquérir un traitement trop tôt et assumer les risques d’un développement potentiellement décevant, ou acheter un droit de propriété sur un traitement commercialisable, mais faisant mécaniquement augmenter le prix de la transaction.

Dans un premier temps, nous nous intéressons aux trois institutions qui participent majoritairement au développement de ces 12 traitements. Outre leur importance, ces dernières représentent trois types de collaborations économiques possibles : un transfert complet des droits et des travaux de développement, un transfert partiel des droits et un travail de développement coordonné, ou enfin, un financement public de long terme conditionné au développement de certains traitements. Dans un second temps, nous investiguons l’historique du Zolgensma, un traitement génétique découvert par le Généthon, acquis par AveXis puis racheté par Novartis en 2018. Cette partie nous renseigne sur les

62 processus d’appropriation par AveXis et par Novartis des technologies intermédiaires nécessaires au Zolgensma. L’analyse qualitative des contrats, fait ressortir les asymétries marchandes entre les firmes privées et les organismes à but non lucratif tel que le Généthon.

Elle nous éclaircit, en outre, sur les conditions nécessaires à la valorisation d’une innovation.

2.3.1 Le choix des acquisitions tardives

Dans notre échantillon de douze traitements, sept d’entre eux sont assignés à la division oncologique, deux à la division ophtalmologique et trois à la division neuroscience (Tableau 7.). Tous sont encore protégés par un ou plusieurs brevets. Les dates d’expiration sont classées par ordre décroissant d’importance, la première date représentant si possible la propriété intellectuelle sur la composition de base du produit, elles se réfèrent en priorité aux brevets américains. À noter que seules les ventes de l’Adakveo (crizanlizumab) ne sont pas comptabilisées en 2019, son autorisation de mise sur le marché datant de septembre de la même année.

En matière d’institutions périphéries, le changement principal se fait en haut du classement.

Les trois premières institutions sont bien plus concentrées que dans notre premier jeu de données. GlaxoSmithKline, le National Cancer Institute (NCI), et Incyte Corporation, pèsent ensemble près d’un tiers de toutes les institutions impliquées dans les douze traitements.

En ce qui concerne la firme pharmaceutique GlaxoSmithKline, le rachat par Novartis de ses activités oncologiques en 2015 constitue, encore en 2020, une base stratégique de son portefeuille. Il s’agit précisément des traitements Promacta/Revolade (eltrombopag) ainsi que du Votrient (pazopanib). La collaboration se fait sous forme de transfert complet des droits de commercialisation et de développement des traitements. Une fois la transaction établie en 2015, les phases de développements sont réintégrées dans les frontières de Novartis et GlaxoSmithKline n’apparaît plus dans les données. Ce constat illustre la nature des partenariats entre deux firmes pharmaceutiques concurrentes : les droits de commercialisation ne sont pas partagés et le travail de développement est entièrement délégué. Cet exemple s’applique également à l’entreprise Shire -18^ème au classement des institutions périphériques- ayant vendu à Novartis les droits du Xiidra (lifitegrast) en 2019.

63 Tableau 7.12 traitements stratégiques acquis ou faisant état d’une licence exclusive par Novartis en 2019

Ligand Pharmaceuticals 1416 Oncologie 2021,2022,2023, 2025 Jakavi (ruxolitinib) Incyte Corporation 1114 Oncologie 2026, 2027, 2028

Votrient (pazopanib) GlaxoSmithKline 755 Oncologie 2021, 2023

Kisqali (ribociclib) Astex Therapeutics 480 Oncologie 2028, 2029, 2030, 2031 Lutathera (lutetium Lu 177) BioSynthema 441 Oncologie 2023, 2025, 2027 Kymriah (tisagenlecleucel) University of

Pennsylvania 116 Oncologie 2031, 2029, 2030

Adakveo (crizanlizumab) Selexys

Pharmaceuticals 0 Oncologie 2028, 2032, 2027, 2031 Xiidra (lifitegrast) Sunesis

Pharmaceuticals

192 Ophtalmologie 2024, 2025, 2026, 2029

Beovu (brolucizumab) ESBATech 35 Ophtalmologie 2029, 2033

Gilenya (fingolimod) Mitsubishi Pharma

Corporation 3223 Neurosciences 2027, 2021

Zolgensma (onasemnogene

abeparvovec-xioi) Généthon / Nationwide

Children's Hospital 361 Neurosciences 2024, 2026, 2031 Aimovig

(erenumab-aooe/erenumab) Amgen 103 Neurosciences 2031, 2036, 2030

Total 8’236

En % du chiffre d'affaire 17.35%

Sources : Rapport annuel 2019, les origines sont issues de la base de données médicale Adis Insight une plateforme Springer

Incyte Corporation, est une entreprise biotechnologique américaine. Son importance est principalement due au traitement oncologique Jakavi (ruxolitinib) découvert et commercialisé par Incyte aux USA, mais dans le reste du monde par Novartis. Sur les 179 essais cliniques liés au Jakavi, 87 sont menés par Incyte contre 38 par Novartis. Ce cas correspond à une forme intermédiaire de collaboration entre deux firmes. D’un côté, une partie des connaissances financées par Incyte peuvent être utilisées symétriquement par Novartis. De l’autre, l’exploitation des réseaux commerciaux du groupe fait croître le volume

64 des ventes et amplifie les redevances dues à Incyte. Le partage de l’effort en matière de R&D est parallèle au partage de la rente sur le traitement vendu. Le choix d’une telle collaboration peut s’expliquer par le statut biotechnologique d’Incyte. Son rôle productif est uniquement centré autour de quelques produits qui profitent du réseau commercial de Novartis ainsi que de sa capacité à établir de nouveaux marchés. Une ambition qui ne concurrence pas directement le statut big pharma du groupe. L’exemple d’Incyte est également valable pour le traitement Aimovig (erenumab-aooe/erenumab) co-commercialisé par la firme Amgen -9^ème au classement des institutions périphériques.

Enfin, le National Cancer Institute est un institut du gouvernement fédéral américain qui finance par le biais de bourses ou de subventions une multitude des recherches associées aux thérapies oncologiques. Le NCI entretient une collaboration structurellement différente, beaucoup plus transversale et ininterrompue dans le temps. L’institut représente à lui seul 7.5% des organisations qui ont travaillé aux développements de notre échantillon de traitements. Sur les 12, seuls 5 ne font pas appel au NCI au moins une fois. Ce constat nous renseigne, là encore, sur l’importance des organismes de recherches américains dans le travail exécuté en amont d’une acquisition par Novartis. Le NCI est un carrefour stratégique pour le groupe ainsi que pour l’ensemble des institutions intermédiaires qui travaillent dans le secteur pharmaceutique. La motivation de ses financements est éloignée de ceux des firmes privées puisqu’il s’agit avant tout de développer les connaissances médicales sur des

Enfin, le National Cancer Institute est un institut du gouvernement fédéral américain qui finance par le biais de bourses ou de subventions une multitude des recherches associées aux thérapies oncologiques. Le NCI entretient une collaboration structurellement différente, beaucoup plus transversale et ininterrompue dans le temps. L’institut représente à lui seul 7.5% des organisations qui ont travaillé aux développements de notre échantillon de traitements. Sur les 12, seuls 5 ne font pas appel au NCI au moins une fois. Ce constat nous renseigne, là encore, sur l’importance des organismes de recherches américains dans le travail exécuté en amont d’une acquisition par Novartis. Le NCI est un carrefour stratégique pour le groupe ainsi que pour l’ensemble des institutions intermédiaires qui travaillent dans le secteur pharmaceutique. La motivation de ses financements est éloignée de ceux des firmes privées puisqu’il s’agit avant tout de développer les connaissances médicales sur des