Anomalies congénitales associées :

3. Anomalies congénitales associées :

Certaines malformations congénitales sont connues depuis longtemps pour être associées au néphroblastome. BOND en trouve cependant dix fois plus souvent dans les cas bilatéraux que dans les cas unilatéraux .Ce résultat est confirmé par BRESLOW qui trouve que 3 groupes d’anomalies sont statistiquement plus fréquemment retrouvés chez des enfants porteurs de tumeurs bilatérales que ceux avec un néphroblastome unilatéral :

- L’hémi-hypertrophie corporelle. - L’hypospadias

- Les anomalies de la sphère génitale masculine en général (y compris l’hypospadias).

D’autre malformation que nous verrons, ne paraissent pas plus fréquemment associées au néphroblastome que dans la population pédiatrique générale.

Nous étudierons successivement ; - L’aniridie congénitale.

- L’hémihypertrophie corporelle.

- Le syndrome WIEDEMANN-BECKWITH. - Le syndrome de KILIPPEL-TRENAUNAY. - Les anomalies du système uro-génital. - Les états intersexuels.

- Les anomalies musculo-squelettiques. - Les anomalies cutanées.

- Les anomalies du système nerveux central, cardio-vasculaires et autres. - Les anomalies chromosomiques.

a- Aniridie congénitale (35):

L’aniridie est une anomalie oculaire rare, décrite pour la première fois par Baratta en 1819 ; son caractère familial est souligné par Guthier en 1834.

Son association avec une tumeur de Wilms a été signalée pour la première fois en 1953 par Brusa et Toricelli. Cette association est également connue sous le nom de syndrome de Miller.

En effet MILLER (126) rapportent en 1964 six cas d’aniridie dans une série de 440 patients présentant une tumeur de Wilms, LEMERLE (107) 10 cas d’aniridie sur 724 néphroblastomes. BRESLOW (36) trouve lors des NWTS 16 patients avec cette association pathologique pour 1905 cas (1/119) dont 2 sur 103 cas bilatéraux.

Ces chiffres sont à comparer avec ceux de l’incidence de l’aniridie dans la population générale qui sont de 1/50000 à 1/95000 naissances (166).

L’incidence de la tumeur de Wilms chez les patients avec une aniridie est d’environ 1/4 [7/28 MILLER (126), 7/26 PILLING(139)].

En 1968, Fraumeni et Glass attirent l'attention sur le syndrome qui associe tumeur de Wilms, Aniridie, ambiguïté génitale et retard mental : syndrome de WAGR. En 1978, ce syndrome a été attribué par Riccardi à une délétion chromosomique de la bande 11p13 contenant des gènes contigus.

Dès 1974, Ladda avait remarqué l’association aniridie et anomalie du chromosome 11. Ce syndrome correspond à une micro délétion cytogénétique de la bande chromosomique 11p13 qui comprend le gène PAX6 ainsi que le gèneWT1.

Le gène PAX6 est un gène du développement oculaire et du système nerveux. Son absence comme sa mutation se traduisent par une aniridie.

Le gène WT1 est un gène suppresseur de tumeur. Son absence ou sa mutation nécessite un second événement sur le gène homologue pour que survienne un néphroblastome.

Sur le plan ophtalmologique, d’autres signes cliniques peuvent être associés, comme une cataracte congénitale, un glaucome congénital, un ptosis ou une microphtalmie.

Fig. 28 : Cartographie du bras court du chromosome 11.

La prépondérance des cas sporadiques dans l’association aniridie-tumeur de Wilms et le nombre inhabituel de malformations associées (oculaires ou non oculaires) est rapportée par tous les auteurs. Cependant, quelques cas familiaux ont été décrits.

Certains disent que les tumeurs surviennent plus souvent de manière bilatérale qu’unilatérale dans ce syndrome (SHANNON : 36%) mais BRESLOW (36) ne trouve pas différence statistiquement significative quant à la fréquence de ces deux formes de néphroblastomes (2 cas bilatéraux / 14 cas unilatéraux). Les tumeurs bilatérales, dans la cadre de cette association surviennent aussi bien de façon simultanée que de façon successive.

Un cas intéressant est celui décrit par MAURER. Elle présente en effet des jumelles monozygotes qui avaient toutes deux, une aniridie bilatérale, un glaucome, des cataractes bilatérales ainsi qu’un retard psychomoteur. Une jumelle développa une tumeur de Wilms dans le rein gauche à l’âge de 3 ans puis dans le rein droit à 5 ans. La seconde jumelle, après huit ans d’observation, n’avait pas de tumeur de Wilms.

Le premier à avoir décrit une anomalie chromosomique associée au syndrome aniridie-tumeur de Wilms, est LADDA en 1974 : il rapporte, en effet, le cas d’un garçon avec une aniridie, une tumeur de Wilms, un retard mental, des organes génitaux anormaux et des réarrangements chromosomiques complexes entre le chromosome 8 et 11, causant une perte du matériel génétique du bras court du chromosome 11.

Mais l’atteinte élective et spécifique de la bande 11 p 13 fut démontrée par FRANCKE en 1977 et RICCARDI (152) en 1978. Cependant, il semble que, contrairement au rétinoblastome où à toute délétion 13q14 correspond une tumeur, en cas de délétion de 11p13 le néphroblastome ne survienne que dans 4 cas sur 11, avec un gonadoblastome dans 2 cas et aucune tumeur dans les 5 cas restant. Ceci montre clairement que la délétion ne suffit pas pour que la tumeur se développe, mais comme le dit COPPES (51), permet à la tumeur de se développer. En faveur de cette hypothèse, nous avons cité précédemment l’exemple des jumelles discordantes, décrites par MAURER bien que leurs caryotypes n’y soient pas mentionnés.

SHANNON retrouve une délétion 11 p13 chez tous les patients qu’il a étudies avec cette association aniridie-tumeur de Wilms mais, contrairement RICCARDI (152), il ne l’a retrouvée ni chez les patients avec une aniridie seule, (sporadique ou familiale) ni chez ceux avec une tumeur de Wilms seule.

Il paraît donc claire que la région 11 p 13 renferme un gène codant pour le développement normal de l’iris et du système uro-génital et un locus qui, lorsqu’il est absent, prédispose au développement de tumeurs malignes, essentiellement du néphroblastome mais que la délétion 11p13 n’explique pas tous les cas d’aniridie.

Il existe un marqueur de la délétion 11 p-car le gène codant pour LDH A est localisé sur 11 P 12.03 -12.08 (FRANCKE). Mais son dosage ne s’est pas toujours avéré fiable dans les cas étudiés.

En conclusion, bien que le diagnostic d’une aniridie congéniale en période néonatale ne soit pas toujours aisé. Il faut la reconnaître afin de pouvoir mettre en œuvre un programme de surveillance de ces enfants pour détecter la tumeur le plus tôt possible si elle apparaît.

b-L’hémihypertrophie corporelle :

L’hémihypertrophie ou hémihyperplasie isolée est une anomalie congénitale caractérisée par la croissance asymétrique de la totalité ou de segments d’un hémicorps avec ou sans atteinte viscérale.

Si l’hémihypertrophie est connue depuis longtemps pour être une anomalie congénitale, souvent associée au néphroblastome, la fréquence de la description de cette association n’a cessé de croître et d’autres, plus récemment, reconnurent qu’elle peut coexister avec une tumeur de Wilms bilatérale ; ceci étant probablement dû à une meilleure connaissance de cette anomalie.

Avec un risque de survenue de néphroblastome estimé à 6 %, elle nécessite la même surveillance ( ).

En effet, MILLER et FRAUMENI en 1964 (126), trouvent 3 enfants avec une hémi-hypertrophie sur 440 patients avec un néphroblastome (fréquence 0,68 % ), tandis que PENDERGRASS (137) en 1976, en signale 16 sur 547 (fréquence 2,9 %) et décrit les deux premiers cas chez des enfants porteurs d’une tumeur bilatérale.

Depuis, d’autres ont rapporté cette association pathologique, que la tumeur soit bilatérale d’emblée ou secondairement bilatéralisée.

PAYA (135) trouve 2 cas d’hémi-hypertrophie sur 7 cas de néphroblastomes bilatéraux diagnostiqués entre 1989 et 1992.

BRESLOW comme d’autres, signale une prépondérance féminine dans cette association.

L’hémi-hypertrophie peut être totale ou segmentaire, unilatérale ou croisée. Elle ne doit pas être confondue avec hémi-atrophie secondaire à une lésion du système nerveux central d’où l’importance de faire un bon examen neurologique (BOND 27).

En général, elle est détectable à la naissance mais parfois ne l’est que plus tardivement ; JANIK (88) signale sa reconnaissance après celle de la tumeur.

Des formes familiales ont été décrites, Les liens entre ces deux entités pathologique sont confortés par d’autres observations remarquables. MEADOWS (124) décrit une famille où la mère est hémi-hypertrophique (sans tumeur maligne), deux de ses enfants ont une tumeur de Wilms unilatérale, un autre une tumeur bilatérale et le dernier une duplication des voies excrétrices d’un côte.

MAURER décrit deux jumelles dont l’une, hémi-hypertrophique développa une tumeur de Wilms unilatérale à l’âge de 4 ans et la seconde ne présente ni trouble de la multiplication cellulaire, ni tumeur.

En plus de son association avec le néphroblastome, l’hémi-hypertrophie a été décrite à une fréquence élevée avec le corticosurrénalome et l’hépatoblastome. La survenue consécutive d’une tumeur de Wilms et d’une tumeur surrénalienne chez un enfant hémi-hypertrophique a d’ailleurs été rapportée.

Des hamartomes (naevi pigmentaires, hémangiomes, tâches café au lait) et des anomalies uro-génitales (cryptorchidie, hypospadias, ambigüité sexuelle, duplication des voies excrétrices) sont rencontrés avec une fréquence accrue non seulement, comme nous le verrons, avec la tumeur de Wilms mais aussi avec l’hémihypertrophie.

Ceci souligne à nouveau les liens entre ces différentes anomalies et la tumeur de Wilms, entre l’oncogenèse et la tératogenèse et invite à reconnaître ces anomalies afin de pouvoir découvrir le néphroblastome, s’il survient à un stade précoce, grâce à des examens réguliers comme nous l’avions montré pour l’aniridie sporadique.

Dans notre série, un cas d’hémihypertrophie a été signalé.

c-Syndrome de WIEDEMANN-BECKWITH (10,50, 59)

L’incidence du SWB est d’environ 1/14 000 naissances, touchant autant les filles que les garçons. Il est sporadique dans 85 % des cas. Il associe de façon variable des défauts de la paroi abdominale

(surtout omphalocèle), une macroglossie, une croissance excessive (macrosomie), une hémihyperplasie corporelle, une viscéromégalie, une hypoglycémie néonatale, des anomalies auriculaires, un nævus flammeus .

Le risque de survenue d’une tumeur embryonnaire dans le SWB est en moyenne de 7,5 %. Le néphroblastome est la plus fréquente (60 % des cas) ; des restes néphrogéniques périlobaires sont associés dans la majorité des cas. D’autres tumeurs sont décrites : hépatoblastome, rhabdomyosarcome, corticosurrénalome, neuroblastome. La présence d’une hémihypertrophie et/ou d’une organomégalie sont des facteurs de risque supplémentaires.

Le dépistage permet de détecter des néphroblastomes de taille plus petite et de stade moins avancé que ceux de la population générale. Mais le diagnostic de ce syndrome est exclusivement clinique et ne repose que sur la reconnaissance de plusieurs anomalies congénitales associées.

Ce syndrome s’accompagne d’aspects histogénétiques particuliers :au niveau du cortex surrénal avec des cellules de type fœtal et cytomégalique du pancréas où l’hypertrophie et l’hyperplasie des ilots de Langerhans s’accompagnent d’une nesidioblastose (responsable de l’hypoglycémie).Au niveau rénal, la néphromégalie est fréquente mais il s’y ajoute souvent une glomérulogénèse persistante et des éléments du complexe blastème nodulaire rénal/néphroblastomatose, dont nous verrons la signification plus loin.

Au départ, l’omphalocèle, la macroglossie et le gigantisme étaient supposés être les signes distinctifs du syndrome de WIEDMANH-BECKWITH et le terme syndrome « EMG » fut utilisé. Avec l’expérience, certains auteurs identifièrent des patients où il manquait une de ces anomalies présumées distinctives ou plusieurs d’entre elles. D’autres avaient très peu de signes phénotypiques distinctifs mais possédaient des modifications histologiques viscérales, faisant suggérer le diagnostic. Aussi, il n’est pas étonnant de retrouver dans la littérature, des descriptions de néphroblastome uni ou bilatéral, associé à d’autres signes faisant évoquer le syndrome de WIEDMANH-BECKWITH sous forme incomplète.

SOTELO-AVILA (167) fait aussi remarquer que ces formes frustes ont le même potentiel oncogénique que les formes complètes du syndrome de WIEDMANH-BECKWITH.

Des formes familiales de ce syndrome ont été décrites et GRACE rapporte un syndrome de Wiedmann-Beckwith chez une mère et son fils, la mère ayant eu une néphrectomie pour tumeur de Wilms vingt ans auparavant. IRVING (85), décrit un néphroblastome congénital chez le cousin germain d’un enfant avec un syndrome de Wiedmann-Beckwith.

Une autre observation remarquable est celle d’une famille de 5 enfants, dont les parents étaient consanguins; 4 enfants montraient des signes évoquant le syndrome de Wiedmann-Beckwith. Tous les 4 décédèrent en bas âge et furent autopsiés. Ils présentaient tous des hamartomes rénaux multiples, 2 d’entre eux présentaient une néphroblastomatose bilatérale; l’un des enfants avait une authentique tumeur de Wilms associée à la néphroblastomatose et aux hamartomes.

Par ailleurs, il est intéressant de noter que le syndrome de Wiedmann-Beckwith et l’hémihypertrophie se partagent les mêmes organes cibles (rein, surrénales, foie) et que ces deux situations pathologiques sont aussi liées par la présence, parfois, d’une asymétrie corporelle dans des observations du syndrome de Wiedmann-Beckwith.

Ceci fait dire à STELLO-AVILA que l’hémi-hypertrophie et le syndrome de Wiedmann-Beckwith représentent deux extrémités d’un spectre, reliées par des formes incomplètes, leur étiologies restent cependant encore obscures.

Une découverte récente permettra peut être, de mieux expliquer cette association pathologiques. Des techniques de caryotype en bandes, ont permis de reconnaitre des anomalies des chromosomes 11 chez deux patients porteurs d’un syndrome Wiedmann-Beckwith. Or, nous avons déjà noté les relations existant entre l’aniridie, la délétion partielle de 11 p et la tumeur de Wilms.

d-Syndrome de KLIPPEL-TRENAUNAY :

Ce syndrome est caractérisé par l’association d’hémangiomes cutanés, de varices et d’hypertrophie des extrémités.

e-Anomalies du système uro-génital :

Ces anomalies ont souvent été décrites, en association avec la tumeur de Wilms, PENDERGRASS (137) trouve 24 de ces malformations chez les 547 tumeurs de sa série (4,4%), mais aucun n’avait de néphroblastome bilatéral. Par contre, PAYA (135) sur 7 patients de sa série avec une tumeur bilatérale, en trouve 2 avec des anomalies uro-génitales (cryptorchidie).

e-1) Hypospadias :

JEREB (89) et MEADOWS (125) et MALCOM ( ont décrit, chacun, un cas de néphroblastome bilatéral associé à un hypospadias, ceux de JEREB et MEADOWS ,sont aussi associés à une cryptorchidie bilatérale et celui de MALCOM à une absence congénitale du péricarde.

BRESLOW (10) trouve 5 cas d’hypospadias sur les 46 garçons (10,86%) avec une tumeur de Wilms bilatérale contre 11 chez les 798 garçons avec une tumeur unilatérale (1,37%).Ces chiffres montrent que la liaison entre l’hypospadias et la tumeur bilatérale est statistiquement plus fréquente qu’entre l’hypospadias et le néphroblastome unilatéral.

En comparaison, la fréquence de cette anomalie dans la population générale est, selon

MYRIANTHOPOULOS ( 130) de 0,87%.

Ces liens évidents entre l’hypospadias et le néphroblastome bilatéral font émettre à BRESLOW (10) l’hypothèse pathogénique suivante : il suppose qu’il y’a un processus à deux étapes, comme le faisaient KNUDSON et STRONG mais où le premier événement est postzygotique plutôt que prézygotique et qu’il survient suffisamment tôt dans l’embryogénèse pour toucher la crête uro-génitale.

L’âge lors du diagnostic serait alors déterminé par le temps nécessaire au deuxième événement pour survenir dans l’un ou l’autre rein; par conséquent, l’âge lors du diagnostic sera inférieur à l’âge moyen trouvé pour tous les néphroblastomes si le rein est « à risque ».

Dans notre étude, un enfant sur 12 a présenté un hypospadias (observation 8).

e-2) La cryptorchidie :

En plus des cas déjà cités (JEREB, MEADOWS), GARRETT (70) décrit un cas de néphroblastome bilatéral associé à cette anomalie et un retard mental.

Dans la série du NWTS, BRESLOW signale 4 enfants cryptorchides sur 46 garçons avec des tumeurs bilatérales (8,69%) et 21 sur 798 tumeurs unilatérales (2,63%), la différence n’étant pas statistiquement significative .

BOND (28) a décrit 2 jumeaux hypospades et cryptorchides qui présentèrent également une tumeur de Wilms unilatérale.

Dans notre étude, deux cas de cryptorchidie ont été rencontrés (observations 4 et 8).

e-3) Anomalies des voies urinaires :

BRESLOW rapporte 5 cas de ces anomalies, sans spécifier lesquelles, parmi les 103 cas bilatéraux de NWTS.

La plus fréquente est la duplication des voies urinaires supérieures comme le montent les observations de BOND déjà citées et une autre de GARRETT et DONOHUE qui décrivent une duplication pyélourétérale droite chez un pseudohermaphrodite porteur d’une tumeur de Wilms bilatérale.

Il est évident que, comme la plupart de ces anomalies sont découvertes lors de la néphrectomie ou par l’UIV, et comme nous savons par les résultats de séries d’autopsies, que beaucoup de ces anomalies restent ignorées dans la population générale, aucune comparaison ne peut être faite entre leur fréquence certes augmentée dans la population des enfants avec un néphroblastome uni ou bilatéral, et celle dans la population générale.

Ceci n’empêche pas de recommander une palpation soigneuse de l’abdomen des enfants avec une malformation uro-génitale, bien que ces enfants bénéficient souvent d’un bilan radiographique.

e-4) Rein en fer à cheval :

Un rein en fer à cheval est retrouvé dans 1/425 à 1/300 autopsies (réalisées à tout âge).

Il correspond à la fusion des deux reins au niveau de leur pôle inférieur par un pont fibreux ou constitué de parenchyme fonctionnel. Mais cette pathologie pose des problèmes autant diagnostiques que thérapeutique. Les reins en fer à cheval sont en effet plus bas situés que les reins normaux, et leur isthme qui est placé devant l’aorte et la veine cave inférieure se trouve en général au niveau de la 4éme ou 5éme vertèbre lombaire, parfois même plus bas dans le bassin. Des anomalies des bassinets et des uretères sont fréquentes .Les uretères passent le plus souvent devant l’isthme mais peuvent passer derrière lui et ils peuvent être double d’un côté ou des deux côtés. Les vaisseaux sanguins varient beaucoup quant à leur origine, leur nombre et leur distribution. D’habitude, il y a 4 à 6 artères rénales se dirigeant vers le bas et latéralement, deux vers chaque hile et une ou deux vers l’isthme.

Le développement d’un néphroblastome bilatéral dans un rein en fer à cheval est rare.

SHASHIKUMAR (160), en renvoyant 17 cas de la littérature et y ajoutant 3 des siens de tumeur de Wilms associée à un rein en fer à cheval, ne découvre qu’un seul cas bilatéral (Mac GINN et WICKHAM cité par SHASHIKUMAR) avec une tumeur atteignant le rein gauche, l’isthme et le pole inférieur du rein droit. Les 19 autres cas étaient unilatéraux.

Depuis, quelques autres cas ont été décrit : - 2 par FAY et BROSMAN (66).

- 2 par BOND (28). - 1 par PAPPIS (134).

BRESLOW (10), dans son étude à partir des NWTS, signale 7 rein en fer à cheval sur 1905 cas de néphroblastome, sans en spécifier le coté atteint.

Le diagnostic radiologique de la tumeur de Wilms dans un rein en fer à cheval est très difficile à cause de la rotation des reins sur leurs axes longitudinaux et de leur vascularisation atypique. Mais à cause de sa position sur la ligne médiane au dessus de la colonne vertébrale, les reins sont plus accessibles à la palpation.

En cas de rein en fer à cheval connu, il est bon, à la vue de la fréquence relativement élevée de la tumeur de Wilms associée, d’examiner périodiquement cet enfant et de pratiquer des échographies abdominales régulières, en se souvenant de ces anomalies de position.

e-5) Autres malformations génito-urinaires :

Parmi celles rencontrées avec le néphroblastome bilatéral, on cite : - La duplication rénale.

- Le rein ectopique.

- L’hydronéphrose le plus souvent secondaire à l’obstruction tumorale de l’uretère.

e-6) Etats intersexuels :

Nous avons retrouvé, dans la littérature, six observations associant un néphroblastome bilatéral et un état intersexuel.

Parmi celles-ci, STUMP et GARRETT (172), décrivent chacun un cas avec une dysgénésie gonadique mixte. Celui rapporté par RAJFER est un pseudo hermaphrodite male dysgénétique.

Il est cependant frappant de constater que parmi ces 6 cas, trois présentèrent une néphropathie glomérulaire entrainant une insuffisance rénale rapidement mortelle dans deux cas (WHITE 185 , VAN DEN BERG 181).

Ces observations ne font que confirmer les différentes combinaisons pathologiques déjà décrites :

- Atteinte néphronique et dysgénésie gonadique (FRASIER). - Dysgénésie gonadique et tumeur de Wilms (RAJFER 146).

- Tumeur de Wilms, atteinte glomérulaire avec ou sans syndrome néphrotique (KAPLAN).

- Et les 3 associées ( BARAKAT 7 et DENYS 60).

L’association de néphropathie glomérulaire, de dysgénésie gonadique et de tumeurs de Wilms peut s’expliquer dans la mesure où les systèmes urinaires et génitaux dérivent d’un précurseur mésodermique commun ; la crête uro-génitale qui pourrait être défectueuse d’une manière ou d’une autre.

RAJFER, comme d’autres, tout en supposant qu’une anomalie chromosomique puisse être à l’origine de ce syndrome, n’exclue pas la possibilité d’une atteinte tératogène avant la différenciation des structures rénales et génitales.

f-Anomalies musculo-squelettiques :

Plusieurs ont été décrites en association avec la tumeur de Wilms unilatérale ou bilatérale, (BRESLOW 10, PENDERGRASS 137), cependant leur fréquence n’est pas statistiquement différente de celle retrouvée dans la population pédiatrique générale.

Nous ne ferons que les citer : - Pieds bots.

- Dysmorphie crânio-faciale. - Malformation de la hanche. - Malformation sterno-costale.

- Malformation de la colonne vertébrale.