Les cellules dendritiques périphériques

Les DC périphériques sont les APC les plus capables d’activer des LT naïfs (Merad et al., 2013). C’est l’une des principales caractéristique des DC. Les DC peuvent se différencier à partir de précurseurs myéloïdes et lymphoïdes (Manz et al., 2001; Traver et al., 2000; Wu et al., 2001). On distingue 4 populations de DC périphériques, les cDC, les pDC, les cellules de Langerhans et les DC inflammatoires dérivées de monocytes (moDC). Toutes ces populations sont caractérisées par l’expression du marqueur CD11c, par leur grande capacité de capture de l’antigène au stade immature et par leurs capacités de présentation d’antigène et d’activation des LT naïfs après maturation. Elles sont présentes dans les organes lymphoïdes secondaires et dans les tissus.

a) Les différentes populations de cellules dendritiques

Comme dans le thymus, les cDC expriment fortement CD11c et peuvent être divisées en 2 sous-types dans les organes lymphoïdes secondaires, les DC CD8+ _{et CD8}- _{(Crowley et}

al., 1989; Vremec et al., 1992). Il y a peu de différences entre les capacités de ces deux sous-types, néanmoins, les DC CD8+ _{sont plus efficaces pour induire l’activation de LT}

CD8 naïfs et pour effectuer la présentation croisée d’antigènes par le CMH-I (den Haan et al., 2000). Dans les tissus, les DC CD103+ _{se rapprochent des DC CD8}+ _{et les DC CD11b}hi

ressemblent aux DC CD8- _{(Bedoui et al., 2009). Après activation, ces DC tissulaires}

migrent dans les organes lymphoïdes secondaires et présentent l’antigène aux LT. On les appelle alors DC migratoires. Les pDC sont principalement retrouvées dans le sang, la rate et les ganglions lymphatiques (Colonna et al., 2004). Contrairement aux autres DC, les pDC ne présentent pas une structure ramifiée et sont plus petites. Elles expriment CD11c à un niveau intermédiaire ainsi que B220. Elles ont également des capacités de phagocytose moindre par rapport aux autres populations de DC. En revanche, après activation, ce sont les DC qui produisent le plus d’interféron de type 1. Les cellules de Langerhans sont les seules DC présentes dans l’épiderme. Elles expriment les marqueurs CD11c, CD11b et CD207. Après activation, elles ont les mêmes capacités que les cDC migratoires à migrer dans les organes lymphoïdes secondaires et à présenter l’antigène aux LT (Kissenpfennig et al., 2005). Les moDC se différencient à partir de monocytes activés qui infiltrent le tissu et acquièrent des caractéristiques de DC sous le control du « granulocyte-macrophage colony-stimulating factor » (GM-CSF) (León et al., 2004;

Merad et al., 2013). Les moDC sont caractérisées par l’expression des marqueurs CD11c, CD11b, CMH-II, Ly6C et CD64. Après avoir capturé l’antigène dans le tissu, elles peuvent migrer vers les organes lymphoïdes secondaires et présenter l’antigène aux LT.

b) Activation et maturation des cellules dendritiques

Hormis les moDC qui sont par définition une population activée et mature présentes uniquement dans un contexte inflammatoire, à l’état basal les DC sont immatures. Les DC immatures sont caractérisées par leur grande capacité de capture d’antigène par phagocytose, macropinocytose et endocytose (Inaba et al., 1993; Sallusto et al., 1995). Elles sont également peu mobiles et expriment faiblement voir pas du tout les molécules de CMH et de costimulation à leur surface. L’activation et la maturation des DC est dépendante de signaux perçus par des récepteurs spécialisés, les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires (PRR).

En 1989, Janeway a proposé que l’activation du système immunitaire était dépendante de la reconnaissance de motifs moléculaires conservés associés aux pathogènes (PAMP), permettant ainsi la distinction entre le soi et le non-soi (Janeway, 1989). Ce modèle n’expliquant pas l’autoimmunité, Matzinger a étendu ce concept en proposant que l’activation du système immunitaire était dépendante de signaux de dangers associés à des dommages cellulaires dans les tissus (DAMP) (Matzinger, 1994). Ainsi, PAMP et DAMP sont reconnus par des PRR. Parmi ceux-ci, les récepteurs de la famille des TLR, initialement identifiés chez la drosophile, sont capables de reconnaître une grande variété de PAMP et de DAMP (Akira et al., 2006). Ainsi, alors que les TLR4 et 2 reconnaissent des PAMP bactériens (LPS et peptidoglycanes respectivement), les TLR3, 7, 8 et 9 reconnaissent différents types d’acides nucléiques. Il existe également d’autres PRR appartenant à la famille des lectines de types C, à la famille des protéines RIG-I et à la famille des protéines Nod. Chaque population de DC exprime son propre panel de PRR suggérant des fonctions différentes pour chacune de ces populations.

La liaison d’un PAMP ou d’un DAMP à son PRR induit une cascade de signalisation qui active la DC et entraîne sa maturation. La capacité de capture d’antigène diminue au

profit de la mobilité des DC. De plus, les DC diminuent l’expression des récepteurs de chimiokines qui sont produites dans le tissu et augmentent l’expression de CCR7 (Förster et al., 1999). Les ligands de CCR7, CCL19 et CCL21 sont produits par les cellules des veinules endothéliales et les cellules stromales des organes lymphoïdes secondaires (Gunn et al., 1998). Ainsi, les DC activées migrent vers les organes lymphoïdes secondaires et se localisent dans la zone T. La maturation des DC est également associée à une augmentation de l’export à la membrane des complexes pCMH, une augmentation de la synthèse des molécules de CMH et de l’activité des voies d’apprêtement et de présentation d’antigènes (Merad et al., 2013). Les DC activés augmentent également l’expression des molécules de costimulation CD80/86. Tous ces mécanismes confèrent aux DC matures des capacités de présentation d’antigène et d’activation des LT naïfs. Les DC matures expriment également le récepteur CD40.qui, en se liant à son ligand CD154 à la surface des LT, induit une augmentation encore plus forte de l’expression des complexes pCMH et des molécules de costimulation CD80/86 (Ma and Clark, 2009). La liaison de CD154 sur CD40 induit également la production de cytokines proinflammatoires par les DC. La liaison de CD40 à la surface des DC par CD154 à la surface d’un LT CD4 activé confère aux DC une plus grande capacité à activer les LT CD8 et à induire leur différenciation en effecteurs cytotoxiques.