A nos maîtres,
Vous avez guidé nos pas, illuminé notre chemin vers le savoir.
Vous avez prodigué, avec une patience et une indulgence infinie vos
précieux conseils aux novices que nous sommes.
Pour ce don inestimable, nous vous resterons à jamais reconnaissants,
sincèrement respectueux et toujours dévoués.
A Notre cher maître
Monsieur le professeur KOUACH Jaouad
Vous nous avez toujours accueillis avec simplicité et amabilité
Aucun mot ne saurait exprimer ma gratitude et mon admiration
Opérer en votre présence a toujours était pour moi une chance
et une leçon de vie.
Ce travail est l’occasion pour vous remercier de votre patience,
vos conseils précieux et votre générosité chaque fois
que nous avons eu recours à votre savoir.
Veuillez trouver ici le témoignage de notre profond respect
et notre haute considération pour vos qualités humaines
EPIDEMIOLOGIE ... 5
PHYSIOPATHOLOGIE ... 7
FACTEURS DE RISQUES ... 11
1. FACTEURS DE RISQUE IDENTIfiABLES AVANT LA STIMULATION OVARIENNE ... 12
a) Âge maternel ... 12
b) Indice de masse corporel (IMC) ... 12
c) Facteurs de risque thromboemboliques... 12
d) Anti-Müllerian hormone (AMH) ... 12
e) Compte des follicules antraux (CFA) ... 13
f) Cause de l’infertilité ... 13
g) Terrain allergique ... 14
h) Le polymorphisme du récepteur à la FSH ... 14
i) Hypothyroïdie associée ... 14
2. FACTEURS DE RISQUE PENDANT LA STIMULATION OVARIENNE : ... 15
a) Œstradiol élevé ou ascension rapide de l’œstradiolémie ... 15
b) Nombre d’ovocytes ponctionnés ... 15
COMPLICATIONS ... 20
1. COMPLICATIONS THROMBOEMBOLIQUES ... 21
2. LES COMPLICATIONS PULMONAIRES ... 22
3. DYSFONCTION CIRCULATOIRE ... 23
4. COMPLICATIONS OVARIENNES ... 24
5. SYNDROME DU COMPARTIMENT ABDOMINAL ... 24
6. L’INSUFFISANCE RENALE AIGUË ... 25
7. IMPACT SUR LE TAUX DE GROSSESSES ... 25
1. HYPERSTIMULATION OVARIENNE LEGER ... 28
2.HYPERSTIMULATION OVARIENNE MODERE ... 28
3. HYPERSTIMULATION OVARIENNE SEVERE ... 29
4. TRAITEMENTS SPECIfiQUES ... 31
e) Ascite ... 34
f) Traitements médicamenteux ... 36
g) La chirurgie ... 36
ÉVOLUTION ... 37
PREVENTION DU SHO : ... 39
I. PRÉVENTION PRÉCOCE DE L’HYPERSTIMULATION OVARIENNE ... 40
1) Dépistage des femmes à risque ... 40
2) Dépistage du risque thromboembolique ... 41
3) Prévention du risque médico-légal ... 41
II. PRÉVENTION DE L’HSO LORS DES DIFFÉRENTES ÉTAPES DE LA STIMULATION ... 42
1) Choix du protocole de stimulation ... 42
2) Choix du type de blocage ... 42
3) Surveillance sous stimulation ... 43
4) Adaptation des doses au cours du traitement ... 43
SUIVI DES GROSSESSES APRES HYPERSTIMULATION OVARIENNE... 47
CONCLUSION ... 49
RESUME ... 51
Toute thérapeutique médicale comporte des bénéfices, mais aussi certains risques. Les stimulations ovariennes, que ce soit en fécondation in vitro ou pas, n’échappent pas à cette règle. Les risques de l’assistance médicale à la procréation sont surtout les grossesses multiples, les hyperstimulations ovariennes et les complications thromboemboliques.
L’hyperstimulation biologique, recherchée volontairement lors de la procédure de fécondation in vitro pour augmenter le taux de grossesses est à distinguer de l’hyperstimulation clinique, véritable complication. L’hyperstimulation ovarienne est la complication la plus grave des inductions de l’ovulation sur les plans médical et médico-légal, car elle est totalement iatro- gène. Les manifestations de l’hyperstimulation peuvent être locales (forte augmentation du volume ovarien, torsion, rupture ovarienne) ou générales.
Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne est une complication iatrogène induite par l’administration exogène d’inducteurs de l’ovulation, survenant en phase lutéale ou en début de grossesse. Il s’agit de la complication la plus grave des stimulations ovariennes pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
Les premiers cas d’hyperstimulations ovariennes sévères ont débuté dans les années 30 parallèlement aux premières stimulations de l’ovulation. En fécondation in vitro, l’introduction des agonistes de la LHRH en 1986 bloquant l’axe hypothalamo-hypophyso- ovarien et permettant une stimulation plus efficace en supprimant le pic protecteur de LH multiplie ces complications.
Le SHO regroupe les manifestations cliniques engendrées par cette réponse excessive au traitement inducteur.
L’incidence varie selon les études et la classification utilisée mais également en fonction du type de protocole et de drogues prescrites.
Ces hyperstimulations ont initialement été décrites dans les cycles de stimulation hors FIV. L’utilisation de citrate de clomifène aboutit à 13,5% d’hyperstimulation légère selon Schenker et al (1) alors que les formes modérées et sévères sont sporadiques. Pour les mêmes auteurs, les stimulations par gonadotrophines induisent entre 8.4 et 23% d’HSO légères, entre 0.5 et 7% de formes modérées et entre 0.8 et 10 % de formes sévères.
L’introduction des agonistes de la GnRH en 1986 a multiplié par 6 l’incidence des syndromes d’hyperstimulation ovarienne. On estime son taux à 1 à 10 % de tous les cycles de FIV, dont 0,5 à 5 % de formes sévères (2, 3).
La plus grande cohorte de SHO rapportée en FIV vient d’Israel (4). Dans cette dernière, alors que le nombre de SHO sévères reste inchangé après stimulation simple de l’ovulation, on observe une augmentation de cette incidence en FIV (de 0.06% en 1987 à 0.24% en 1996).
L’hyperstimulation sévère peut engager le pronostic vital (risque thrombotique, hypovolémie, épanchement des séreuses) avec une mortalité d’environ 1 pour 45 000 à 1 pour 500 000 cycles (5).
L’hyperstimulation ovarienne associe un élargissement important des ovaires et un ou plusieurs épanchements des séreuses. Ce passage vers un troisième secteur s’associe donc à une hémoconcentration, une oligurie et des phénomènes thromboemboliques. Les hormones et molécules impliquées dans cette pathologie sont les suivants :
L’estradiol
Un taux d’œstradiol élevé est considéré comme un facteur de risque important d’OHSS. Aussi, l’œstradiol a été initialement considéré comme un acteur de l’OHSS voire son facteur déclenchant [6,7]. Mais, plusieurs publications ont montré qu’un œstradiol élevé n’était pas une condition indispensable à la survenue d’un OHSS. Pellicer et al. [8] ont rapporté un OHSS après une FIV chez une patiente porteuse d’un déficit en activité 17, 20 desmolase, et qui par conséquent, ne pouvait avoir d’élévation du taux d’œstradiol. Des OHSS ont été rapportés au cours de grossesses avec un taux d’œstradiol normal, voire bas comme dans le cas des grossesses spontanées. Par ailleurs, un œstradiol élevé isolé ne suffit pas pour déclencher un OHSS puisqu’il faut qu’il soit obligatoirement associé à un taux élevé d’human
chorionic gonadotropin (hCG) [9]. De plus, l’œstradiol n’a pas d’effet vasoactif direct [10]. Donc, un œstradiol élevé ou une élévation rapide du taux d’œstradiol sont des facteurs de risque d’OHSS mais non le facteur déclenchant [11].
La luteinizing hormone (LH) ou l’hCG
L’hCG possédant la même chaîne bêta que la LH, elle se fixe donc sur les mêmes récepteurs mais avec une affinité six à sept fois plus élevée et une demi-vie beaucoup plus longue [12]. Ces hormones et, en particulier, l’hCG sont donc considérées comme des facteurs déclenchants de l’OHSS, expliquant les OHSS sur môles hydatiformes [7’—9’]. Toutefois, comme l’ont rapporté Nastri et al.
Michaelson-Cohen et al. [13] portant sur 27 grossesses ayant des taux d’hCG supérieurs à 150 000, aucune ne s’est accompagné d’un OHSS. De plus, l’hCG n’a pas de propriétés vasoactives directes [14,15]. L’hCG et la LH auraient donc un rôle dans l’OHSS, mais ne peuvent être le seul facteur déclenchant de cette cascade d’évènements.
Le vascular endothelial growth factor (VEGF)
Le VEGF augmente la perméabilité vasculaire et favorise, dans le cadre de l’OHSS, une réduction du gradient osmotique à l’origine du passage extravasculaire [16]. Or ce phénomène d’accentuation de la perméabilité vasculaire est reconnu comme le mécanisme essentiel de l’OHSS. Chez l’homme, cinq isoformes du VEGF ont été identités. Le VEGF A, en particulier, est produit par l’ovaire [14]. Les deux récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2, sont présents au niveau des endothéliums mais aussi au niveau des follicules ovariens. Wang et al. [17] ont montré que la perméabilité vasculaire, le taux de VEGF et de ces récepteurs sont augmentés dès la phase de stimulation ovarienne par les gonadotrophines exogènes. Et, 48 heures après l’injection d’hCG, on observe un pic d’expression de VEGF et VEGFR [18], en particulier, au niveau des vaisseaux ovariens. L’hCG exogène (injection déclenchant) ou endogène (grossesse) stimule la production de VEGF par les cellules de la granulosa lutéinisée. C’est sa durée de vie supraphysiologique par rapport à la LH qui en fait un acteur essentiel de cette cascade d’activation. Ce phénomène a été confirmé in vitro, et, ce pic d’expression du VEGF s’est accompagné d’une accentuation de la perméabilité vasculaire en rapport avec la diminution de l’expression de la claudine cinq par les cellules endothéliales [19]. Ces données font du VEGF le principal promoteur de l’augmentation de la perméabilité vasculaire dans le cadre de l’OHSS. Mais les mécanismes de régulation de l’expression restent à éclaircir : le VEGF, même s’il semble indispensable dans l’activation du processus ne peut être encore une fois le seul déclencheur de cette cascade d’évènements.
Les interleukines
Les interleukines IL-2, IL-6, IL-8, IL-10 et IL-18 sont retrouvées dans le liquide folliculaire et dans le liquide d’ascite de l’OHSS. Ces molécules sont impliquées dans le processus inflammatoire au cours de la maturation folliculaire, de l’ovulation, de la lutéinisation et de l’implantation embryonnaire
[12]. Or ces molécules, en particulier l’IL-6, sont observées à des taux élevés dans le cadre de l’OHSS et, joueraient un rôle dans la cascade des évènements nécessaires à l’apparition de l’OHSS, en particulier sur la néovascularisation ovarienne, l’inflammation et l’inhibition de la production d’albumine par le foie
[20]. À l’inverse, IL- 10 augmentant après le début de l’OHSS aurait une action anti-inflammatoire et donc correctrice de l’OHSS [21].
Le système rénine-angiotensine
Une corrélation directe entre l’activité rénine plasmatique et la sévérité de l’OHSS a été rapportée par Navot et al. [22]. Or, les ovaires ont la capacité de secréter la prorénine [23] et la rénine [24]. Les dosages d’angiotensine II sont également élevés dans l’ascite et le liquide folliculaire des patientes en OHSS
[24]. Toutefois, ce mécanisme ne semble pas jouer un rôle promoteur sur l’OHSS mais ne serait que la conséquence de l’hypovolémie secondaire à la perméabilité vasculaire. Cette hypovolémie serait à l’origine de l’activation du système rénine angiotensine [25].
En conclusion, la physiopathologie de l’OHSS reste incertaine. Toutefois, il semble se dégager de la littérature que le VEGF et son récepteur VEGFR en seraient les principaux acteurs sans pour autant que son activation et sa régulation soient clairement établis. L’hCG semble jouer un rôle indispensable dans cette cascade d’évènements mais ne peut en être le seul initiateur. Les interleukines, en particulier IL- 6, devraient également avoir un rôle dans cette cascade. Il s’agirait donc d’un ensemble de médiateurs devant réunir plusieurs conditions pour initier l’OHSS, ce qui expliquerait que toutes les stimulations ovariennes, et que toutes les patientes enceintes ne fassent pas d’OHSS malgré des taux élevés d’hCG.
1. FACTEURS DE RISQUE IDENTIfiABLES AVANT LA
STIMULATION OVARIENNE
a) Âge maternel
Il a été montré sur plusieurs séries que les patientes faisant des OHSS étaient plus jeunes que celles n’en faisant pas [26—27], avec un âge moyen autour de 27 ans. Âge qui correspond d’ailleurs au meilleur taux de réponse à la stimulation et au meilleur taux de grossesse [28].
b) Indice de masse corporel (IMC)
D’après l’unique étude sur ce sujet , le BMI ne semble pas être un facteur de risque [1].
c) Facteurs de risque thromboemboliques
Dulitsky et al. [29] ont rapporté un taux significativement plus élevé de thrombophilies (antithrombine III abaissé, mutation du facteur V Leiden, déficit en protéine C et S, anticoagulant circulant ou anticorps anticardiolipines, résis- tance acquise à la protéine C) chez les patientes faisant un OHSS sévère. Les études plus récentes semblent contredire ce point : un antécédent de lupus érythémateux disséminé associé à un syndrome des antiphospholipides, ne semble pas favoriser la survenue d’un OHSS [30]. Le syndrome des anticorps antiphospolipides, retrouvé positif chez 24 % des patientes en FIV, ne semble pas favoriser la surve- nue de l’OHSS [31,32]. Les autres thrombophilies ne sont pas plus fréquentes chez les patientes ayant fait un OHSS [33], aussi leur recherche systématique n’est pas recommandée pour des raisons économiques. Elles doivent, toutefois, être considérées comme des facteurs aggravants de l’OHSS et non des facteurs de risque.
d) Anti-Müllerian hormone (AMH)
ovarienne à la stimulation [34—35]. La Marca et al.
[36] ont rapporté un taux d’annulation pour risque d’OHSS plus élevé pour un niveau d’AMH supérieur à 7 ng/mL. Toutefois, ce taux laisse supposer un terrain plus spécifique : celui du syndrome des ovaires polykystiques (PCOS)
[37]. Chez les patientes n’ayant pas un PCOS associé, le seuil retrouvé est de 3,36 ng/mL avec une sensibilité de 90,5 % et une spécificité de 81,3 % pour l’apparition d’un OHSS [38].
e) Compte des follicules antraux (CFA)
Il s’agit également d’un marqueur quantitatif de la réponse ovarienne à la stimulation ovarienne [39,40] corrélé à l’AMH [41]. Le seuil proposé pour prédire la survenue d’un OHSS est de 14 follicules avec une sensibilité de 82 % et une sensibilité de 89 % [42]. La récente méta-analyse de Broer et al. confirment ces chiffres et précisent que le CFA possède la même valeur prédictive que l’AMH pour prédire la survenue d’une OHSS [39].
f) Cause de l’infertilité
Les patientes ayant un syndrome des ovaires polykystiques sont plus à risque d’OHSS, ces patientes ayant une AMH élevée (supérieure à 7 ng/mL) [37]
et un CFA très supérieur à
14. Au cours des stimulations ovariennes de ces patientes,
le recrutement d’un très grand nombre de follicules induit des élevations rapides et importantes du taux d’estradiol, les exposant à un risque élevé d’OHSS (OR : 6,8, 95 % CI 4,9—9,6) [43]. En plus de l’élévation de l’estradiol, Kamat et al. [44] ont rapporté une accentuation de la production de l’ARNm du VEGF. La metformine pourrait diminuer ce risque (OR : 0,27, 95 % CI 0,16— 0,47) [45,46]. Les patientes ayant un tableau incomplet de PCOS avec seulement une atteinte clinique, biologique ou échographique seraient également à risque d’OHSS. Ainsi, un aspect échographique de PCOS avec une disposition en couronne des follicules et une hypertrophie stromale sans autre signe associé
[47,48], un rapport LH/FSH supérieur à deux isolé [49,50], ou une hyperandro- génie isolée [50,51] sont à considérer également comme des facteurs de risque d’OHSS.
g) Terrain allergique
Delvigne et al. [1] ont rapporté, comme facteur de risque, un terrain allergique d’après l’étude de Enskog et al. [52]. Toutefois, il s’agit de la seule étude sur ce facteur de risque, mais l’influence des processus inflammatoires et immunologiques au cours de l’OHSS rend ce facteur de risque possible. Il faudrait, toutefois, d’autres études sur ce sujet pour le confirmer.
h) Le polymorphisme du récepteur à la FSH
De nombreux polymorphismes ont été rapportés dans la littérature. Ces récepteurs situés sur les cellules de la granulosa auraient une influence sur la réponse à la stimulation ovarienne [53—54]. Daelemans et al. [55] rapportent que le polymorphisme S380 au niveau de l’exon 10 du récepteur, pourrait augmenter la survenue de l’OHSS, mais le poly- morphisme N380 serait un facteur de risque d’OHSS sévère, sans pour autant en augmenter la fréquence
[56]. Toutefois, le faible nombre d’études sur le sujet et le coût économique de ces analyses ne les rendent pas applicables en pratique courante.
i) Hypothyroïdie associée
Plusieurs OHSS ont été rapportés dans un contexte d’hypothyroïdie [158— 59]. Les hypothèses pour expliquer ce phénomène seraient la présence de récepteurs nucléaires de la TSH au niveau de la cellule de la granulosa stimulés par de très fortes concentrations de TSH [57], l’autre hypothèse pourrait passer par des mécanismes auto-immuns.
2. FACTEURS DE RISQUE PENDANT LA STIMULATION
OVARIENNE :
a) Œstradiol élevé ou ascension rapide de l’œstradiolémie
Plusieurs auteurs ont rapporté des taux élevés d’hyperstimulation modérée pour des taux supérieurs à 3500 pg/ml [60] et d’hyperstimulation sévère au-delà de 6000 pg/ml [60,61]. Delvigne et al [1] rapportent un likehood
ratio (LR) de 6,37 pour un taux d’estradiol supé- rieur à 2642 pg/ml. Toutefois,
d’authentiques OHSS ont été rapportés avec des taux d’estradiol bas [62—63]. Aussi, un taux d’estradiol élevé est associé à un augmentation du risque d’OHSS mais isolé il n’a qu’une modeste valeur prédictive, c’est pourquoi il doit être interprété en fonction de la patiente et de ses facteurs de risque. L’ascension brutale du taux d’estradiol au cours de la stimulation est considérée par différents auteurs comme un facteur de risque [52,64].
b) Nombre d’ovocytes ponctionnés
Le nombre d’ovocytes et le taux d’estradiol ont été rap- portés comme des facteurs prédicitfs d’OHSS précoces. Mais, les taux d’OHSS en fonction du nombre d’ovocytes sont extrêmement variables dans la littérature du fait des différentes populations étudiées. Ainsi, pour un seuil à 30 ovocytes ponctionnés, les taux d’OHSS vont de 20 à 80 % [7,61].
En conclusion, de nombreux facteurs de risque d’hyperstimulation ovarienne ont été identifiés, sans pour autant parvenir à une réelle valeure prédictive de chacun pris indépendamment. Il faut donc considérer la patiente et la stimulation dans son ensemble afin de prévenir l’OHSS, sans oublier que 33 % des OHSS surviennent sans aucun facteur de risque [63,65]. Delvigne et al. Recommandent, donc, que toute patiente soit considérée comme à risque d’OHSS.
Diagnostic
et classification
On distingue deux formes d’OHSS [66—68] :
La forme précoce : qui survient dans trois à sept jours suivant le
déclenchement de l’ovulation provoquée par l’injection d’hCG. Sa persistance au-delà du septième jour suggère une forme sévère ;
La forme tardive : qui survient une dizaine de jours après le transfert
embryonnaire et qui est le plus souvent provoquée par la grossesse. Cette forme est considérée comme plus sévère du fait de son entretien par la grossesse et le risque augmente avec le nombre de sacs gestationnels [66,67].
On trouve, dans la littérature, des classifications des OHSS en fonction de la gravité [69-70]. Toutefois, ces grades sont difficiles à distinguer car il s’agit d’une pathologie évolutive. Ils sont résumés dans le Tableau 1.
L’OHSS léger se présente sous la forme d’une tension, gêne ou douleur
abdominale associée à des vomissements, diarrhées. L’échographie objective une augmentation du volume ovarien mais avec des ovaires dont le plus grand axe est inférieur à 12 cm. Il n’y a pas d’épanchement des séreuses à ce stade ou alors un épanchement limité au cul de sac de Douglas. Sur le plan biologique, les estrogènes urinaires sont supérieurs à 150 µg/24 h et le prégnandiol urinaire supérieur à 10 mg/24 h. L’hématocrite, à ce stade, est normale. L’OHSS
modéré se présente avec des douleurs abdominales, des vomissements et des
diarrhées associés à une augmentation du périmètre abdominal. À l’échographie, le plus grand axe des ovaires dépasse les 12 cm et on observe des épanchements des séreuses. Sur la plan biologique, on observe une hémoconcentration avec une hématocrite entre 40 et 55 % avec une hyperleucocytose inférieure à 25 000 par millimètre cube.
L’OHSS sévère, pouvant menacer le pronostic vital, présente en plus :
soit une ascite sous tension avec ou sans épanchement pleural ; soit une complication thromboembolique ;
soit un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) ; soit une insuffisance rénale avec une oligoanurie (infé- rieure à 600 ml/24 h) ; sur le plan biologique :
une hémoconcentration avec une hématocrite supéirieure à 55 %, une hyperleucocytose supérieure à 25 000 par milli- mètre cube,
une cytolyse hépatique, une hyponatrémie inférieure à 135 mmol/L, une hyperkaliémie ;
sur le plan échographique : les ovaires ont une taille supérieure à 12 cm de grand axe.
Sur le plan clinique, quelle que soit la gravité de l’OHSS, des céphalées doivent impérativement faire réaliser une IRM cérébrale à la recherche d’un AVC.
Et il convient de rechercher systématiquement des signes thromboses artérielles et/ou veineuses dans un contexte d’OHSS.
Sur le plan biologique :
un hématocrite supérieur à 55 % fait passer les patientes dans le groupe avec menace vitale [71,72]. Un hématocrite élevé doit être considérée comme un marqueur de gravité, car il existe une bonne corrélation avec le taux de substances vasoactives dépendant du volume plasmatique.
La cytolyse hépatique est retrouvée chez 30 % des OHSS sévères [78]. Elle est, en général, isolée mais peut être parfois associée à une augmentation des gamma glutamyl- transferase ou des phosphatases alcalines [73]. Elle se corrige spontanément avec l’amélioration du tableau.
La CRP pourrait être un marqueur de suivi de la pathologie et/ou un marqueur de gravité, mais la seule étude sur ce sujet ne concerne qu’une faible population et doit être encore évalué [74].
Les complications rapportées dans le cadre d’un OHSS sont résumées dans le Tableau 2.
1. COMPLICATIONS THROMBOEMBOLIQUES
Elles représentent la complication la plus redoutable des OHSS, car elle peut être responsable du décès de la patiente malgré un traitement approprié. L’incidence est difficile à évaluer car il s’agit dans la majorité des cas de case report [75—77]. Serour et al. [78] sur 3500 cycles de FIV rapportaient une incidence de 10 %. Elles ne concernent paradoxalement pas que les OHSS sévères mais également les OHSS légers et modérés [71] et peuvent survenir même après la guérison clinique de l’OHSS. Ces thromboses ont la particularité de toucher les membres inférieurs mais également les membres supérieurs et/ou le réseau cérébral ou coronaire [75—77]. L’autre particularité de ces thromboses est une atteinte à la fois veineuse mais également artérielle [79,84]. Chan et Dixon [81] rapportent un OHSS dans 95 % des cas de thrombose artérielle et 70 % des cas de thrombose veineuse après FIV. Dans 54 % des thromboses artérielles, des accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés avec deux décès
[82,83] et une récupération complète seulement dans 47 % des cas dans le cadre d’un OHSS [76]. Deux occlusions des artères centrales de la rétine ont également été rapportées [84,85]. Chan et Dixon [81] rapportent également une incidence plus précoce des thromboses artérielles par rapport aux thromboses veineuses (10,5 versus 40 jours après le transfert d’embryons). La fréquence des embolies pulmonaires est estimée entre 12 et 30 % .
Le mécanisme de ces thromboses inhabituelles semble basé sur une hypercoagulabilité à laquelle s’associent le repos forcé lié aux douleurs, l’augmentation de la pression abdominale et la compression des vaisseaux rétropéritonéaux par les ovaires. Il y aurait une activation de la cascade de coagulation [86] avec une diminution de l’antithrombine III ou de la protéine
S contemporaine de l’hyperestrogénie [87,88,89]. Le VEGF pourrait également interagir avec le phénomène thrombotique par l’activation plaquettaire [91] et l’augmentation du facteur Von Willebrand [92]. Au total, quel que soit son mécanisme, l’activation de la coagulation semble être la cause principale des accidents thromboemboliques.
2. LES COMPLICATIONS PULMONAIRES
Les manifestations pulmonaires sont multiples au cours du OHSS sévère : pneumopathie lobaire, embolie pulmonaire, épanchement pleural, atélectasies, SDRA. Les difficultés respiratoires potentielles à type de dyspnée, sont à rattacher le plus souvent aux épanchements pleuraux qui peuvent créer des atélectasies en regard [70]. Les épanchements pleuraux surviennent avec une fréquence de 0,6 à 10 % dans la littérature [90] et sont souvent unilatéraux à droite, par transfert d’ascite via le canal thoracique ou les hiatus diaphragmatiques. Ils peuvent, cependant, être bilatéraux et très abondants. Une des explications retenue est un transfert massif des liquides péritonéaux dans la cavité pleurale par hyperpression intra-abdominale. Une autre hypothèse met en jeu les facteurs vasoactifs et principalement le VEGF, dont il existe de nombreux récepteurs sur les mésothélium pleuraux et péritonéaux [93]. Une diminution de la course diaphragmatique de part une ascite abondante, un syndrome du compartiment abdominal (SCA), une augmentation de la taille des ovaires, un iléus paralytique peuvent également être à l’origine de cette dyspnée.
Les pneumopathies compliquant l’OHSS atteignent le plus souvent le lobe inférieur gauche sans qu’il n’y ait d’explication claire au mécanisme. Les germes en causes sont le plus souvent Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella
pneumoniae, Staphylococcus aureus et Streptococcus pneu- moniae [71]. L’incidence est assez élevée, de 4 à 30 % ; elle est rattachée à une hypoventilation alvéolaire sur les atélectasies compliquant les épanchements pleuraux.
Le SDRA reste une complication rare de l’OHSS. Les prostaglandines et les cytokines jouent sans doute un rôle dans sa physiopathologie. Associées à l’augmentation de la perméabilité vasculaire, elles vont contribuer à la destruction des vaisseaux et de l’endothélium alvéolaire. Plus de 90 % des patientes en OHSS sévère avec SDRA développent une fibrose pulmonaire ou présentent un arrêt circulatoire en l’absence de traitement du syndrome. Une récupération sans séquelle est envisageable chez 50 % des patientes bien traitées
[71].
3. DYSFONCTION CIRCULATOIRE
Chez les patientes atteintes d’OHSS sévères, il est constaté une augmentation de l’hématocrite, une diminution de la pression artérielle moyenne, une augmentation du débit cardiaque et une diminution des résistances vasculaires périphériques. Ces médications hémodynamiques s’accompagnent d’une augmentation des concentrations de rénine plasmatique, de norépinéphrine, d’ADH et du peptide atrial natriuretic (ANP), surtout en cas d’hémoconcentration. Ces éléments suggèrent qu’à l’augmentation de la perméabilité capillaire s’associe une vasodilatation artériolaire, qui expliquerait l’augmentation du débit cardiaque malgré la contraction du volume sanguin circulant. Une dysfonction circulatoire secondaire à l’augmentation majeure de la perméabilité capillaire avec constitution d’un troisième secteur et à la vasodilatation artériolaire peut survenir et entraîner un collapsus en l’absence de traitement.
4. COMPLICATIONS OVARIENNES
Les ovaires multikystiques peuvent augmenter de volume avec un diamètre supérieur à 12 cm entraînant des risques de complications à type de torsion (jusqu’à 16 % des OHSS), rupture, hémorragie ou compression [71].
5. SYNDROME DU COMPARTIMENT ABDOMINAL
L’ascite de grande abondance peut être la cause d’un véritable syndrome du compartiment abdominal (SCA) [94]. Ce SCA est un syndrome compliquant classiquement les traumatismes fermés de l’abdomen ou les chirurgies extensives de l’abdomen. Dans le SCA, on observe une diminution de la diurèse, une distension abdominale, des manifestations respiratoires et circulatoires. L’oligurie est précoce et est considérée comme un signe nécessaire au diagnostic. Elle est peu modifiée par les diurétiques, le remplissage vasculaire et survient dès que la pression intra-abdominale est supérieure à 10 mmHg.
Sur le plan respiratoire, on note une tachypnée, une dyspnée importante et une diminution du volume courant, associée à une hypoxie et une hypercapnie. La radiographie thoracique objective une ascension des coupoles diaphragmatiques et une atélectasie des bases.
Sur le plan circulatoire, le tableau clinique serait d’autant plus grave qu’il existerait au départ une hypovolémie. La mesure de la pression intra-abdominale est remplacée en pratique clinique par la mesure de la pression intravésicale sur une sonde urinaire à demeure qui en est un excellent reflet et d’interprétation plus fiable. Tous ces signes cliniques peuvent être retrouvés dans l’OHSS du fait de l’ascite de grande abondance et des ovaires augmentés de volume. Le SCA serait responsable de complications mena¸cant le pronostic vital [95,96].
6. L’INSUFFISANCE RENALE AIGUË
Elle peut être fonctionnelle avec une natriurie effondrée et une ascension rapide de l’urée, du fait de l’hémoconcentration et du troisième secteur. Mais elle peut être organique par un phénomène de compression [97] ou de nécrose tubulaire aiguë.
7. IMPACT SUR LE TAUX DE GROSSESSES
Les observations rapportées dans la littérature divergent sur ce sujet. Gildey-Baird et al. [98] rapportaient une altération de la réceptivité endométriale en cas de taux d’estradiol très élevé par rapport au taux de progestérone. L’altération de la réceptivité endométriale peut également être liée aux taux anormaux de cytokines observés dans les OHSS [99,100].
En ce qui concerne le taux de grossesses, Meldrum [101] n’a pas rapporté de différence entre un groupe de FIV ayant un taux d’OHSS élevé et un groupe de don d’ovocyctes alors que Raziel et al. [102] rapportaient un meilleur taux de grossesse évolutive dans le groupe OHSS (30,6 versus 20 %). Le taux de fausses couches rapporté dans la littérature est très variable. Certains auteurs rapportent une augmentation du taux de fausses couches entre 26,6 et 35 % [103—104]. Mathur et al. [66,67,105] et Courbieres et al. [106], à l’inverse, rapportent des taux similaires dans les groupe OHSS et contrôle.
En ce qui concerne le déroulement des grossesses après OHSS, Abramov et al. [104] rapportent un taux élevé de césariennes (24,1 % chez les singletons), de retard de crois- sance intra-utérin (34,5 % des singletons), de malformations (1,9 %) associés à des taux élevés d’hypertension artérielle (13,2 %), de diabète gestationnel (5,9 %). Toutefois, même s’il s’agit d’une cohorte de 163 OHSS, l’absence de groupe témoin ne permet pas de conclure sur un impact réellement péjoratif sur la grossesse. Courbieres et al. [106], dans une série récente, avec un
groupe témoin retrouvent quand même plus d’hypertension artérielle gravidique et de menace d’accouchement prématuré dans le groupe OHSS avec respectivement 21,2 % versus 9,2 % et 36 % versus 10,7 %.
Dans la quasi-totalité des études, les auteurs n’ont pas distingué les OHSS précoces des tardifs. Aussi, il n’est pas possible de conclure à un type plus péjoratif que l’autre, alors que l’OHSS étant provoqué par la grossesse, une réduction du taux de fausses couches spontanées pourrait être attendue.
En conclusion, les données de la littérature ne permettent actuellement pas de conclure à un risque de fausse couche ou de complication obstétricale augmentés.
Il n’existe actuellement pas de recommandation pour la prise en charge des OHSS. Le traitement sera donc fonction de la sévérité de l’OHSS et de la survenue de complications.
Le traitement est principalement symptomatique et préventif. Il n’y a pas lieu d’interrompre les traitements substitutifs de la phase lutéale car l’aspirine à faible dose et la progestérone pourraient avoir un effet protecteur sur l’OHSS [108].
Il ne faut pas négliger le fait qu’un OHSS peut s’aggraver rapidement, la surveillance faisant partie des éléments clés de la prise en charge.
1. HYPERSTIMULATION OVARIENNE LEGER
Le suivi en ambulatoire est le plus souvent possible du fait des douleurs limitées. Le traitement repose principalement sur des antalgiques per os et des bas de contention antithrombose. La surveillance sera bi-hebdomadaire avec mesure du poids, du périmètre abdominal et croissance du taux d’hCG.
2. HYPERSTIMULATION OVARIENNE MODERE
L’hospitalisation est, en général, recommandée au moins à la phase initiale, du fait du risque d’aggravation et de douleurs pelviennes plus intenses. Le repos au lit est non strict, associé à des bas de contention antithrombose et une anticoagulation à dose préventive forte comme des HBPM (enoxaparine 40 mg/j) pendant six semaines du fait du risque thrombotique. Il est, en général, recommandé une alimentation hyperprotéinée. La restriction hydrique doit être limitée même en cas d’ascite, à un litre par jour en hiver et deux litres par jour en été afin de ne pas aggraver l’hémoconcentration. Il faudra, en revanche, surveiller que le bilan entrées/sorties quotidien reste équilibré afin de détecter une éventuelle insuffisance rénale aiguë fonctionnelle, voire organique.
La surveillance clinique comporte la surveillance du poids, de la diurèse, du périmètre abdominal, de l’apparition d’une dyspnée, de signes évocateurs d’une
thrombose artérielle ou veineuse, en particulier, des céphalées, des douleurs cervicales ou du membre supérieur. Sur le plan paraclinique, la surveillance biologique régulière, tous les trois jours environ, de l’hématocrite, du taux de plaquettes, des électrolytes, de la créatinine, ainsi qu’une échographie pelvienne, sera intensifiée en cas d’aggravation des paramètres.
La prudence incite à l’hospitalisation initiale de ces patientes. Bien que les formes moyennes évoluent favorablement en deux à trois semaines, un passage rapide à la forme sévère est possible surtout en cas de grossesse. La poursuite de l’hospitalisation doit être envisagée devant l’apparition d’un ou de plusieurs des signes suivants évoquant une forme sévère : douleur abdominale sévère, signes péritonéaux, nausées résistantes au traite- ment, vomissements incompatibles avec une hydratation normale, anurie ou oligurie sévère, ascite en tension, dyspnée ou tachypnée, hypotension et malaises, troubles hydroélectrolytiques, hémoconcentration dont témoigne un hématocrite supérieur à 45 % et perturbations du bilan hépa- tique.
3. HYPERSTIMULATION OVARIENNE SEVERE
Dans les formes sévères, la première étape de la prise en charge réside dans l’évaluation hémodynamique et respiratoire de la patiente dont dépendent le pronostic vital et l’indication éventuelle d’une hospitalisation en unité de soins intensifs. La recherche de complications thromboemboliques doit être soigneuse car elles peuvent également engager le pronostic vital. Les formes sévères d’OHSS requièrent la mise en place d’abords veineux périphériques de bon calibre pour permettre le traitement de l’hypovolémie. L’accès veineux pourra se faire par un cathéter veineux central qui fournira de plus une mesure de la pression veineuse centrale afin de guider le remplissage vasculaire. Il en va de même pour la pose d’une sonde urinaire, afin de monitorer de fa¸con rapprochée la diurèse et de mesurer la pression intravésicale à la recherche d’un
SCA : son bénéfice doit être réévalué au quotidien par rapport au risque infectieux. Chez une patiente en ventilation spontanée, l’échographie cardiaque peut être proposée pour guider le remplissage vasculaire et pour sur- veiller le débit cardiaque. Outre son caractère non invasif, elle présente l’avantage d’être reproductible mais présente l’inconvénient d’être un monitorage discontinu et opérateur-dépendant.
La surveillance clinique se base sur la mesure des constantes, du poids, du périmètre abdominal, de la diurèse, de la pression intravésicale. S’y associe la recherche de signes d’hypovolémie, de détresse respiratoire et de thrombose, y compris dans des localisations inhabituelles. La surveillance biologique doit être quotidienne avec NFS, plaquettes, ionogramme sanguin et urinaire, urée, créatinine sérique, transaminases, gamma GT, phosphatases alcalines, bêta-hCG. La surveillance paraclinique consiste en la réalisation d’échographies abdominales pour mesurer la taille des ovaires et détecter la présence d’ascite ou de complications intra-abdominales (hémorragie, rupture de kyste, torsion d’annexes).
Devant la survenue d’une dyspnée, il faut réaliser une radiographie du thorax (sous tablier plombé) et des gaz du sang artériels. Le dosage des d-dimères plasmatiques n’a pas sa place dans l’algorythme diagnostique de thrombose car les d-dimères sont augmentés dans tous les OHSS [71]. Une forte suspicion d’embolie pulmonaire pose l’indication d’un angioscanner spiralé ou d’une scintigraphie de ventilation- perfusion (sous tablier plombé) [109]. Une échographie cardiaque éliminera un épanchement péricardique pouvant participer au tableau clinique. L’échographie, plus sensible que la radiographie thoracique [110], sera également employée dans le diagnostic des épanchements pleuraux.
4. TRAITEMENTS SPECIfiQUES
a) Hémoconcentration
Le but du traitement médical est de lutter contre l’hypovolémie relative en mobilisant le troisième secteur, en luttant contre l’hémoconcentration et en restaurant le volume sanguin circulant et l’hémodynamique circulatoire. Cette hypovolémie va nécessiter un remplissage vasculaire, qui peut aggraver les épanchements des séreuses en rai- son de l’augmentation de la perméabilité vasculaire. Les fonctions rénales et respiratoires doivent donc être soi- gneusement monitorées. Les apports per os doivent être limités au maintien du confort de la patiente. Le but du remplissage est de maintenir un état hémodynamique satisfaisant, une diurèse supérieure à 20 mL/h et d’éviter l’hémoconcentration. Le soluté de référence reste un cris- talloïde (sérum physiologique avec ou sans glucose). Les solutés contenant du potassium doivent être proscrits, en raison du risque potentiel d’insuffisance rénale. L’albumine ne fait plus partie des solutés de remplissage recommandés par les sociétés savantes en raison de son origine humaine, de son coût et de l’absence de preuve de sa supériorité sur les colloïdes de synthèse [111]. Toutefois, les recommandations de la SFAR ne permettent pas de poser une contre-indication formelle à l’emploi de l’albumine : « En cas de sepsis grave, ou d’autres phénomènes pathologiques, associés à des troubles de la perméabilité capillaire, il n’y a pas d’indication à l’utilisation d’albumine, sauf en situation de déséquilibre persistant entre les pertes et la synthèse d’albumine, aboutissant à des concentrations plasmatiques inférieures aux valeurs seuil définies. L’albumine étant un dérivé d’origine humaine, le risque biologique ne peut pas être considéré comme étant égal à zero ». Son emploi doit donc être discuté au cas par cas, dans les OHSS mena¸cant le pronostic vital. L’effet d’une solu- tion d’hydroxy-éthyl amidon (HEA) a été comparé à de l’albumine dans une
petite série de patientes atteintes d’OHSS sévère, en termes d’efficacité sur la diurèse, sur la réduction du nombre de paracentèses et sur la diminution de la durée d’hospitalisation [112]. Les résultats apparaissent en faveur de l’HEA, mais des études randomisées de plus grande envergure seront nécessaires afin de confirmer ces résultats.
b) Diurèse et insuffisance rénale
Les diurétiques peuvent être employés devant la survenue d’une hyperkaliémie ou d’une dyspnée, mais ils peuvent majorer une hypovolémie, une hémoconcentration et aggraver une insuffisance rénale fonctionnelle. Ils doivent donc être employés très prudemment, de fa¸con titrée, en monitorant l’hématocrite qui doit être inférieure à 38 %, la protidémie et la natriurèse.
c) Épanchements des séreuses
Les épanchements pleuraux ou abdominaux peuvent entraîner une dyspnée. L’évacuation de l’ascite par ponction abdominale suffit généralement à faire régresser l’épanchement pleural. Cependant, une ponction pleurale unique ou un drainage continu peut être nécessaire en cas d’épanchement bilatéral ou sévère
[70]. L’aggravation de la dyspnée peut nécessiter une ventilation non invasive, voire en cas d’échec, une intubation orotrachéale et une ventilation mécanique. En cas de survenue d’un SDRA, les réglages des paramètres de ventilation mécanique et les traitements spécifiques seront débutés suivant les règles de bonnes pratiques [113,114], sans oublier la recherche de causes infectieuses. Le remplissage vasculaire de ces patientes en SDRA et ayant un OHSS peut être problématique, le but étant de maintenir une pression de perfusion systémique et rénale suffisante [113].
d) Complications thrombotiques
Le traitement par port de bas de contention est insuffisant pour prévenir le risque majeur d’accident thromboembolique et un traitement anticoagulant prophylactique de type héparine de bas poids moléculaire préventif fort (4000—4500 UI/j) doit leur être associé [71]. En cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine 30 mL/min), les héparines calciques doivent leur être préférées. Pour les patientes obèses (IMC > 30) ou présentant des signes d’hémoconcentration sévère (hématocrite > 45 %), la dose d’héparine de bas poids moléculaire doit être majorée [70]. Chez les patientes ayant un facteur de risque de thrombose, tels que l’obésité, une maladie inflammatoire chronique, un antécédent personnel ou familial de thrombose, une thrombophilie connue ou en cas d’antécédent personnel d’OHSS, le traitement par anticoagulant doit être institué avant l’apparition des symptômes car la cascade de coagulation est activée dès le deuxième jour après l’administration de l’hCG. La durée de cette prophylaxie n’est pas clairement établie : certains auteurs recommandent de la maintenir pendant tout le premier trimestre de la grossesse, en raison de survenue de thromboses tardives. L’évolution naturelle du syndrome et la persistance de l’activation de la cascade de la coagulation pendant quatre à six semaines incitent à poursuivre ce traitement pendant au moins six semaines après le début des symptômes. Le traitement curatif de ces évènements throm- botiques n’est pas modifié par l’existence de l’OHSS. Une éventuelle grossesse prolonge la durée de cette anticoagulation jusqu’à trois mois du post-partum. Le caractère inhabituel de ces évènements thromboemboliques de par leur localisation ou leur caractère artériel justifie la poursuite de l’antiaggrégant plaquettaire classiquement débuté avec l’implantation des embryons, ou à défaut, la discussion de son institution, ainsi qu’une prise en charge multidisciplinaire.
e) Ascite
L’indication d’une ponction évacuatrice du liquide d’ascite est une question constamment soulevée dans la prise en charge des patientes présentant un OHSS. En effet, une ascite importante crée un inconfort certain pour la patiente qui va présenter une sensation de pesanteur, un ballonnement, des nausées et des vomissements. Une ponction évacuatrice unique va permettre de soulager ces symptômes. Les autres indications habituelles de drainage de l’ascite sont une détérioration respiratoire (74 %), une oligurie (11 %), une instabilité hémodynamique (2 %) ou une association de plusieurs facteurs (13 %) [71]. Ces indications s’expliquent par le fait que l’ascite de grande abondance peut être la cause d’un véritable SCA [96]. Le traitement habituel du SCA est chirurgical. Cependant, dans l’OHSS, la chirurgie n’a pas sa place du fait d’un risque hémor- ragique augmenté et de l’évolution naturelle de l’OHSS vers la guérison [95]. Son traitement repose donc sur le drainage de cette ascite associé à un maintien de la volémie [115]. Ce drainage va permettre de diminuer la pression intra-abdominale, d’améliorer la perfusion rénale, le retour veineux et le débit cardiaque. Ces améliorations pourraient s’expliquer également par la levée d’un cer- tain degré de compression urétérale et par la suppression des médiateurs présents dans le liquide d’ascite et induisant l’OHSS [71]. Ce mécanisme du SCA évoqué dans la genèse des complications de l’OHSS peut être un argument en faveur de ponctions précoces et répétées du liquide d’ascite
[96]. Cette ponction doit impérativement se faire sous contrôle échographique en raison de l’augmentation majeure de volume des deux ovaires. Dans la littérature, les ponctions se font par voie transabdominale ou transvaginale
[116,117]. Cependant, le risque infectieux déjà majoré par l’OHSS fait préférer la voie transabdominale. La voie vaginale est une alternative éventuellement indiquée lorsque l’accès à la grande citerne est interdit du fait d’ovaires trop
volumineux, d’un œdème sous-cutané ou d’une obésité importante [116]. Il n’est pas établi de fa¸con claire quelle quantité d’ascite doit être ponctionnée ni à quelle fréquence. Deux attitudes s’opposent : la paracentèse systématique ou la ponction réservée à un échec du traitement médical. Chez 21 patientes ayant un OHSS sévère, la ponction d’ascite systématique a raccourci la durée d’hospitalisation de 11 à quatre jours [118,119]. De plus, les auteurs ont mis en évidence que les perturbations électrolytiques disparaissaient plus rapidement dans le groupe bénéficiant d’une paracentèse (un jour versus neuf). S’il existe de fa¸con rétrospective une confirmation que cette ponction augmente la diurèse, améliore la fonction rénale et diminue l’hémoconcentration en 24 heures [120], il n’existe pas de corrélation entre le volume évacué et l’augmentation de la diurèse. L’inconvénient principal de ces ponctions itératives est la récurrence rapide de cet épanchement, associé à un phénomène d’auto-entretien par aggravation de la déplétion de protéines du compartiment intravasculaire
[116] ainsi qu’un risque d’hypovolémie. Certains auteurs ont donc proposé des auto-réinjections de liquide d’ascite après ultrafiltration, afin de compenser la perte protéique [121]. Une solution alternative est d’effectuer la compen- sation par des colloïdes. L’albumine reprend alors peut-être une place dans cette prise en charge. Une autre alternative proposée par certains auteurs est la mise en place d’un cathéter « en queue de cochon » pour un drainage continu du liquide d’ascite [122]. Cependant, le risque infectieux apparaît suffisamment important pour ne pas recommander cette technique en première intention. En conséquence, c’est la surveillance clinique rapprochée de la tolérance respiratoire et hémodynamique, des épanchements, du péri- mètre abdominal, de la diurèse qui va permettre de poser l’indication de ponctions itératives de liquide d’ascite. Par analogie avec les recommandations de prise en charge du SCA [124], la mesure de la pression intravésicale pourrait être un paramètre supplémentaire pour poser
l’indication de drainage lorsqu’elle est supérieure à 20 mmHg. Enfin, l’indication d’une ponction évacuatrice d’ascite peut repo- ser sur une hémoconcentration sévère par aggravation d’un troisième secteur.
f) Traitements médicamenteux
Quelques traitements médicamenteux tels que l’indométhacine, les anti-cox2 [123], la cabergoline(Dostinex®) [125], les antihistaminiques et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ont été administrés dans des études animales ou dans des études cliniques non randomisées ou rétrospectives. Il n’existe pas, à l’heure actuelle, d’indication fiable de ces molécules dans la prise en charge thérapeutique de ce syndrome en l’absence d’essai randomisé. De plus, les IEC et les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont contre-indiqués pendant la grossesse et chez les patientes en insuffisance rénale surtout si elle est fonctionnelle.
g) La chirurgie
La place de la chirurgie est très limitée dans ce syndrome. Seuls les rares cas de rupture de kyste de l’ovaire hémorragique ou de torsion de l’ovaire relèvent de la chirurgie. Il est nécessaire d’assurer une hémostase soigneuse de ces ovaires particulièrement fragiles et saignant au contact [116].
Dans la majorité des cas, le syndrome s’estompe avec le déclin du taux d’hCG plasmatiques et les patientes quittent, en général, l’hôpital vers le septième-huitième jour en l’absence de complications. Les OHSS sévères peuvent se prolonger jusqu’à deux à quatre semaines, principalement en cas de grossesse, surtout si elle est multiple.
I.
PRÉVENTION
PRÉCOCE
DE
L’HYPERSTIMULATION
OVARIENNE
1)
Dépistage des femmes à risque
La première étape de prévention consiste à dépister les patientes à risque d’hyperstimulation ovarienne, parmi lesquelles les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques et les patientes ayant des ovaires polykystiques multifolliculaires à l’échographie, sans autre symptôme associé.
Les ovaires polykystiques sont un facteur de risque majeur par recrutement d’un nombre anormalement élevé de follicules et l’absence de sélection d’un follicule dominant [126].
Un terrain atopique serait aussi associé à un risque accru de complications, bien qu’il n’y ait qu’une seule publication sur ce sujet. La prévalence d’allergie serait de 56 % chez les patientes ayant des hyperstimulations ovariennes sévères,
versus 21 % pour les formes légères à modérées. Ceci témoignerait d’une plus
grande sensibilité à la réaction inflammatoire que constituerait l’hyperstimulation ovarienne [126].
Plus récemment, les dernières études se sont intéressées à l’association entre le risque d’hyperstimulation ovarienne et les marqueurs de thrombophilie.
Deux publications sur des petites séries sont contradictoires : l’une trouve une proportion très importante de marqueurs de thrombophilie congénitale chez les femmes ayant fait une hyperstimulation sévère [127] alors que l’autre ne trouve aucune différence avec la population générale [128].
2) Dépistage du risque thromboembolique
Il faut interroger systématiquement les patientes, demander un bilan d’hémostase complet, surtout en cas d’antécédent thromboembolique. Ce bilan complet comporte la recherche de facteurs de risques congénitaux (mutation Leiden du facteur V ; des déficits en ATIII, en protéine C, ou en protéine S) ou acquis (anticoagulants circulants).
3) Prévention du risque médico-légal
Elle est capitale et peut reposer sur des réunions d’information interactives, des moyens multimédia, la remise d’un dossier guide obligatoire pour toutes les techniques d’assistance médicale à la procréation, des documents complémentaires mentionnant l’ensemble des risques et le recueil d’un consentement écrit des deux membres du couple pour chaque nouvelle stimulation. Ces précautions ne mettent pas nécessairement à l’abri, mais constituent des éléments preuve de l’information qui doit être apportée de la manière la plus large possible du fait du caractère potentielle- ment iatrogène du traitement.
II. PRÉVENTION DE L’HSO LORS DES DIFFÉRENTES ÉTAPES
DE LA STIMULATION
1) Choix du protocole de stimulation
Des hyperstimulations ovariennes peuvent survenir avec tout type d’inducteur, y compris les plus physio- logiques. La stimulation la plus “physiologique” pour les patientes ayant des ovaires polykystiques, est le citrate de clomiphène qui doit être utilisé en première intention. A un stade de plus, le protocole “step-up low” dose vise à obtenir la dose minimale efficace.
2) Choix du type de blocage
Les agonistes de la GnRH augmentent fortement le risque d’hyperstimulation ovarienne par le développement d’un nombre élevé de follicules et par la sup- pression de l’effet protecteur du pic spontané de LH. Ainsi, chez les patientes ayant un syndrome des ovaires polykystiques, il y a un réel bénéfice à utiliser des antagonistes de la GnRH.
D’après les méta-analyses de la Cochrane Database, le risque d’hyperstimulation ovarienne sévère est significativement diminué par un facteur 3 avec l’utilisation des antagonistes de la GnRH, à niveau égal de stimulation. On note néanmoins une diminution associée du taux de grossesses [129]. L’utilisation des antagonistes, d’une façon générale dans ce groupe à risque, est donc, selon nous, particulièrement indiquée, avec moins de follicules secondaires recrutés et possibilité de déclencher par analogue de la GnRH(dose unique de triptoréline 0,2 mg ou leuproréline 0,5 mg) [130, 131].
3) Surveillance sous stimulation
La surveillance sous stimulation est primordiale. Le dépistage d’une hyperstimulation débutante constitue une de ses justifications principales. On peut ainsi adapter les doses en cours de traitement. En cas de follicules nombreux et/ou d’œstradiol plamatique élevé, la stimulation peut être, selon les situations, réduite selon le principe du “step-down”, ou même arrêtée selon la méthode du coasting.
4) Adaptation des doses au cours du traitement
Il existe de multiples possibilités sur le plan médical et chirurgical pour réduire le risque de syndrome d’hyperstimulation ovarienne, mais aucune n’a réellement fait ses preuves.
i. Méthode du coasting :
Elle vise à obtenir une atrésie partielle et contrôlée des follicules intermédiaires. Cette technique consiste à arrêter la stimulation en poursuivant le blocage par agoniste ou antagoniste jusqu’à la chute de l’œstra- diol en dessous d’un seuil acceptable pour déclencher (2 000 à 3 000 pg/ml). On surveille ensuite de près l’évolution de l’œstradiol : si la décroissance se pour- suit, il existe un risque d’atrésie folliculaire et la tentative doit être annulée. On maintient classiquement la ponction si l’œstradiol ne baisse pas à nouveau de plus de 20 % après le déclenchement. Cette méthode semble être la préférée des cliniciens [132]. Sur le plan pratique, elle pose des difficultés et ses modalités restent discutées.
Le stade idéal de mise en route du coasting est assez tardif, lorsque les follicules ont atteint un certain degré d’autonomie et de maturité. S’il est appliqué avant l’obtention des critères de maturité folliculaire, le risque est de n’obtenir aucun ovocyte de bonne qualité. Pourtant, dans le domaine des ovaires
polykystiques, une étude récente aboutit à des résultats meilleurs en cas de
coasting précoce. Ainsi, pour Egbase et al., si le coasting est démarré lorsque la
taille des follicules est de 15 mm et que le taux d’œstradiol est supérieur à 1 500 pg/ml, on diminue le risque d’hyperstimulation ovarienne sans diminuer le taux de succès de la fécondation in vitro [133].
En ce qui concerne le seuil maximal d’œstradiol au-delà duquel le coasting n’est plus efficace, une publication a rapporté une hyperstimulation ovarienne grave malgré arrêt de la stimulation à J9 pour réponse multifolliculaire et un taux d’œstradiol qui ne dépassait pas 5 600 pg /ml [134, 135]. Il y a donc des limites à ne pas dépasser.
Les critères à surveiller afin d’éviter l’atrésie de tous les follicules sont les taux d’œstradiol et peut- être de FSH. En effet, il a été proposé de surveiller la décroissance de la FSH, qui serait plus prédictive que l’atteinte du taux d’œstradiol de sécurité. Pour Al-Shawaf et al., une FSH plasmatique à 5 UI/l associée à une décroissance de la FSH de 25 % par jour serait prédictive d’un taux d’œstradiol de sécurité inférieur à 10 000 pmol/l dans les 24 heures [136].
Une autre donnée à préciser est la durée maximale de coasting : si cette durée est trop courte, le risque est d’être insuffisant sur la prévention de l’hyperstimulation ovarienne. Si elle est trop longue, on risque l’altération de la qualité ovocytaire et des chances d’implantation. Deux auteurs ont récemment étudié ce problème. Pour l’un, un coasting supérieur à trois jours ne modifie pas la qualité embryonnaire, mais réduit les chances d’implantation, ce qui lui fait recommander la congélation embryonnaire [137]. Pour l’autre, dans un programme de don d’ovocytes, le coasting chez la donneuse n’altère pas la qualité embryonnaire ni l’implantation, sauf en cas de durée de plus de 4 jours. On peut donc dire que jusqu’à 4 jours, le coasting reste possible avec transfert immédiat, au-delà la question de la congélation des embryons en vue d’un replacement ultérieur se pose.
Toutes les séries montrent que le taux de grossesses est conservé. Ceci témoigne de la souplesse dans les critères de déclenchement et suggère l’existence d’une fenêtre d’au moins 4 jours pour déclencher avec des ovocytes toujours de bonne qualité.
Le risque d’hyperstimulation est très probablement réduit, mais toutes les études réalisées à ce jour sont rétrospectives sauf une. En l’absence de véritable étude prospective randomisée (difficile à mettre en place), comparant le coasting à l’absence de prévention ou à d’autres méthodes comme la congélation des embryons ou la perfusion d’albumine, il sera sans doute malaisé de démontrer dans quelle proportion on réduit véritablement ce risque d’hyperstimulation ovarienne [138, 139].
ii. Autres méthodes médicales
Au stade du déclenchement de l’ovulation et du transfert embryonnaire, on peut distinguer des méthodes sécuritaires de prévention et d’autres moins efficaces. Les méthodes totalement sécuritaires sont l’abstention de tout déclenchement ou la congélation systématique des embryons et leur replacement différé [140].
Les méthodes de simple réduction du risque sont le déclenchement par une injection unique d’un analogue de la GnRH en stimulation simple et en fécondation in vitro sous antagoniste de la GnRH.
Sous agoniste de la GnRH, on peut déclencher par 5 000 UI d’hCG au lieu de 10 000 UI et ne pas renouveler les injections d’hCG en phase lutéale en assurant le soutien par de la progestérone à dose accrue (de principe ou en fonction du risque). Certaines équipes proposent un déclenchement par une injection unique de 10 000 à 15 000 UI de LH recombinante.
Parmi les autres méthodes préventives rapportées, l’injection d’albumine humaine est efficace, mais pose des problèmes d’innocuité [141-142]. Certains préconisent l’utilisation de fortes doses d’antagonistes de la GnRH [143].
Plus récemment a été proposée l’utilisation de fortes doses de progestérone (hydroxyprogestérone 500 mg IM) et d’œstradiol (valérate d’œstradiol 10 mg à J2, J6, J10, J14 et après le transfert embryonnaire), ayant pour but de diminuer la stéroïdogenèse endogène ovarienne [144].
Enfin, les corticoïdes (méthylprednisolone 16 mg) donnés à titre préventif à partir du 6e jour de stimulation, réduisent la survenue d’hyperstimulation ovarienne sévère dans les populations à risque, de 44 à 10 % [145].
iii. Méthodes chirurgicales
On a décrit il y a longtemps l’aspiration folliculaire partielle qui consiste à réduire préventivement le nombre de follicules ; elle nécessite deux gestes successifs et n’est pas sans risque sur de gros ovaires hyper vascularisés.
La multiperforation ovarienne ou drilling est une autre méthode chirurgicale pouvant être réalisée, selon les équipes, par cœlioscopie [146] ou par voie endovaginale (fertiloscopie) [147].
Suivi des grossesses après
hyperstimulation ovarienne
L’évolution des grossesses obtenues après hyper- stimulation pose aussi problème. Une publication en 1998 avait listé une série de complications obstétricales plus fréquentes chez les femmes ayant eu une hyperstimulation ovarienne par rapport aux autres
[148] (tableau II). Une autre publication confirme une augmentation significative du taux de fausse couche spontanée après hyperstimulation (38 % contre 15 % chez les femmes sans hyperstimulation ovarienne). Cette étude retrouve aussi un lien significatif entre ce risque de fausse couche spontanée et la sévérité de l’hyperstimulation ovarienne reflétée par la durée de l’hospitalisation[149].
Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne est une complication sévère des programmes de fécondations in vitro et plusieurs approches de prévention ont été proposées.
Il existe des facteurs de risque d’OHSS qui correspondent à des patientes ayant de bonnes réserves ovariennes, voire excessives, comme dans le cadre des PCOS. Toutefois, l’OHSS survient dans 33 % des cas sans facteur de risque identifié. Il convient donc de monitorer avec prudence les stimulations ovariennes dans le cadre de la FIV avec des doses et des protocoles adaptées aux patientes et de ne pas oublier que la meilleure prévention reste l’annulation du cycle sans déclenchement. L’OHSS est une complication grave de la PMA pouvant engager le pronostic vital, aussi la prise en charge et la surveillance doivent être rigoureuses, adaptées à chaque stade de la maladie. La grande variabilité des OHSS rend la réalisation de recommandations pour la pratique clinique difficile et il convient donc d’adapter la prise en charge en fonction de chaque patiente.
L’hyperstimulation ovarienne, recherchée volontairement lors de la procédure de fécondation in vitro pour augmenter le taux de grossesses a de véritables complications mettant en jeu le pronostic vital de la patiente. C’ est la complication la plus redoutable des inductions de l’ovulation sur les plans médical et médicolégal, car elle est totalement iatrogène. Sa prise en charge repose initialement sur la recherche des facteurs de risques modifiables d’une patiente à l’autre, le choix d’un protocole et des doses thérapeutiques adéquates sans oublier que la meilleure prévention reste l’annulation du cycle sans déclenchement.
