E. Diagnostic
5. Capsule digestive
Cet examen consiste à ingérer au cours d’un repas une capsule non digestible (dispositif SmartPill) qui va relayer des informations sur le pH, la température et la pression gastro-intestinale pour en déduire une mesure de vidange gastrique. Le temps de vidange gastrique est reflété par un changement brutal du pH lorsque la capsule passe de l’environnement acide de l’estomac jusqu’au milieu alcalin du duodénum, ce qui correspond au retour de la phase III du CMM. Dans son étude,
Kuo B. estime qu’une valeur seuil de 300 minutes permet de discriminer une vidange normale d’une
vidange ralentie avec une sensibilité à 65% et une spécificité à 87% et une bonne corrélation avec le pourcentage de rétention gastrique scintigraphique à 4 heures (coefficient de corrélation à 0,73) (91).
Les mêmes précautions que pour les deux précédents examens sont d’usage : arrêt des thérapeutiques influençant la motilité gastrique, avec une particularité concernant les inhibiteurs de la pompe à protons à arrêter au minimum une semaine avant l’examen et les antagonistes histaminiques H2, 3 jours avant l’examen (82).
figure 10. A gauche : courbes de pH, température et pression gastriques, duodénales et coliques. Le temps de vidange gastrique est déterminé par l’élévation brusque du pH qui traduit l’arrivée de la
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6. IRM gastrique
Cet examen a l’avantage de pouvoir distinguer la composition du repas et d’évaluer la vidange des phases solides et liquides de celui-ci. Feinle C. a comparé l’IRM gastrique à la scintigraphie de vidange gastrique. Dans son étude, le repas ingéré comprenait une partie liquide marquée au Gadolinium-DOTA et la partie solide était suffisamment riche en lipides (73%) pour ne pas nécessiter l’ajout d’un marquage isotopique. D’autres marqueurs ont été utilisés pour l’évaluation scintigraphique en parallèle : le sulfure de 99mTechnetium pour la phase solide, le 99mTechnetium-DTPA pour la composante liquide et l’111Indium-DTPA pour l’eau. Le volume intra-
gastrique a été calculé initialement après la prise du repas par l’acquisition de 28 coupes de 7,5 mm d’épaisseur. Ces acquisitions ont été répétées toutes les 15 minutes pendant 2 heures. L’analyse de la vidange gastrique par IRM était pratiquement parfaitement corrélée aux résultats de la scintigraphie de vidange gastrique, pour les solides et pour les liquides (r = 0,988 pour les solides, r = 0,917 pour les liquides) (92).
L’IRM gastrique est une alternative intéressante pour l’étude de la vidange gastrique, non irradiante, comparativement à la scintigraphie, mais encore peu disponible et coûteuse.
figure 11. Evaluation du volume intra-gastrique par IRM. Phase solide du repas (A). Phase liquide du repas marquée au Gadolinium-DOTA (B). D’après (92).
55 figure 12. Profils de vidange gastrique des solides (A) et liquides (B) obtenus par IRM (pointillés) et
scintigraphie (ligne continue). D’après (92).
7. Autres tests
L’échographie abdominale bi-dimensionnelle est une technique non invasive, indirecte, d’évaluation de la vidange gastrique par mesure du volume antral à différents temps après l’ingestion d’un repas. Il a été montré que les sujets diabétiques avaient un volume antral significativement plus important que les sujets normaux, en période prandiale et inter-digestive (76). Lorsqu’elle est tri-dimensionnelle, l’échographie apporte davantage d’informations sur le volume, la distribution du repas et la motilité gastrique post-prandiale. En revanche, les facteurs limitants sont la faible reproductibilité puisque cet examen est opérateur-dépendant, et la faible échogénicité des patients obèses, morphologie très fréquemment rencontrée chez les diabétiques de type 2 (7,9).
La manométrie gastro-duodénale est une méthode invasive, coûteuse et peu disponible. Cet examen permet de mesurer la fréquence et l’amplitude des contractions gastriques, et d’évaluer la coordination antro-pyloro-duodénale de celles-ci. En période inter-digestive, elle permet de mesurer
56 les différentes phases d’apparition du complexe moteur migrant, ce qui peut aider à différencier les causes neurogènes de gastroparésie des autres causes, dans le cas où la phase III du CMM serait absente (7). Chez certains individus, on peut observer une augmentation du tonus pylorique ou « pylorospasme ».
La vidange gastrique peut aussi être estimée après ingestion de marqueurs radio-opaques suivie de clichés d’abdomen sans préparation immédiatement après l’ingestion, à 2 heures, 4 heures et 6 heures. La persistance de marqueurs en position intragastrique à 6 heures permet le diagnostic de gastroparésie (33). Les résultats de ce test sont bien corrélés à la scintigraphie (93).
L’électrogastrographie ne permet pas d’évaluer directement la vidange gastrique. Cette technique permet d’apporter des informations complémentaires sur le mécanisme physiopathologique de la gastroparésie. Au moyen d’électrodes placées au niveau de l’épigastre, l’activité électrique gastrique (ondes lentes) est recueillie. Celle-ci oscille normalement entre 2,5 et 3,5 coups par minute. L’amplitude de ces ondes augmente après l’ingestion d’un repas. Dans la gastroparésie, des dysrythmies ont été rapportées : tachygastrie si le rythme est supérieur à 3,5 cpm, bradygastrie s’il est inférieur à 2,5 cpm. Ces dysrythmies sont liées à la perte des cellules de Cajal (5). Un résultat anormal est défini par la présence de dysrythmies durant plus de 30% du temps d’enregistrement et/ou s’il n’y a pas d’augmentation de l’amplitude des ondes lentes après la prise d’un repas (51,94). Ces anomalies électriques concerneraient 75% des patients ayant une gastroparésie contre 25% des patients ayant une dyspepsie sans ralentissement de la vidange gastrique (94).
F. Approches thérapeutiques
Les principes de la prise en charge de la gastroparésie diabétique reposent sur différents axes (9,19) :
- corriger et prévenir la dénutrition et la déshydratation
- réduire les symptômes
57 Selon la sévérité clinique de la gastroparésie, les thérapeutiques employées vont être différentes :
- grade 1 : quelques ajustements diététiques seuls suffisent en règle générale à contrôler les symptômes ;
- grade 2 : ajustements diététiques en association à un traitement médicamenteux par prokinétiques et anti-émétiques ;
- grade 3 : une gastroparésie sévère requiert des traitements plus invasifs en hospitalisation, tels que des prokinétiques par voie intra-veineuse, un support nutritionnel entéral ou parentéral et des traitements chirurgicaux. La gestion du diabète par pompe à insuline peut s’avérer nécessaire.
Le groupe de travail sur la gastroparésie de la Société Américaine de Neuro-gastro-entérologie a publié en 2006 des recommandations de prise en charge dont les grandes lignes sont exposées ci- après.
1. Traitement médical
a) Mesures hygiéno-diététiques
La vidange gastrique dépend très fortement de la composition du bol alimentaire. Les solides sont évacués plus lentement que les liquides. De même, plus le repas est riche en matières grasses et plus la vidange est ralentie comparativement aux protéines et aux hydrates de carbone (80). Les fibres non-digestibles sont évacuées de l’estomac en dernier, en période inter-digestive grâce au complexe moteur migrant. Il est donc logique de proposer des repas pauvres en lipides et en fibres et de fractionner les apports en 4 à 6 petits repas quotidiens pour réduire la distension gastrique post- prandiale.
Il peut être nécessaire d’avoir recours à une alimentation mixée semi-liquide et à des compléments nutritionnels oraux liquides, en s’appuyant sur le principe que la vidange gastrique des liquides est longtemps conservée, même en cas de gastroparésie sévère aux solides.
Il est également important de supprimer les médicaments ralentissant la vidange gastrique et de traiter une constipation associée (19,39). Un seul essai randomisé a pu démontrer la pertinence clinique de ces pratiques (95).
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b) Agents prokinétiques
Les antagonistes du récepteur de la dopamine sont utilisés en première ligne puisque la dopamine exerce un effet inhibiteur sur l’activité motrice gastrique. Deux molécules sont disponibles en France : le métoclopramide et la dompéridone, qui possèdent également des propriétés anti- émétisantes.
L’efficacité du métoclopramide et de la dompéridone a été largement démontrée au cours de plusieurs essais contre placebo, sur l’amélioration des symptômes digestifs et l’accélération de la vidange gastrique bien que la corrélation entre ces deux paramètres soit faible (96–102). L’amélioration clinique semble plutôt corrélée avec l’effet anti-émétique qu’avec l’effet prokinétique de ces molécules. Celles-ci jouent également un rôle dans la résolution des dysrythmies gastriques.
Le métoclopramide est en général débuté à la dose de 5 à 10 mg, 30 minutes avant les repas et au coucher, puis peut être augmenté jusqu’à la dose de 20 mg par prise en quatre prises quotidiennes, en l’absence d’effets secondaires. Des formes buvables existent pour palier au risque que les comprimés ne soient pas évacués efficacement et rapidement de l’estomac. En hospitalisation, la forme injectable peut être utilisée.
La dompéridone est débutée à 10 mg par prise en quatre prises quotidiennes et peut être majorée à la dose de 20-30 mg par prise. L’avantage de cette molécule est sa disponibilité sous forme orodispersible, court-circuitant l’estomac et accélérant donc son absorption et son efficacité. La forme injectable a été retirée du marché dans les années 1980 suite à de rares cas de décès par arythmie cardiaque.
Les effets secondaires du métoclopramide viennent du fait qu’il traverse la barrière hémato- encéphalique. Des effets mineurs tels qu’une asthénie, une somnolence ou une irritabilité ont été recensés jusqu’à 30% des patients. Plus rarement, des épisodes de dystonie aiguë peuvent survenir dans 1% des cas, souvent au cours des 24 à 48h après l’initiation. Ces effets sont réversibles à l’arrêt du traitement. La prolongation du traitement peut laisser apparaître des symptômes de dyskinésie tardive, Parkinson-like, qui sont caractérisés par des mouvements involontaires de la face, de la langue et des extrémités et qui ne sont pas réversibles à l’arrêt du traitement. La prévalence de ces dyskinésies varie selon les études entre 1 et 10% après un traitement prolongé d’au moins 3 mois. Il est donc recommandé d’observer des périodes courtes de traitement, et d’alterner avec d’autres thérapeutiques (39).
L’avantage majeur de la dompéridone est qu’elle exerce un effet anti-dopaminergique périphérique pur et ne passe pas la barrière hémato-encéphalique. Il n’y a donc pas de phénomène
59 de dyskinésie induit. Cette molécule a un profil plus favorable que le métoclopramide, et offre une alternative intéressante pour les patients ayant déjà présenté des effets indésirables sous métoclopramide. La dompéridone est particulièrement intéressante chez les patients parkinsoniens ayant une gastroparésie, puisque l’effet anti-dopaminergique prokinétique surviendra sans venir bloquer les effets centraux des agonistes dopaminergiques utilisés dans la maladie de Parkinson. Le principal inconvénient est le risque d’allongement du QT : la réalisation d’un électrocardiogramme est recommandée avant l’instauration de ce traitement, qui ne doit pas être débuté si le QT est supérieur à 470 ms chez l’homme et 450 ms chez la femme.
Enfin, les agonistes dopaminergiques exercent un effet stimulant sur la sécrétion hypophysaire de Prolactine, ce qui peut donc être à l’origine de galactorrhée et troubles du cycle menstruel chez la femme (19,39).
Les agonistes de la motiline représentent la deuxième grande classe d’agents prokinétiques. La motiline est un peptide secrété par la muqueuse duodénale lors de la prise alimentaire qui active la contractilité antro-pyloro-duodénale après sa fixation sur les récepteurs situés sur les cellules musculaires lisses et les neurones entériques. Plusieurs agents de la classe antibiotique des macrolides possèdent cette propriété agoniste de la motiline : c’est le cas de l’érythromycine, de la clarithromycine et de l’azithromycine. L’érythromycine est l’agent prokinétique le plus puissant, particulièrement lorsqu’elle est donnée sous sa forme intra-veineuse. Elle permet d’une part la stimulation cholinergique au niveau antral, et donc la coordination des contractions antro- duodénales, et d’autre part la relaxation pylorique. Par voie orale, la principale limite de ce traitement est le développement d’une tachyphylaxie qui atténue l’effet prokinétique et qui résulte d’une désensibilisation des récepteurs de la motiline. Pour limiter cet effet, il est conseillé de n’avoir recours que ponctuellement à des cures courtes d’érythromycine (inférieures à 1 mois), en alternance avec d’autres prokinétiques. Par ailleurs, l’érythromycine inhibe le cytochrome P450 3A4 et influe sur le métabolisme de nombreux médicaments, et inversement. Enfin, l’érythromycine (et les autres macrolides) entraîne un allongement du QT, et ne doit pas être associée à la dompéridone ni à d’autres molécules pro-arythmogènes ou autres inhibiteurs du cytochrome P450. L’effet inhibiteur sur le métabolisme hépatique se prolonge après l’arrêt de l’érythromycine et impose d’observer plusieurs jours de délai avant d’instaurer un traitement par dompéridone. L’érythromycine orale est débutée à faible dose (125 mg, 2 à 4 prises quotidiennes) et est disponible en solution buvable. Par voie intra-veineuse, la dose usuelle est de 200 mg administrés en 20 à 30 minutes (19,33,39).
60 D’autres agonistes de la motiline sont en cours de développement : le mitemcinal a montré son bénéfice dans la gastroparésie diabétique et n’entraîne pas de tachyphylaxie (7).
La ghréline interagit également avec le récepteur de la motiline et son efficacité prokinétique a été démontrée au cours de plusieurs études. Des agonistes de la ghréline (relamoreline, ulimoreline) sont à l’étude dans la gastroparésie diabétique (7,9,19,103).
Les agonistes du récepteur 5-HT4 de la sérotonine (cisapride, tegaserod) avaient démontré leur potentiel prokinétique au cours de plusieurs études mais ont tous deux été retirés du marché suite à la survenue d’effets secondaires cardiaques graves. D’autres molécules sont à l’étude : mosapride, renzapride (19), prucalopride (7) et velusetrag (9).
c) Traitement anti-émétique
Le recours à des agents anti-émétiques peut s’avérer efficace dans le traitement symptomatique de la gastroparésie diabétique, indépendamment de l’accélération de la vidange gastrique. Dans les stades les plus sévères de gastroparésie, les anti-émétiques sont en général utilisés en association avec les prokinétiques.
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Classe thérapeutique Exemple de molécule Effet sur la motilité gastrique
antagonistes du récepteur de la dopamine
métoclopramide, dompéridone prokinétique antagonistes du récepteur de la dopamine phénothiazines : chlorpromazine (prochlorperazine, trimethobenzamide, thiethylperazine non disponibles en France) aucun antagonistes du récepteur 5- HT3 de la Sérotonine
ondansétron, granisétron aucun
anti-dépresseurs tricycliques amitriptyline inhibition modérée antagonistes du récepteur M1
muscarinique
scopolamine aucun
antagonistes du récepteur H1 histaminique
prométhazine, dimenhydrinate inhibition modérée
benzodiazépines lorazépam aucun
cannabinoïdes tétrahydrocannabinol indirect, molécule oréxigène antagonistes du récepteur NK1
de la neurokinine
aprepitant aucun
tableau 2. Principales molécules anti-émétisantes. Adapté d’après (19).
d) Traitement antalgique
Dans certains cas, les douleurs sont au premier plan de la symptomatologie au cours de la gastroparésie diabétique. Le choix d’un traitement antalgique est difficile dans la mesure où certaines molécules comme les opiacés peuvent ralentir davantage la vidange gastrique, aggraver certains symptômes, et annuler les effets positifs des traitements prokinétiques et anti-émétiques. Le tramadol (opioïde faible) a un impact moindre que les morphiniques sur la vidange gastrique.
Différentes classes d’anti-dépresseurs peuvent être utilisées à visée antalgique : les tricycliques, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) tels que la duloxétine (déjà utilisée dans le cadre de la neuropathie diabétique). Parmi les ISRS, la paroxétine a un effet stimulant sur la motricité digestive et un effet orexigène (19,39).
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e) Nutrition artificielle
Les patients ayant une gastroparésie sévère sont plus à risque de dénutrition et de déshydratation. Lorsque le patient n’est plus capable de maintenir ses besoins caloriques et hydriques par voie orale, il est nécessaire d’avoir recours à la nutrition artificielle. Dans ce cas, la voie entérale est préférable à la voie parentérale qui expose majoritairement à des complications infectieuses et thrombotiques.
Les critères conduisant à débuter la nutrition entérale sont les suivants :
- perte pondérale importante, excédant 5 à 10% du poids de forme au cours des 3 à 6 derniers mois ;
- hospitalisations répétées, pour une symptomatologie réfractaire, imposant des thérapeutiques intra-veineuses ;
- complications liées à la gastroparésie diabétique : instabilité glycémique et acido-cétose diabétique, retentissement important sur la qualité de vie.
Différentes options de nutrition entérale sont disponibles, le but étant de passer outre l’estomac car l’administration d’une alimentation liquide directement au sein d’un estomac hypo- contractile pourrait conduire à majorer les symptômes et exposerait également au risque de reflux et d’inhalation pulmonaire. L’alimentation peut dont être délivrée par sonde naso-duodénale ou naso- jéjunale, par sonde de gastrostomie ou de jéjunostomie par voie transgastrique. Dans les deux derniers cas, ces dispositifs peuvent être utilisés pour évacuer les sécrétions gastriques et diminuer la sensation de plénitude gastrique et les ballonnements (19,39).
f) Prise en charge du diabète
Comme nous l’avons vu précédemment, l’hyperglycémie aiguë contribue à ralentir la vidange gastrique. L’obtention d’un équilibre glycémique stable en supprimant les excursions glycémiques permettrait de renforcer l’action des autres thérapeutiques, particulièrement des prokinétiques.
Chez les patients diabétiques de type 1, le principal risque est l’hypoglycémie post-prandiale lorsque le pic d’action de l’insuline prandiale précède l’absorption des aliments. Le traitement anti- diabétique est empirique et s’appuie sur un schéma basal-bolus avec utilisation préférentielle d’insuline humaine rapide (type ACTRAPID®), ayant un profil d’action retardé en comparaison aux
63 analogues rapide actuels. La pompe ambulatoire à insuline offre également des avantages dans cette situation avec la possibilité de diminuer le débit d’insuline en cas d’hypoglycémie. Elle offre les fonctions « bolus-duo » et « bolus-carré » permettant d’augmenter la durée d’action du bolus administré afin qu’il coïncide mieux avec l’absorption du repas. Les fluctuations glycémiques engendrées par la gastroparésie rendent nécessaire le monitorage fréquent des glycémies pré et post-prandiales, avec récemment la possibilité d’avoir recours à des enregistrements continus de la glycémie interstitielle, pour adapter au mieux l’insulinothérapie. Il peut être nécessaire de décaler les injections d’insuline prandiale au milieu ou 15 minutes après les repas si les hypoglycémies persistent.
Les patients diabétiques de type 2 non insulino-requérants sont plutôt exposés au risque d’hyperglycémie post-prandiale et à l’hypoglycémie à distance des repas puisque l’absorption des anti-diabétiques oraux se trouve retardée par rapport à celle des aliments. L’introduction d’un analogue lent de l’insuline en remplacement des thérapeutiques orales offre l’avantage de stabiliser les glycémies en réduisant le risque d’hypoglycémies (5,19). Bien évidemment, les analogues du GLP- 1 ne sont pas indiqués dans cette population.
g) Approche psychologique
La présence d’une gastroparésie, particulièrement lorsqu’elle est sévère, retentit sur la qualité de vie. De nombreuses études ont relaté des niveaux d’anxiété et de dépression élevés chez ces patients. Proposer des méthodes de psychothérapie et/ou de soutien psychologique peut être bénéfique en complément des thérapeutiques médicamenteuses (6,19).