■CH3
3
•CH3
n = l-12
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1.6.5 Mécanismes d'action de la vitamine K et des antivita- mines K.
Les anticoagulants oraux sont utilisés avec précaution vu les irrégularités dans le degré de l'effet anticoagulant.
Par exemple, on ne connaît pas encore les raisons fondamentales pour lesquelles la dose quotidienne d'entretien de warfarine est si variable dans une population (Coon et Willis, 1970); de même, les mécanismes des interactions entre les anticoagulants et d'autres substances, ne sont pas encore élucidés (Koch-Weser et Sellers, 1971).
Actuellement, on ne connaît de façon précise, ni le mode d'action par lequel la vitamine K participe dans la synthèse des facteurs de coagulation II, VII, IX et X^ni le mécanisme exact par lequel les antivitamines K interfèrent avec cette synthèse.
Des études réalisées chez le rat ont montré que la vitamine K agit après la synthèse du noyau protéinique de la prothrombine
(Pereira et Couri, 1971; Johnson et al., 1971; Shah et Sutter, 1971) et que la warfarine provoque l'accumulation de la vitamine
2,3-époxyde (Matschiner et al., 1970; Bell et al., 1972). Nous allons envisager plus en détail ces deux constatations.
a) En 1963, Hemker et ses collaborateurs ont montré que le trai tement par les anticoagulants ne provoque pas seulement une
diminution des facteurs dépendant de la vitamine K (facteurs II, VII, IX et X); ils ont démontré la présence d'une protéine anor
male dans le plasma des patients soumis à cette thérapeutique, et ont suggéré qu'elle était un précurseur inactif de la pro thrombine (facteur II). Cette protéine anormale fut appelée
fi
P I V K A de l'abréviation Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonist/, (Hemker et Muller, 1968; Hemker et al., 1968). Plus tard, de nombreux chercheurs ont confirmé, par des tech niques immunologiques, la présence de prothrombine anormale et de facteurs VII, IX et X anormaux (PIVKA II VII IX X) dans le plasma de tous les patients sous anticoagulant (Ganrot et Niléhn, 1968; Larrieu et Meyer, 1970; Denson, 1971).
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Des études réalisées chez des rats déficients en vitamine K ont mis en évidence qu'un précurseur protéinique est impli qué dans la formation de la prothrombine (Bell et Matschiner,
X969; Suttie, 1967, 1970).
L'administration de vitamine K à ces rats permet une restaura tion très rapide de la concentration en prothrombine et même en présence de cycloheximide, un inhibiteur de la synthèse pro téinique. (Shah et Suttie, 1971).
Ces observations suggèrent que la vitamine K n'est pas néces saire à la synthèse de la chaîne polypeptidique de la prothrom bine et qu'elle agit en transformant un précurseur inactif en un facteur de coagulation biologiquement actif.
L'administration d'anticoagulants au bétail provoque l'appa rition de prothrombine inactive dans le plasma (Stenflo, 1970). La comparaison de la prothrombine bovine normale avec cette prothrombine anormale montre que cette dernière n'a pas d'acti vité biologique, n'a pas d'affinité de liaison pour les ions calcium et ne s'adsorbe pas quantitativement sur les sels de baryum (Stenflo et Ganrot,l972;Nelséstuen et Suttie, 1972;Josso et al.1970). Nelsestuen en Suttie (1973) ont suggéré que la prothrombine normale et anormale sont une même protéine et que les différen ces observées sont dues à l'action de la vitamine K.
La liaison au calcium est essentielle pour l'activation de la prothrombine en thrombine et les sites de liaison au calcium sont également responsables de
1
'aüsorption quantitative de lai prothrombine sur le citrate de baryum.
Pereira et Couri (1971) ont émis l'hypothèse que le site d'ac
tion de la vitamine et de la bishydroxycoumarine, tout en respectant la synthèse de la prothrombine, se trouve après l'incorporation
des acides aminés dans la protéine et au niveau ou avant la fi xation de la glucosamine. Etant donné qu'elle est le premier ose de la chaîne de polysaccharides^ il est possible que le site d'ac tion soit au niveau de la glucosamyltransférase.
b) Depuis un certain nombre d'années, de nombreux chercheurs ont émis l'hypothèse que l'interférence des anticoagulants, de type coumarine et indane-dione avec la synthèse des facteurs de
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coagulation dépendant de la vitamine K, est liée à l'inhibition d'une étape enzymatique spécifique dans le métabolisme de la vitamine K elle-même.
L'hypothèse fut émise que la vitamine K s'équilibre entre sa forme naturelle biologiquement active et un métabolite inactif
(2,3 époxyde) (Bell et Matschiner, 1972) ceci pendant la syn thèse normale des facteurs II (prothrombine), VII, IX et X. Etant donné que dans les travaux concernant cet aspect du méta bolisme de la vitamine K, c'est la vitamine qui a été utilisée, cet équilibre cyclique entre la vitamine et son métabolite 2,3 époxyde, fut appelé le cycle vitamine K^-époxyde.
Ce cycle dépend d'au moins 2 enzymes qui ont été en partie caractérisés comme étant la phylloquinone époxydase (Willing- ham et Matschiner,1974) et la phylloquinone époxyde réductase
(Matschiner, Zimmerman et Bell, 1974; Zimmerman et Matschi ner, 1974).
Matschiner et al.,(1974), ont montré que la warfarine inhibe la phylloquinone époxyde réductase in vitro, ce qui explique que, in vivo, la phylloquinone-
2
,3-époxyde s'accumule dans lefoie des rats traités par la warfarine (Matschiner et al., 1970). Ils ont dès lors suggéré que l'étape dépendant de la vitamine K dans la synthèse des facteurs de coagulation est liée à l'épo xydation de la vitamine (Willingham efrMàts'chiner, 1974) et que le rôle de la réductase est de régénérer la vitamine K
(Zimmerman, Matschiner, 1974) .
Les anticoagulants de type coumarine et indane-dione provo quent l'accumulation de la phylloquinone-
2
,3-époxyde dans le foie des rats en inhibant la réduction de l'époxyde en vitami ne (Ren, Laliberté et Bell, 1974; Sadowski et Suttie, 1974). Chez l'homme, la phylloquinone-2,3-époxyde s'accumule égale ment dans le plasma de patients traités par la warfarine(Shearer et al., 1973). Ces résultats suggèrent que tous les anticoagulants oraux courants sont des inhibiteurs du cycle vitamine K^-époxyde.
L'identification de la phylloquinone gpoxyde comme métabolite principal qui s'accumule dans le plasma de patients sous warfa
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rine, suggère que la warfarine interfère avec un récepteur qui serait la phylloquinone époxyde réductase.
Un schéma métabolique qui montre comment l'inhibition de la phylloquinone époxyde réductase rend compte de ces hypothè ses est montré dans la figure 5.
Le schéma est basé sur le cycle vitamine K^^-époxyde proposé par Matschiner et ses collaborateurs (Bell et Matschiner, 1972; Matschiner et al., 1974; Willingham et Matschiner, 1974),
mais il tient compte aussi des résultats concernant le métabo lisme normal de la phylloquinone (Shearer et al., 1974).
En 1972, Bell et Matschiner ont émis l'hypothèse que la vita mine époxyde est un inhibiteur compétitif de la vitamine
et que la warfarine inhibe la synthèse des facteurs de coagulation en provoquant l'accumulation de cet époxyde. Actuellement, cette hypothèse n'est plus valable.
En effet, Caldwell et al. , (1974), ont montré que suite à l'administration de vitamine K^d'une part et de vitcimine avec son époxyde (rapport 1:4) d'autre part, à des rats traités par la warfarine, on obtenait la même inhibition de la synthèse de la prothrombine alors que les rapports entre la vitamine et son époxyde étaient respectivement de 1:3 et 11:4.
Ceci suggère que des proportions élevées d'époxyde / vitamine ne sont pas en corrélation avec une inhibition de la synthèse de la prothrombine.
Il est très probable que le cycle vitamine K^^-époxyde est impli qué dans le mécanisme d'action de la warfarine.
Shearer et al., (1977) ont suggéré qu'il y a une relation étroite entre l'action pharmacologique de la warfarine et l'inhibi
tion du métabolisme de la vitamine K et que le site de cette inhibition est la phylloquinone époxyde réductase. Cependant, une corrélation directe et sans équivoque entre le degré de cette inhibition et l'inhibition de la synthèse de la prothrom bine, n'a pas encore été établie.