CSF = facteur sensible au cyanure; S = substrat de la
1.5 LES ANTIVITAMINES K-
Bien que les anticoagulants soient connus depuis plus d'un demi siècle, leur mode d'action sur la coagulation et la for mation de thromboses n'a été compris qu'assez récemment. L'utilisation appropriée de ces agents nécessite la compré hension des processus d'hémostase et de coagulation.
1.6.1 Hémostase et coagulation.
L'hémostase physiologique commence par la libération locale, au niveau d'un vaisseau lésé^d'adénosine diphosphate (ADP) à partir de la paroi du vaisseau sanguin.'(Wéiss> 1975).
Cette libération d'ADP provoque l'adhérence des plaquettes au collagène et aux autres structures subendothéliales, mises à nu lors de la lésion. Le contact des plaquettes avec ces structures stimule la libération d'ADP supplémentaire (Gaar- der et al., 1961), ainsi que l'attraction d'un grand nombre de plaquettes ce qui a pour conséquence de former un clou hémostatique (thrombus blanc).
L'agrégation plaquettaire produit la libération d'un facteur lipidique 3 plaquettaire (Marcus, 1969) qui joue un rôle dans la coagulation plasmatique.
La coagulation consiste en une série de réactions enzymatiques en cascade, aboutissant, quand elle est endovasculaire, à la formation du thrombus rouge, dû à la transformation du fibri nogène en fibrine (Barnhart, 1965; Ratnoff, 1966) .
On distingue deux voies de coagulation.
La coagulation "intrinsèque" est initiée à la suite de l'ac tivation du facteur de Hageman (XII) lors d'un contact du sang avec une surface mouillable (Wilner, 1968) . Ce contact déter mine l'activation du facteur de Rosenthal (XI) qui lui-même
active le facteur antihémophilique B (IX). Ce facteur IX,
en présence du facteur antihémophilique A (VIII) et de phospholi pides, active le facteur de Stuart (X). Ce facteur X est
également activé suivant une voie extravasculaire dite "coagu lation intrinsèque". (Nemerson et Pitlack, 1972).
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Lorsque la cause initiale de la coagulation consiste en une plaie vasculaire^la paroi lésée libère une thromboplastine
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tissulaire qui active en présence de Ca , la proconvertine (VII). Celle-ci active à son tour le facteur X.
Le facteur X occupe dès lors une position clef entre les coa gulations intrinsèque et extrinsèque.
La coagulation continue selon une voie commune d'activation enzymatique.
Le facteur de Stuart (X), en présence d'un autre cofacteur pro téinique labile, la proaccélérine (V) et du facteur 3 plaquet taire, transforme la prothrombine (II) en thrombine (lia).
La thrombine, ainsi que tous les enzymes de coagulation activés, est une protéinase dont le site actif contient l'acide aminé sérine. C'est cet acide aminé qui est responsable de l'activité protéolytique (Gladner and Laki, 1958); (Magnusson, 1968).
la thrombine a plusieurs rôles dans l'hémostase : 1) Transformation du fibrinogène en fibrine.
Cette étape finale de la formation du caillot est initiée lorsque la thrombine coupe de façon sélective une paire de peptides aci des de chaque chaîne polypeptidique de la molécule de fibri nogène (Blombâck et al., 1967; Finlayson, 1974).
Les monomères de fibrine ainsi détachés, se polymérisent pour constituer la fibrine soluble (liens hydrogène). La fibrine est bientôt transformée en fibrine insoluble grâce à l'inter vention du facteur de stabilisation de la fibrine (XIII) (Fin
layson, 1974) , qui renforce la cohésion des filaments de fibri ne (liaisons convalentes).
Le polymère insoluble de fibrine résiste mieux aux phénomènes de lyse (Henderson and Nussbaum, 1969).
2) Effet sur les plaquettes.
En présence de thrombine, les plaquettes subissent une réorgani sation interne et un changement de la forme disque en sphère. La thrombine est également capable de favoriser l'agrégation des plaquettes ainsi que la libération de leurs constituants, à , savoir l'ADP , 1’atp , la sérotonine, d§3 catécholamines et des électrolytes (Weiss, 1975).
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Lorsque de fortes concentrations de thrombine sont présentes, le fibrinogène des plaquettes est transformé en fibrine, de la même façon que celle décrite pour le plasma.
Ainsi, l'effet produit par la thrombine sur les plaquettes est de former un agrégat plaquettaire localisé, fortement connecté par la fibrine.
3) Effet sur les protéines de coagulation.
La thrombine favorise l'activation du facteur de stabilisa tion de la fibrine (XIII) et, de plus, potentialise l'activité des facteurs V, VII, VIII et X. (Johnston Jr. and Hjort, 1961; Prentice et al., 1967; Weiss and Kochwa, 1970; Yin et al., 1971).
La thrombine, vu ses rôles multiples, occupe donc une position ca pitale dans le processus de coagulation. On peut penser que
l'inhibition de la coagulation pourrait se faire de façon ef ficace en neutralisant la thrombine ou en empêchant sa forma tion. Une telle neutralisation est provoquée par une alpha
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glo buline physiologique, appelée antithrombine III (Abildgaard,1975). Cette protéine est probablement synthétisée dans le foie et largement distribuée dans l'organisme. Elle joue le rôle de tampon contre une activation excessive des processus de coa gulation.
En plus, elle neutralise les autres protéines, à savoir les facteurs XII, XI, IX, X et VII, en modifiant le résidu sérine au site actif de ces molécules.
Avant que débute le processus inverse de lyse du caillot qui permet la reperméabilisation vasculaire, le thrombus se rétrac te. La fibrinolyse commence tardivement sous l'action de la plasmine, enzyme protéolytique (neutralisée en partie par l'anti thrombine III) (Rosenberg, 1974). Le fonctionnement harmo
nieux de tous ces systèmes enzymatiques interdépendants néces site une fonction hépatique correcte puisque les hépatocytes synthétisent les facteurs V, X et le plasminogène.
Il nécessite aussi un apport suffisant en vitamine K, sans laquelle la synthèse des facteurs VII, IX et X est déficiente.
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1-5.2 Chimie des antivitamines K.
L'histoire des antivitamines K remonte aux années 1920, quand Schofield (1922, 1924) décrivit une maladie hémorragique du bétail. Le "sweet clover disease" fut attribué à l'ingestion de trèfle doux avarié contenant un agent toxique interférant avec la coagulation sanguine.
Roderick (1929, 1931) établit le premier que cette maladie était accompagnée d'une diminution du taux de prothrombine
chez les animaux. L'effet n'était pas irréversible et la coagu lation redevenait normale lorsque l'alimentation par le fourra ge avarié était arrêtée.
En 1934, Link et Campbell identifièrent dans ce fourrage’la
substance responsable de la pathologie : la méthylène-3,3'-bis- hydroxy^
4
-coumàeîhe'3
(Link 1943, 1944).Depuis cette découverte, des centaines de dérivés furent étudiés mais seulement un petit nombre d'entre eux sont utilisés en thé rapeutique. Ils diffèrent principalement par le délai d'ap parition, la durée de leur activité anticoagulante et leurs effets secondaires.
Comme la voie orale est la seule voie d'administration (contrai rement à l'héparine, injectable)^ les antivitamines K sont connues sous le nom d'anticoagulants oraux. Les structures chimiques des principaux anticoagulants sont reprises dans la figure
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Ce sont des dérivés soit de 1'hydroxy-4-coumarine ou de 1 ' indane
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, 3-dione.Malgré la relative simplicité de la structure de ces substances, il est très difficile d'établir les caractéristiques chimiques essentielles requises pour avoir un effet anticoagulante
HYDROXY-4-COUMARINE PHENPROCOUMON OH ÇH2-CH2-CH3 -0'"'*0 CH2-CH2CI CLOCOUMAROL OH .C. O-CH2-CH3 BISHYDROXYCOUMARiNE ETHYLBISCOUMACETATE lNDIANE-1,3-OIONE PHENINDIONE OCH3