CHAPITRE 1 — REVUE DE LA LITTÉRATURE
3. SUSCEPTIBILITÉ GÉNÉTIQUE AU RCIU LORS D’EXPOSITION
3.2. Études de susceptibilité génétique au RCIU lors d’exposition maternelle aux SPCs
Infante Rivard (2004) a évalué l’influence du SNP CYP2E1*5 (rs3813867 allèle C ou G1259C) du gène du cytochrome CYP2E1 sur le risque de RCIU/ PPAG (< 10e percentile).
L’isoenzyme CYP2E1 de la phase I du métabolisme de biotransformation des xénobiotiques oxyde une large variété d’hydrocarbures halogénés, famille à laquelle appartiennent les SPCs (Bolt et al., 2003). L’étude d’Infante Rivard (2004) a observé une augmentation du risque de PPAG pour les nouveau-nés porteurs de l’allèle CYP2E1*5 et dont les mères étaient exposées durant leur grossesse à des niveaux de TTHM supérieurs au 90e percentile (soit 29,4 µg/L)
avec un RC ajusté de 13,2 (IC 95 % :1,19,-146,72).
L’étude de Danileviciute et al. (2012) a montré que les mères porteuses de la délétion du gène GSTM1 (del-GSTM1) avaient un risque plus élevé d’avoir un enfant de petit poids à la naissance (PPN) lorsqu’elles étaient exposées durant leur troisième trimestre de grossesse à des doses élevées de TTHM et de chloroforme avec des RC respectifs de 4,37 (IC 95 % : 1,36–14,08) et 5,06 (IC 95 % : 1,50–17,05). Le test d’interaction indiquait également un effet modifiant de la del-GSTM1 sur l’association entre l’exposition maternelle au chloroforme et le PPN. Cependant, aucune modification d’effet n’avait été observée pour l’issue du PPAG qui est l’indicateur le plus commun du RCIU. La délétion du gène GSTT1 (del-GSTT1) avait aussi été étudiée, mais elle n’a montré aucun effet modifiant de l'association pour les deux issues étudiées (PPAG et PPN).
L’étude de Levallois et al. (2016) a évalué pour l’issue PPAG, l’interaction entre les SNPs du gène CYP2E1 incluant l’allèle CYP2E1*5 étudié dans l’étude d’Infante Rivard (2004) ainsi que les délétions des gènes GSTM1 et GSTT1 étudiées par Danileviciute et al. (2012) avec une meilleure évaluation de l’exposition des participantes considérant les doses internes en THMs et AHAs. L’effet modifiant de l’allèle CYP2E1*5 (rs3813867 allèle C) observé dans l’étude d’Infante Rivard (2004) ainsi que celui observé avec la del-GSTM1 dans l’étude de Danileviciute et al. (2012) n’ont pas été retrouvés dans l’étude de Levallois et al. (2016). Cependant, d’autres SNPs du gène CYP2E1, rs117618383 et rs2515641 ont été
rapportés comme ayant un effet modifiant, mais ces interactions perdaient leur significativité statistique après correction pour l’utilisation de tests multiples (correction de Bonferroni).
Kogevinas et al. (2016) ont rapporté une modification d’effet de l’association entre l’exposition maternelle aux TTHM et le PPAG par le SNP rs743535 allèle T du gène CYP2E1 et la del-GSTT1 (CNV du gène GSTT1) avec des valeurs-p d’interaction significatives au seuil de 0,05. Pour les mères ayant le génotype de référence (absence du polymorphisme CNV), une augmentation du risque de PPAG a été constatée lorsque les TTHM augmentaient de 10 µg/L avec un RC de 1,4 (IC 95 % :0,9-2,1). Cependant, ces effets modifiants n’ont pas persisté après la correction pour l’utilisation de tests multiples (Bonferroni).
Un résumé détaillé des études de susceptibilité génétique précédemment présentées se trouve dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3 : Études de susceptibilité génétique au RCIU lors d’exposition maternelle aux trihalométhanes (THMs) et aux acides haloacétiques (AHAs)
Auteurs Devis d’étude Population d’étude Gènes étudiés Mesure de l’exposition aux SPCs
SPCs étudiés Modèles statistiques Résultats RC (IC 95 %) Infante-Rivard, 2004 Cas-témoins hospitaliers 493 cas PPAG<10e percentile 472 témoins appariés sur l’âge gestationnel, la race et le sexe
Montréal, Canada
CYP2E1 (G1259C)
MTHFR (C677T)
Chez la mère et l’enfant
Mesures règlementaires collectées par les municipalités et le Ministère de l’Environnement. Les prélèvements furent réalisés dans 189
systèmes de
distribution, mais la fréquence de collecte n’est pas indiquée.
Fenêtre d’exposition : Grossesse entière THMs Estimation de l’exposition par ingestion et
durant les douches.
Dichotomisation au 90e percentile
Régression logistique multiple, RC ajusté pour les variables : race, sexe, AG, IMC avant la grossesse, primiparité, parité, prééclampsie, antécédents de RCIU, tabagisme et gain de poids durant la grossesse.
Aucune association significative entre l’exposition maternelle aux THMs totaux ou spécifiques et le risque de RCIU.
(-) : Référence et (+): 1ou 2allèles
Allèle CYP2E1*5 chez les nouveau-nés :
CYP2E1*5 (+) et TTHM (>29,4 µg/L): RC= 13,2 (1,2-146,7)
CYP2E1*5 (-) et TTHM (>29,4 µg/L): RC= 0,8 (0,5-1,5)
Allèle CYP2E1*5 chez les mères
CYP2E1*5 (+) et TTHM (>29,4 µg/L): RC= 6,5 (0,6-71,5)
CYP2E1*5 (-) et TTHM (>29,4 µg/L): RC= 0,8 (0,5-1,4)
Pas d’effet de modification par le polymorphisme (C677T) du gène MTHFR.
Danileviciute et al., 2012
Étude cas-témoins nichée dans une cohorte 682 femmes enceintes Issue : le PPAG <10e percentile et PPN. Kaunas, Lituanie del-GSTM1 del-GSTT1 Chez la mère Doses internes : Ingestion, douches et bains Fenêtre d’exposition : Grossesse entière et les trois trimestres de grossesse
THMs
Dichotomisation
Régression logistique, RC ajusté pour les variables : niveau d’étude, tabagisme de la mère et du père, alcool, hypertension, âge gestationnel, IMC, prématurité.
Pour le troisième trimestre de grossesse : Aucune modification d’effet n’a été observée pour le PPAG. GSTT1 et TTHM : RC =1,22 (0,73-2,03) del-GSTT1 et TTHM : RC= 1,51 (0,43-5,29) Interaction : RC =1,19 (0,17-8,09) GSTM1 et TTHM : RC= 0,86 (0,43-1,74) del-GSTM1 et TTHM : RC= 1,81 (0,92-3,56) Interaction : RC= 2,19 (0,83-5,79)
Des résultats non significatifs ont aussi été trouvés pour les THMs spécifiques (CF, DBCM, BDCM).
Auteurs Devis d’étude Population d’étude Gènes étudiés Mesure de l’exposition aux SPCs
SPCs étudiés Modèle statistique Résultats RC (IC 95 %) Levallois et al., 2016 Cas-témoins de la paire mère-enfant 1549 mères et 1455 enfants
324 mères des cas PPAG et 1225 mère des témoins 293 enfants PPAG et 1162 témoins
Cas à terme <10e
percentile du poids à la naissance sur l’âge gestationnel.
Témoins nés la même semaine et dans la même région géographique que les cas.
Villes de Québec et Lévis, Canada SNP (G1259C) de CYP2E1 et 14 autres SNPs de CYP2E1 del-GSTM1 et del-GSTT1
Chez la mère et l’enfant
Estimation de la
concentration en SPCs dans l’eau de robinet des
participantes et Doses internes : Ingestion cutanée et inhalation par douches.
Fenêtre d’exposition : Les trois trimestres de grossesse, mais focus sur le troisième trimestre. THMs et AHAs Dichotomisation au 4e quartile Régression logistique multiple avec RC ajustée pour les variables : Tabagisme passif, IMC, âge de la mère, primiparité, tabagisme au 3e trimestre. Méthode semi- paramétrique du maximum de vraisemblance de (Chen et al., 2012)
Interactions entre les SNPs du gène CYP2E1 et les concentrations en SPCs aux résidences : rs117618383 allèle T du gène CYP2E1 chez les enfants. CYP2E1 CC + TTHM : RC= 1,0 (0,7-1,5) CYP2E1 CT-TT +TTHM : RC= 4,6 (1,2-17,6) p-interaction =0,03 CYP2E1 CC + AHA5 : RC= 1,4 (1,0-1,9) CYP2E1 CT-TT +AHA5 : RC= 5,3 (1,5-18,6) p-interaction =0,04
rs2515641 allèle T du gène CYP2E1 chez les enfants.
CYP2E1 CC + TTHM : RC= 1,1 (0,7-1,6)
CYP2E1 CT-TT +TTHM : RC= 0,3 (0,1-0,8) p-interaction =0,01
Interactions statistiquement non significatives après la correction de Bonferroni
(valeur-p= 0,005). Kogevinas et al., 2016 Cohorte européenne (HiWate) de la paire mère-enfant Analyse génétique : Étude cas-témoins nichée dans la cohorte 14005 paires mère-enfant Effectif de l’analyse génétique :
348 mères de cas PPAG (<10e percentile) et 395
mères des témoins. 349 enfants PPAG et 400 témoins.
Grèce, Espagne, France, Lituanie, Royaume-Uni, Valence (2002-2010) SNPs des CYP450: CYP2E1, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2A6, CYP3A7, CYP3A43 Glutathions S-transférases : GSTT1, GSTT2, GSTT2B
Chez la mère et l’enfant
Concentrations des THMs aux résidences estimées à partir des données
collectées
ad hoc. Estimation des doses totales de THMs absorbées selon les différentes voies
d’exposition (ingestion, douches et bains).
Fenêtre d’exposition : Grossesse entière et les trois trimestres de grossesse THMs Exposition traitée en continu avec pour unité 10 µg/L Régression logistique multiple, RC ajusté pour les variables : sexe, race, parité, tabagisme durant la grossesse
Effet du SNP rs743535 allèle T du gène
CYP2E1sur le PPAG par augmentation de 10 µg/L de TTHM :
CYP2E1 CC : RC= 1,1 (1,0-1,2)
CYP2E1 CT-TT :RC= 0,9 (0,6-1,1) p-interaction=0,028
Effet du CNV du gène GSTT1 sur le PPAG par augmentation de 10 µg/L de TTHM :
GSTT1 - /-: RC= 1,4 (0,9-2,1)
CNV de GSTT1-1 ou 2 allèles : RC= 1,0 (0,9- 1,1)
p-interaction=0,037
Interactions statistiquement non significatives après la correction de Bonferroni (valeur-p= 0,0011). Aucun effet modifiant pour tous les autres polymorphismes des gènes étudiés.
Le rôle de la susceptibilité génétique dans l’association entre les SPCs et le RCIU a principalement été étudié pour les gènes des enzymes des phases I et II du métabolisme de biotransformation des xénobiotiques particulièrement le gène de l’isoenzyme du cytochrome CYP2E1 et des glutathions S-transférases GSTT1 et GSTM1. Notre étude d’interaction gène- environnement s’est limitée à certains gènes candidats du cytochrome P450 qui avaient été peu étudiés auparavant.