Cancers bronchiques

DOSSIER

Compte-rendu

et analyse CHICAGO 2016

D. Moro-Sibilot

Cancers bronchiques

Lung cancers

D. Moro-Sibilot

, P.J. Souquet

, D. Planchard

, N. Charbonnier

, J. Cadranel

1 Unité médicale d’oncologie thora- cique, pôle Thorax et Vaisseaux, CHU de Grenoble-Alpes ; Inserm U823.

2 Service de pneumologie, centre hospitalier Lyon-Sud.

3 Département d’oncologie médicale, Gustave-Roussy, Villejuif.

4 Vaucresson.

5 Service de pneumologie et réanima- tion respiratoire, hôpital Tenon, Paris.

L e thème principal du congrès américain en onco- logie clinique 2016 a été l’immuno- oncologie.

Trente pour cent de l’ensemble des présenta- tions (plus de 10 000) ont été consacrés à l’immuno- thérapie, qu’il s’agisse des anti-PD-1 ou PD-L1, mais aussi des nouvelles molécules ciblant l’immunité, de la spécificité des effets indésirables, et, enfin, des biomarqueurs prédictifs de l’efficacité de ces traite- ments. Cette vague de l’immuno-oncologie touche la cancérologie thoracique de façon importante.

Cependant, en dehors des indications déjà connues, il n’y a pas, cette année, de résultats déterminants qui vont modifier notre utilisation de ces médica- ments. Un effort notable porte sur la définition des facteurs prédictifs de réponse, sur le passage en première ligne de ces médicaments et sur les asso- ciations avec d’autres médicaments de l’immunité ou avec la chimiothérapie. On notera ainsi l’association nivolumab-ipilimumab. Il faudra néanmoins attendre encore pour que cela se répercute sur notre quotidien.

Modifications des traitements adjuvants des CBNPC

La chimiothérapie adjuvante des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) opérés est un standard de soins accepté depuis plus d’une dizaine d’années. Le bénéfice de cette chimiothérapie est modeste, mais a été démontré par plusieurs études randomisées. La chimiothérapie de référence − consacrée par l’usage et par ces études − est l’association cisplatine-vinorelbine, et c’est précisément cette association qui apparaît dans les référentiels de pratique professionnelle. D’autres options de chimiothérapie des CBNPC pourraient être proposées dans cette indication, mais la quantité de travail, le coût et la difficulté d’une étude rando- misée sur ce sujet n’ont jamais incité aucune équipe à se lancer dans une telle entreprise. En revanche, la faiblesse du bénéfice induit par la chimiothérapie justifie de tester de nouveaux concepts, et c’est dans cet ordre d’idées qu’ont été proposées les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) dans une étude et le béva- cizumab dans une autre (Groen HJM et al., abstr. 8506 ; Wakelee HA et al., abstr. 8507). Ces 2 études sont

négatives et ne vont pas modifier l’indication de la chimiothérapie adjuvante. En revanche, le dogme de l’association cisplatine-vinorelbine est remis en ques- tion, on constate en effet que dans ces travaux d’autres références sont utilisées en situation adjuvante avec différents schémas combinant gemcitabine, pémé- trexed ou docétaxel avec le cisplatine. Dans l’étude évaluant le bévacizumab, les 4 possibilités de traite- ment sont laissées au choix des investigateurs (cispla- tine-pémétrexed : 33 %, cisplatine-vinorelbine : 25 %, cisplatine-docétaxel : 23 %, cisplatine-gemcitabine : 19 %). En dehors de la restriction du pémétrexed aux adénocarcinomes, il n’y avait pas de différence quant à la répartition en fonction des stades TNM ou du sexe. Il y avait une proportion plus importante de non-fumeurs dans le groupe pémétrexed (16 versus 10 % dans la population globale). En prenant comme chimiothérapie de référence le doublet cisplatine- vinorelbine, il n’y avait aucune interaction entre le type de doublet et l’histologie, en particulier pas d’avantage en survie sans récidive (SSR) ou en survie globale (SG) pour le pémétrexed dans les adénocarcinomes. Les profils de toxicité étaient ceux attendus. Néanmoins, pour les adénocarcinomes, le pémétrexed était associé à une réduction très significative du nombre total des toxi- cités de grade 3-5 (64 versus 74 à 83 % [p < 0,001]).

Modifications des traitements de deuxième ligne des CBNPC

Le docétaxel a été la chimiothérapie de seconde ligne

de référence, toutes histologies confondues, pendant

15 ans. Le pémétrexed a une efficacité comparable

à celle du docétaxel avec un profil de tolérance plus

favorable, mais son utilisation est restreinte aux

cancers non épidermoïdes, et son utilisation large

en première ligne et en entretien limite son usage en

deuxième ligne. Les thérapeutiques ciblées, erlotinib

et afatinib, sont des options possibles, mais leur

utilisation en deuxième ligne est souvent préconisée

chez les patients âgés ou en mauvais état général. Les

stratégies associant les antiangiogènes ont été très

étudiées ces dernières années avec le ramucirumab

et le nintédanib. Ces molécules antiangiogènes sont

La Lettre du Cancérologue •

| 339

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25

Mois

Sur vie sans pr ogr ession (%)

Paclitaxel hebdomadaire + bévacizumab Médiane : 5,4 mois ; IC

: 4,6-7,1 Docétaxel

Médiane : 3,9 mois ; IC

: 2,7-5,3 HR = 0,62 (0,44-0,87) ; p = 0,006

Figure 1. Étude ULTIMATE : comparaison de la survie sans progression (d’après Cortot A et al., abstr. 9005, actualisé).

associées au docétaxel pour en améliorer l’effica- cité. La chimiothérapie par paclitaxel hebdomadaire et bévacizumab est une association utilisée dans les carcinomes ovariens ou mammaires. Dans ces indications, on observe un bénéfice en survie sans progression (SSP) et en SG.

L’objectif de l’étude IFCT-1103 ULTIMATE (Cortot A et al., abstr. 9005) était d’évaluer l’intérêt de l’association paclitaxel hebdomadaire et bévaci- zumab (111 patients) en termes de SSP dans une comparaison avec le docétaxel (55 patients). Cette étude a inclus des patients en deuxième ou en troi- sième ligne thérapeutique. La prescription antérieure de bévacizumab était autorisée. Le crossover était possible à progression. Compte tenu de la restric- tion d’utilisation du bévacizumab aux tumeurs non épidermoïdes, cette étude n’a inclus que des adéno- carcinomes. L’objectif principal a été atteint avec une amélioration significative de la SSP (figure 1), mais aussi de la réponse, qui passe de 5,5 à 22,5 %.

Le profil de tolérance était acceptable dans les 2 groupes de patients avec, comme attendu, signi- ficativement plus de toxicités hématologiques dans le groupe docétaxel, alors que l’association pacli- taxel + bévacizumab entraînait plus de neurotoxicités avec en plus les effets de classe des antiangiogènes (saignements, hypertension artérielle et protéinurie).

Les résultats de cette étude vont dans le même sens que ceux des autres études évaluant des antiangio- gènes, notamment ceux de l’étude REVEL associant ramucirumab et docétaxel (Reck M et al., abstr. 402) [tableau I, p. 340].

À l’heure de l’immunothérapie de deuxième ligne, cette association peut être une option pour les patients ne pouvant pas recevoir d’immuno thérapie ou après progression ou échec de l’immuno thérapie.

La supériorité incontestable de cette classe théra- peutique nouvelle bouleverse les standards de deuxième ligne. Cette année, on notera l’actua- lisation des résultats de SG de l’étude POPLAR comparant en phase II docétaxel et atézolizumab (Smith DA et al., abstr. 9028) avec une SG médiane de 12,6 mois dans le groupe atézolizumab, contre 9,7 mois dans le groupe docétaxel. Les réponses sous atézolizumab étaient prolongées avec une durée médiane de réponse de 18,6 mois, contre 7,2 mois avec le docétaxel.

Les données des études CheckMate ont aussi été actualisées (Borghaei H et al., abstr. 9025) avec pour les carcinomes épidermoïdes 23 % des patients en vie à 2 ans, alors que le taux de survie est de 8 % pour le docétaxel du fait de l’absence de patients suivis à cette limite. Pour les tumeurs non épidermoïdes, il y a 29 % de survivants à 2 ans dans le groupe nivolumab, et 16 % dans le groupe docétaxel (figure 2, p. 340).

Quoi de neuf dans le cancer du poumon métastatique chez les personnes vivant avec le VIH ?

Le cancer du poumon est la première cause de décès par cancer chez les patients atteints du VIH, devant les cancers associés au VIH (sarcome de Kaposi, lymphome, cancer du canal anal). Ces patients, dont le pronostic est encore plus péjoratif que celui rapporté dans la population générale, n’ont pas accès aux essais thérapeutiques.

L’essai IFCT-1001 CHIVA de phase II avait pour objectif d’évaluer, chez des patients vivant avec le VIH et atteints d’un CBNPC non épidermoïde avancé, l’efficacité du doublet carboplatine- pémétrexed suivi d’un entretien par pémétrexed

Angiogenèse

Highlights

» Paclitaxel bevacizumab combination improves PFS in second line treatment of NSCLC. This combination may offer a valuable option after nivolumab.

» T790M mutations are actiona ble with osimertinib.

Liquid biopsies broaden access to benefits of molecular oncology less invasively to more patients.

» PFS benefits with alectinib administered in first line exceed expectations with better tole­

rability and CNS activity.

Keywords

Lung cancer

Targeted therapy

Checkpoint inhibitors

Angiogenesis

Cancers bronchiques

DOSSIER

Chicago 2016

Nivolumab

42 %

24 %

23 %

8 % 18 %

15 % 100

80

60

40

20

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Patients à risque (n) Mois

135 113 86 69 57 51 38 34 29 19 14 7 1 0

137 104 69 46 33 22 17 14 11 9 6 4 1 0 292 233 194 171 148 128 112 97 81 48 18 8 0 0 290 243 194 150 111 89 66 53 45 25 6 3 1 0

Sur vie globale (%)

Nivolumab

(n = 135) Docétaxel (n = 137) Événements, n (%) 110 (81) 128 (93)

Médiane, 9,2 6,0

mois (IC

) (7,3-12,6) (5,1-7,3) HR (IC

) 0,62 (0,47-0,80)

CheckMate 017 (SQ NSCLC)

51 %

39 % 29 %

16 % 12 %

13 % 100

80

60

40

20

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Mois

Sur vie globale (%)

Nivolumab

(n = 292) Docétaxel (n = 290) Événements, n (%) 228 (78) 247 (85)

Médiane, 12,2 9,5

mois (IC

) (9,7-15,1) (8,1-10,7) HR (IC

) 0,75 (0,63-0,91) CheckMate 057 (non-SQ NSCLC) Docétaxel

Figure 2. Études CheckMate 017 et 057 : comparaison des survies globales (d’après Borghaei H et al., abstr. 9025, actualisé).

chez les patients contrôlés après 4 cures (Lavole A et al., abstr. 9076). Un autre objectif était de vérifier la tolérance de cette chimiothérapie et l’absence de risque majoré d’infection.

Soixante et un patients ont été inclus entre mai 2011 et juillet 2015. Il s’agissait d’hommes pour 75,4 % d’entre eux, et l’âge médian était de 52 ans ; 93,4 % étaient des fumeurs ou d’anciens fumeurs et de Performance Status (PS) inférieur à 2 dans 82 % des cas. La médiane de CD4 était à 418/µl au diagnostic de cancer avec une médiane de charge virale de 39 copies/ml ; 96 % étaient sous traitement antirétroviral combiné (cART), et moins de 20 % des sujets recevaient une prophy- laxie par cotrimoxazole. Le taux de contrôle à 4 cycles était de 50,8 % (extrêmes : 38,3-63,4) [H0 = 30 %]

avec 38,7 % de patients en réponse partielle. Après un suivi de 26 mois, la SSP médiane était de 3,6 mois

(IC

: 2,7-4,4) et la SG de 7,6 mois. La fréquence des toxicités de grade supérieur ou égal à 3 était celle attendue : leucopénie (3,3 %), neutropénie/neutropénie fébrile (53,3 %/6,7 %), anémie (30,0 %), thrombo- pénie (35,0 %), nausées/vomissements (5,5 %). Il n’a été observé ni insuffisance rénale ni neuropathie.

Deux décès par infection ont été à déplorer, mais sans rapport avec une infection opportuniste.

Avec un taux de contrôle de 50,8 %, l’essai IFCT- 1001 est positif quant à son objectif principal. Il ne montre pas de signal de toxicité supplémentaire dans cette population de patients atteints par le VIH. En revanche, la SSP et la SG sont inférieures à ce qui est attendu en population générale, invitant à proposer des traitements de deuxième ligne, pour améliorer le pronostic du CBNPC chez les personnes vivant avec le VIH.

Tableau I. Études évaluant les associations antiangiogènes + docétaxel contre docétaxel seul au-delà de la première ligne thérapeutique.

REVEL LUME lung ULTIMATE

Docétaxel Docétaxel +

ramucirumab Docétaxel Docétaxel +

nintédanib Docétaxel Paclitaxel + bévacizumab

Patients, n 447 455 380 380 55 110

RO, % 14,5 21,9 3,6 14,5 5,5 22,5

SSP, mois 3,7 4,6 2,7 4,2 3,9 5,4

SG, mois 9,7 11,1 10,3 12,6 11,4 9,9

RO : réponse objective ; SG : survie globale ; SSP : survie sans progression.

La Lettre du Cancérologue •

| 341

Quelles nouveautés dans le traitement des carcinomes à petites cellules ?

La prise en charge des cancers à petites cellules n’a pas été améliorée depuis plus de 20 ans. Cette thématique avait même disparu des derniers congrès américains en oncologie clinique. Cette année, on commence à entrevoir des avancées possibles. On voit aussi des thèmes anciens réapparaître. Ainsi, la place de la chirurgie dans les tumeurs au stade localisé reste encore très débattue et n’est pas un standard théra- peutique. Une analyse rétrospective, réalisée à partir d’une base de données nationale chez 2 301 patients sélectionnés de 2003 à 2011, a étudié 2 groupes de patients (chirurgie versus chimioradiothérapie) [Jeffrey Yang CF et al., abstr. 8511]. Les 2 groupes appa- raissaient relativement équilibrés en termes d’âge, d’ethnie, de sexe et de centres hospitaliers les prenant en charge. Les résultats de survie sont intéressants (survie à 5 ans de 48,1 % pour le groupe chirurgie versus 28,3 % pour le groupe radiochimiothérapie) et posent de nouveau la question du bénéfice de la chirurgie dans cette histologie. Cet essai confirme l’intérêt d’une étude prospective randomisée qui seule pourrait apporter une réponse objective.

Le traitement des formes limitées au thorax de carcinome bronchique à petites cellules (CPC) reste donc sur une association radiochimiothérapie. En effet, si la chimiothérapie est indispensable pour cette tumeur à fort potentiel métastatique et permet d’obtenir des taux de réponse élevés (80-90 %), la radiothérapie est indispensable pour augmenter le contrôle local, et même la survie. L’étude publiée par A. Turrisi en 1999 (1) montre qu’une radiothérapie bifractionnée permet d’augmenter significativement les taux de survie à 2 et 5 ans comparativement à la radiothérapie monofractionnée (47 %/26 % versus 41 %/16 % ; p = 0,04). Le corollaire est représenté par une augmentation significative de la toxicité aiguë, notamment œsophagienne avec 27 % d’œsophagites de grade 3 pour le schéma bifractionné contre 11 % avec le schéma monofractionné (p < 0,001). Bien que le schéma bifractionné (45 Gy) puisse être considéré comme un standard de traitement des patients atteints d’un CPC limité au thorax aux États-Unis et en Europe, ses résultats n’ont jamais été reproduits et sa mise en œuvre reste difficile sur le plan de l’organisation des soins, et sa toxicité aiguë est une limite à son utilisation.

De nombreuses équipes en Europe, et en particulier en France, préfèrent de ce fait utiliser une radiothérapie monofractionnée concomitante à la chimiothérapie.

Cette question est revisitée dans un essai rando- misé de phase III (Faivre-Finn C et al., abstr. 8504).

L’administration d’une radiothérapie bifractionnée et accélérée est comparée à celle d’une radiothérapie monofractionnée en association concomitante à une chimiothérapie comportant cisplatine et étoposide, en utilisant des doses équivalentes en termes de radio- biologie, soit 45 Gy en 30 fractions sur 3 semaines pour le bifractionné et 66 Gy en 33 fractions sur 6,5 semaines pour le monofractionné. Cette étude n’atteint pas son objectif et ne démontre pas la supé- riorité du monofractionné (groupe expérimental) sur le bifractionné (groupe contrôle). Il n’y avait pas de différence de temps avant une rechute locale ou géné- rale et, de plus, pas de différence de toxicité aiguë ou tardive (sauf plus de neutropénies dans le bras bifrac- tionné). On note tout particulièrement l’absence de différence en termes de toxicité œsophagienne ou pulmonaire. Les 2 schémas peuvent donc être égale- ment proposés en tenant compte de l’organisation des centres et des souhaits des patients. Pour les formes étendues et métastatiques, on observe un nouvel échec de ciblage de l’angiogenèse avec le bévacizumab (Tiseo M et al., abstr. 8513). Une étude de phase III a comparé l’association cisplatine-étoposide avec ou sans bévacizumab. Au total, 205 patients ont été inclus avec un bénéfice significatif sur la SSP, mais sans différence significative sur la SG bien que celle-ci soit globale- ment en faveur du doublet avec le bévacizumab. Ces données sont à rapprocher de celles des études SALUTE et IFCT-0802, dont les résultats restent globalement décevants et ne permettent pas, à ce jour, de valider son utilisation dans cette histologie.

En revanche, une approche innovante de traite-

ment ciblant DLL3 a été rapportée (Rudin CM et al.,

abstr. LBA8505). DLL3 (ligand exprimé à la surface

des cellules et ayant un rôle de régulation négatif

dans la voie NOTCH) apparaît comme une cible

intéressante dans les tumeurs neuroendocrines

avec une hyperexpression dans une grande majo-

rité des cas (≥ 70 % environ). Le ciblage de DLL3

est assez complexe (rovalpituzumab tesirine), via

un assemblage, d’une part, d’une molécule de

chimiothérapie active (pyrrolobenzodiazépine) et,

d’autre part, d’un anticorps permettant de cibler

directement la protéine DLL3. Les données sont

encore limitées puisqu’il s’agit d’une étude de

phase I avec escalade de dose. Le taux de réponse

chez ces patients atteints d’un CPC prétraités est

prometteur : 18 % sur l’ensemble de la population

(n = 60) et 39 % (n = 25) si l’on s’intéresse aux

patients ayant un niveau d’expression élevé de

DLL3 (≥ 50 %). Le taux de contrôle de la maladie

Cancers bronchiques

DOSSIER

Chicago 2016

est de 68 % pour l’ensemble de la population et de 89 % chez les patients présentant une immuno- histochimie DLL3 élevée. Le bénéfice clinique de cette molécule semble se maintenir que l’on soit en deuxième ou en troisième ligne de traitement, ce qui est assez inhabituel pour cette maladie où il n’existe aucun standard thérapeutique au-delà de la première ligne. Les principales toxicités étaient la fatigue, les épanchements pleuraux, les œdèmes, les nausées, l’hypoalbuminémie, la thrombopénie et les rashs cutanés. L’étape suivante pour confirmer ces résultats est une étude de phase II en troisième ligne (étude TRINITY), qui est en cours, et une étude en première ligne ainsi qu’une association avec de l’immunothérapie.

L’immunothérapie est aussi testée dans l’étude CheckMate 032 (Antonia SJ et al., abstr. 100). C’est un essai en extension de cohorte évaluant l’activité de l’anti-PD-1 nivolumab seul ou associé à l’anti - CTLA-4 ipilimumab. Les résultats présentés cette année à Chicago évaluent l’efficacité et la tolérance de 3 modalités d’administration. Deux cent seize patients atteints d’un CPC disséminé en progression après une première ligne ont été inclus et répartis selon 3 groupes de traitement : 98 sujets ont reçu le nivolumab en monothérapie à la dose standard de 3 mg/kg, 61, le nivolumab 1 mg/kg associé à l’ipilimumab 3 mg/kg et 54, le nivolumab à 3 mg/ kg avec l’ipilimumab à 1 mg/kg. Le nivolumab était poursuivi toutes les 2 semaines jusqu’à progression ; pour les patients recevant la bithérapie, un total de 4 cycles était programmé avant de commencer aussi un traitement d’entretien par nivolumab selon les mêmes modalités que celles du groupe monothérapie. Le taux de réponse objective (RO) était l’objectif principal de l’étude ; la tolérance, la SG, la SSP et la recherche de bio marqueurs étaient évaluées en objectifs secondaires. Les résultats ont été présentés en session orale lors d’un symposium, simultanément à leur publication dans la revue Lancet Oncology. Le nivolumab utilisé seul obtient un taux de RO de 10 %, et, pour les 2 bithérapies, il est de 23 et 19 %, respectivement.

Des réponses tumorales étaient observées indé- pendamment de la résistance ou de la sensibilité préalable aux sels de platine (récidive à plus ou moins 3 mois de la dernière cure de chimiothérapie) et sans lien non plus avec l’expression de PD-L1. Les données de survie ont également montré un béné- fice de la combinaison par rapport au nivolumab seul (4,4 mois) avec 7,7 mois pour nivolumab 1 + ipilimumab 3 et 6,0 mois pour nivolumab 3 + ipili- mumab 1.

Le taux de survie à 1 an était de 33 % pour le nivo- lumab seul, 43 % pour nivolumab 1 + ipilimumab 3, et 35 % pour nivolumab 3 + ipilimumab 1. Les effets indésirables étaient ceux habituellement retrouvés avec les troubles digestifs, endocriniens et cutanés.

La combinaison de 2 molécules exposait à plus de toxicités (nivolumab 1 + ipilimumab 3 : 79 % [30 % de grade 3-4], nivolumab 3 + ipilimumab 1 : 74 % [19 % de grade 3-4], nivolumab : 53 % [13 % de grade 3-4]).

La dose considérée comme la plus efficace et devant passer en phase III est l’association nivolumab 1 mg/ kg et ipilimumab 3 mg/kg.

Progrès dans la prise en charge des patients avec réarrangement de ALK

Le crizotinib s’est imposé, ces dernières années, par rapport à la chimiothérapie en première ligne dans le traitement des tumeurs avec réarrangement de ALK.

L’étude présentée par S. Lu a comparé, également en première ligne, le crizotinib à la chimiothérapie par au maximum 6 cycles de pémétrexed et cisplatine ou carboplatine (Lu S et al., abstr. 9058). Les résultats sont très similaires à ceux déjà connus, tant en ce qui concerne la supériorité du crizotinib sur la chimio- thérapie que sur l’excellent taux de réponse de la chimiothérapie par pémétrexed (46 %). L’alectinib est un inhibiteur de kinase de seconde génération.

Son activité sur le réarrangement de ALK est plus large comportant certaines des mutations de résis- tance au crizotinib. Par ailleurs, la biodisponibilité cérébrale de l’alectinib semble meilleure que celle du crizotinib. Les 2 molécules sont donc comparées en première ligne, avec comme objectif principal la SSP. Cette étude est réalisée entièrement au Japon.

Lors de l’analyse intermédiaire préprogrammée, J-ALEX a atteint son objectif principal avec une supériorité de la SSP de l’alectinib par rapport au crizotinib (HR = 0,34) [figure 3, p. 344].

On notait aussi une amélioration des taux de réponse. Le profil de tolérance de l’alectinib était plus favorable avec moins d’arrêts ou d’interruptions de traitement dans le groupe recevant cette molécule.

Les données finales, notamment sur le contrôle cérébral de la maladie, n’ont pas été rapportées.

A.T. Shaw a actualisé les données de survie en deuxième ligne du crizotinib contre chimiothérapie.

Les données de SG sont disponibles et prennent en

compte les lignes de traitement par inhibiteurs de

tyrosine kinases (ITK) ultérieures (53 % des patients)

344 | La Lettre du Cancérologue •

Sur vie sans pr ogr ession (%)

100

80

60

40

20

0 0 1 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Mois

Alectinib Crizotinib

Patients à risque (n)

Alectinib

(n = 103) Crizotinib (n = 104) Événements, n (%) 25 (24,3) 58 (55,8) Médiane, mois (IC

) NA (20,3-NA) 10,2 (8,2-12,0)

p < 0,0001

HR (IC

) 0,34 (0,17-0,71)

NA

10,2 mois

NA : non atteinte.

76 65 36

21 9

4 1

93 86 49

40 27

103 14 103 102 104

Figure 3. Étude J-ALEX : survie sans progression (d’après Nokihara H et al., abstr. 9008, actualisé).

[Shaw AT et al., abstr. 9066]. La médiane de survie sous crizotinib est de 21,7 mois, peu différente de celle de la chimiothérapie, ce qui est explicable par une utilisation large des ITK par la suite dans les 2 groupes de patients (53 % des patients du groupe crizotinib et 90 % de ceux du groupe chimiothérapie).

Cependant, en dépit de résultats brillants initiaux, la progression sous crizotinib est quasi inéluctable. De plus, malgré un contrôle cérébral potentiel par crizo- tinib, près de 50 % des patients développent des méta- stases cérébrales sous traitement. Les problèmes de pharmaco cinétique et la barrière hémato encéphalique

expliquent en partie l’importance des rechutes céré- brales, mais c’est surtout l’émergence de nouvelles anomalies biologiques dans la cellule cancéreuse qui explique les résistances. Tous les mécanismes ne sont pas encore identifiés, mais on sait déjà que certains sont liés à l’activation d’autres voies de signalisation telles que KRAS, EGFR ou KIT, alors que d’autres restent dépendants de ALK soit par son amplifica- tion, soit par l’apparition de mutations de résistance (tableau II). Ces mutations sont plus diverses que ce qui est observé avec l’EGFR et la mutation T790M. Ces nouvelles mutations conditionnent la résistance au Tableau II. Différentes mutations de ALK et profil de sensibilité ou de résistance des inhibiteurs de tyrosine kinases de première, deuxième et troisième géné- rations (d’après Gadgeel SM et al., discussion des abstr. 9007 et 9008, actualisés).

1

génération 2

génération 3

génération

Crizotinib Alectinib Brigatinib Céritinib Lorlatinib

G1123S Résistant Sensible ND Résistant ND

1151Tins Résistant Résistant ND Résistant Sensible

L1152P/R Résistant Sensible ND Résistant Sensible

C1156Y/T Résistant Sensible ND Résistant Sensible

I1171T/N Résistant Résistant ND Sensible ND

F1174C/L/V Résistant Sensible Sensible Résistant Sensible

V1180L Résistant Résistant ND Sensible ND

L1196M Résistant Sensible Sensible Sensible Sensible

L1198F Sensible Résistant Résistant Résistant Résistant

G1202R Résistant Résistant ND Résistant Sensible

S1206C/Y Résistant Sensible Résistant Sensible Sensible

F1245C Résistant ND ND Sensible ND

G1269A/S Résistant Sensible ND Sensible Sensible

ND : non défini.

DOSSIER

crizotinib, mais aussi à d’autres molécules. Des ITK de deuxième génération sont en développement tels le céritinib, l’alectinib et le brigatinib (tableau III) [2, 3]

(Kim DW et al., abstr. 9007). Ces molécules ont montré leur efficacité dans la prise en charge des patients après échec du crizotinib, et le céritinib dispose maintenant d’une autorisation de mise sur le marché (AMM). Cela augure d’une prise en charge fondée essentiellement, quoique de façon non exclusive, sur les thérapeutiques ciblées. Une molécule de troisième génération, le lorlatinib, a été proposée. Cinquante- quatre patients naïfs de traitement ou prétraités par au moins 1 ITK anti-ALK-ROS1 et en progression ont été inclus. L’objectif principal était le profil de tolérance et l’établissement de la dose de la phase II à venir. Le taux de réponse est de 46 %, la dose retenue pour les phases II à venir est de 100 mg/j. Parmi les effets indésirables, on note des difficultés d’élocution (18 % des patients), une hypercholestérolémie (82 % des patients), une hypertriglycéridémie (41 % des patients) enfin des œdèmes périphériques (53 % des patients).

Quoi de neuf dans le traitement des patients EGFR muté ?

Les ITK de l’EGFR de première et de deuxième géné- ration sont le standard thérapeutique des CBNPC étendus avec mutation de l’EGFR. La progression de la maladie est cependant inéluctable et survient chez 50 % des patients après 9 à 13 mois de trai- tement. Les mutations T790M représentent plus de la moitié des résistances secondaires aux ITK de première ou de deuxième génération. Une équipe japonaise a étudié rétrospectivement 135 patients (70 délétions de l’exon 19 et 65 mutations L858R) [Tanaka K et al., abstr. 9048]. Les rebiopsies ont porté sur la tumeur primitive (25 cas), les pleuré- sies (44 cas), les ganglions médiastinaux (11 cas), les métastases pulmonaires (18 cas) et à distance

(37 cas). La mutation T790M a été retrouvée dans 68 rebiopsies (50 %) des patients traités par ITK.

Aucune caractéristique clinique n’était corrélée à la présence de la mutation T790M. En revanche, la durée du traitement par ITK avant la reprogression influait sur la fréquence de la mutation T790M. Ainsi, la fréquence des mutations était respectivement de 36, 37, 45, 60, 62 et 89 % quand la rechute survenait après un traitement par ITK de moins de 1 an, 1 à 2 ans, 2 à 3 ans, 3 à 4 ans, 4 à 5 ans et plus de 5 ans.

Il est à noter que 5 patients ont eu des biopsies multiples et que la mutation T790M a été retrouvée dans 4 cas, alors que les biopsies précédentes étaient négatives. La survie des patients T790M+

était supérieure à celle des patients T790M− (47,1 versus 31,7 mois ; p = 0,002). Il est licite de répéter dans le temps les biopsies et de tenir compte de la durée du traitement par les ITK de première ou de deuxième génération pour juger de la fréquence de la mutation T790M. D’une part, la rebiopsie n’est pas simple à réaliser, la tumeur n’étant pas toujours accessible, et, d’autre part, la qualité du prélèvement et les phénomènes d’hétérogénéité tumorale expliquent l’éventualité de faux négatifs de la mutation T790M. Une présentation a montré l’intérêt de l’évaluation de la mutation T790M dans l’ADN circulant et dans les urines (Wakelee HA et al., abstr. 9001). La simplicité de ces prélèvements est séduisante, de plus ceux-ci donnent une vision globale de la présence de la mutation T790M indé- pendamment des phénomènes d’hétérogénéité tumorale. Il existe une bonne concordance entre la présence de la mutation T790M dans le sang, les urines et les biopsies (figure 4, p. 346). Les patients ayant une mutation T790M positive dans le sang ou l’urine ont une efficacité comparable de l’ITK de troisième génération rocilétinib par rapport à ceux positifs sur les biopsies. À l’avenir, la proposition d’algorithme décisionnel est donc de commencer par le prélèvement le plus simple, plasma ou urine, Tableau III. Inhibiteurs de tyrosine kinases de ALK de nouvelle génération (d’après Gadgeel SM et al., discussion des abstr. 9007 et 9008, actualisés).

Céritinib

(n = 163) Alectinib

(n = 138) Brigatinib

(n = 110)

Schéma Phase I/II Phase II Phase II

Performance status = 2 12 % 9 % 8 %

Métastases cérébrales 60 % 61 % 67 %

Traitements antérieurs 56 % (≥ 3 lignes) 80 % (≥ 2 lignes) 74 % (≥ 2 lignes)

RO 56 % (49-64) 50 % (41-59) 54 % (43-65)

RO SNC 36 % (n = 28) 57 % (n = 35) 67 % (n = 12)

Survie sans progression médiane 6,9 (5,6-8,7) 8,9 (5,6-11,3) 12,9 (11,1-NA)

346 | La Lettre du Cancérologue •

Urine Tissu

Plasma

8 16

104 18

4 19

5

Résultats positifs – Tissu : 146/181 – Plasma : 145/181 – Urine : 144/181

Figure 4. Recoupement entre la présence de la mutation T790M sur les biopsies, le plasma et l’urine (d’après Janne PA et al., discussion des abstr. 9000 et 9001, actualisés).

et de réserver la rebiopsie aux patients chez lesquels on ne retrouve pas la mutation T790M. Parmi les ITK de troisième génération, l’osimertinib a obtenu son AMM, et il peut être proposé aux patients dont la mutation T790M est diagnostiquée dans l’ADN tumoral circulant. En revanche, le développement du rocilétinib a été interrompu en raison de scores d’efficacité jugés insuffisants et d’un profil de toxicité difficile à gérer (hyperglycémie) [4].

Nouvelles cibles, nouvelles approches thérapeutiques

ROS1 est un récepteur de tyrosine kinase de la famille des récepteurs à l’insuline. Des réarrangements de ROS1 ont été identifiés comme activateurs onco- géniques dans les CBNPC. Les fusions de ROS1 sont prédictives de la sensibilité à certains ITK. Environ 2 % des tumeurs bronchiques présentent un réarran- gement de ROS1. Tout comme les réarrangements de ALK, ceux de ROS1 sont plus souvent observés chez les non-fumeurs ou chez les petits fumeurs. Les réarrangements de ROS1 sont aussi retrouvés chez des patients jeunes et dans les adénocarcinomes.

Dans des modèles précliniques, les tumeurs portant un réarrangement de ROS1 sont sensibles au crizo- tinib. L’étude de A.T. Shaw, publiée en 2014 (5), avait montré une durée moyenne de réponse de 17,6 mois, ce qui est un progrès majeur dans les CBNPC. La SSP est de 19 mois, du jamais vu pour une popu- lation de patients ayant déjà été traités pour leur cancer. L’étude asiatique présentée cette année est la plus grande série analysée à ce jour (127 patients) [Goto K et al., abstr. 9022]. Ces patients, traités par crizotinib, présentent un taux de réponse de 69 %

avec un taux de réponse complète de 11 %. La SSP est de 13,4 mois. Le profil de tolérance est, sans surprise, conforme à ce qui est observé en routine lors du traitement des patients porteurs d’un réarran- gement de ALK.

ROS1 a également été évalué dans le cadre du programme AcSé (accès sécurisé à des thérapies ciblées innovantes), présenté au World Confe- rence on Lung Cancer (WCLC) 2015 (6). Les taux de réponse de 70 % sont concordants avec ce qui est observé dans l’étude asiatique. En revanche, les données de SSP (médiane : 9,1 mois) sont moins bonnes que dans l’étude pivotale de A.T. Shaw et que dans l’étude asiatique. Le crizotinib est-il plus efficace dans les populations asiatiques ou le nombre de lignes antérieures a-t-il eu un impact sur les résul- tats de survie, 19 % des patients de l’étude asiatique ayant été traités en première ligne ?

La description récente des mutations survenant dans

l’exon 14 de MET (METex14) et pouvant aboutir par

épissage alternatif à une protéine modifiée sur le

plan fonctionnel semble avoir un impact important

sur la prise en charge de ces tumeurs. Une meilleure

caractérisation de ces tumeurs est donc importante

pour en assurer le diagnostic et le traitement. Par

une approche NGS (Next- Generation Sequencing)

avec capture d’hybride, 298 CBNPC présentant une

METex14 ont été identifiés au sein d’une cohorte de

11 205 prélèvements de cancers bronchiques fixés

en paraffine (2,7 %) [Ou SH et al., abstr. 9021]. Une

première constatation est que cette anomalie peut

être identifiée dans tous les types histologiques,

y compris dans les CPC. Les sous-types histo-

logiques le plus souvent rencontrés sont les sarco-

matoïdes (7 %, 8/104), les adénosquameux (8,2 %,

8/98), les CBNPC NOS (3 %, 49/1 659), les adéno-

carcinomes (2,5 %, 205/7 140), et les épider-

moïdes (2,1 %, 25/1 206). Une composante acinaire

est retrouvée dans 24 % des cas. L’âge médian des

patients était de 73 ans (extrêmes : 43-95), 60 %

étaient des femmes, sans qu’il y ait de différence en

fonction des sous-types histologiques. Dans 49 %

des cas, une mutation/insertion/délétion portant sur

les sites d’épissage de l’exon 14 était impliquée. Dans

6 cas (2 % des METex14), la mutation portait sur la

tyrosine en position 1003 (Y1003) juxtamembranaire

dont la phosphorylation entraîne l’ubiquitination de

la protéine et, donc, sa dégradation. Il s’agissait de

6 femmes âgées (74-92 ans), 4 adénocarcinomes,

1 épidermoïde et 1 NOS. Une amplification de

MET était associée à la mutation METex14 à plus

de 6 copies ou plus de 10 copies dans 15 et 8 % des

cas, respectivement. Une amplification de MDM2,

DOSSIER

CDK4 et EGFR était observée dans 35, 21 et 6,4 % des cas, respectivement, et des mutations de KRAS dans 3 % des cas. Finalement, 1 cas de mutation EGFR G719A, de BRAF G466V et 1 réarrangement de ALK étaient également observés. Il n’y avait pas de différence de réponse aux ITK de MET en fonction de l’existence ou non d’une amplification associée.

Le programme AcSé, porté depuis juin 2013 par l’Institut national du cancer (INCa) et l’Agence natio- nale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), se poursuit en France sur ce thème des mutations de l’exon 14 de MET. Ce programme permet de diagnostiquer et de traiter par crizotinib dans un contexte sécurisé d’étude de phase II.

L’identification d’anomalies du gène de fusion RET a été établie comme une cible thérapeutique poten- tielle dans le CBNPC depuis 2012. Cette anomalie concerne peu de patients (1 à 2 %), mais différents inhibiteurs potentiels ont été testés (vandétanib, sunitinib, nintédanib, cabozantinib, etc.). Trois essais se sont focalisés sur le ciblage de RET avec le vandétanib dans le cadre de 2 études de phase II (Seto T et al., abstr. 9012 ; Lee SH et al., abstr. 9013) et de 1 étude “observationnelle” internationale (Gautschi O et al., abstr. 9014). Le bénéfice clinique reste encore limité, avec un taux de réponse en dessous de ce que l’on observe habituellement avec le ciblage thérapeutique. La durée de la SSP est également assez courte.

Une piste intéressante pour augmenter le taux de réponse est peut-être d’y associer un blocage de la voie mTOR avec l’évérolimus (réponse observée chez 6 patients sur 6) [Cascone T et al., abstr. 9069]. On ne retrouve pas de sélection clinique particulière de ces patients (notamment fumeurs et non fumeurs) en dehors de l’histologie adénocarcinome. La réponse tumorale apparaît différente selon le partenaire du gène de fusion de RET, mais compte tenu des faibles cohortes cela reste à confirmer à ce jour.

Une autre étude (Somwar R et al., abstr. 9068) s’est par ailleurs intéressée aux mécanismes de résis- tance du cabozantinib chez les patients porteurs d’un réarran gement du gène RET qui pourraient passer via une amplification de MDM2 (2 patients sur 4 analysés) et orienter vers les inhibiteurs de MDM2.

Le message est donc de tester les patients sans autres driver oncogéniques (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, etc.) par technique FISH (hybridation in situ en fluorescence) ou en séquençage NGS et de les orienter vers les études thérapeutiques en cas de positivité de RET.

Parmi les mutations potentiellement oncogéniques, celles de BRAF sont retrouvées dans environ 2 % des

CBNPC, et celles de BRAF V600E représentent

environ 70 % des mutations de BRAF. Les mutations

de BRAF V600E sont fréquemment associées à une

survie sans maladie plus courte et à un faible taux de

réponse à la chimiothérapie. Le dabrafénib est un ITK

per os de BRAF, fortement spécifique de la mutation

V600. Son activité en monothérapie dans les CBNPC

a été démontrée dans une étude de phase II récem-

ment publiée dans Lancet Oncology (patients traités

au-delà de la première ligne) [7]. On note une activité

clinique avec un taux de réponse de 33 % et une SSP

de 5,5 mois. La cohorte B de cette même étude,

présentée lors de ce congrès 2016, s’est focalisée

sur l’association du dabrafénib au tramétinib (ITK

spécifique de MEK1 et 2). Cette association dispose

d’une AMM pour les mélanomes avec la mutation de

BRAF, ayant démontré une supériorité clinique (SG,

taux de réponse et SSP) comparable au blocage de

BRAF seul (via le dabrafénib ou le vémurafénib). Cette

cohorte B a inclus 57 patients, au-delà de la première

ligne de traitement, mais ayant reçu préalablement

au maximum 3 lignes de traitement. Les patients

ayant un antécédent de cancer dans les 3 ans ou des

métastases cérébrales évolutives et/ou supérieures à

1 cm étaient exclus de l’étude. Lors de l’analyse des

données (octobre 2015), 37 % des patients étaient

toujours en cours d’étude et le suivi médian était

de 11,6 mois. L’âge médian des 57 patients inclus

était de 64 ans, il y avait autant d’hommes que de

femmes, on retrouvait principalement des adéno-

carcinomes (98 %) et 28 % de non-fumeurs. Les

résultats sont assez spectaculaires avec un taux de

réponse selon les investigateurs de 63 % (résultats

identiques d’après une analyse indépendante) et un

taux de contrôle de la maladie (incluant les patients

stables) de 79 %. La durée médiane de réponse était

de 9 mois chez les répondeurs, en sachant que les

données sont préliminaires car 50 % des répondeurs

étaient toujours en cours de traitement lors de l’ana-

lyse. La SSP était de 9,7 mois. L’ensemble des patients

a présenté au moins un effet indésirable, mais géné-

ralement de faible grade. Les principaux effets indési-

rables observés étaient des épisodes fébriles (46 %),

des nausées (40 %), de la fatigue (32 %), une baisse

de l’appétit (30 %) et des vomissements (35 %). Par

ailleurs, la proportion de toxicité cutanée, notam-

ment l’apparition de carcinomes épidermoïdes (effet

possible lors du blocage de BRAF, bien connu dans

les mélanomes), était diminuée avec la combinaison

versus la monothérapie par dabrafénib (14 versus

4 %). Ces résultats placent à ce jour le dabrafénib

associé au tramétinib comme un traitement de réfé-

rence des CBNPC BRAF V600E. Cette association est

348 | La Lettre du Cancérologue •

L’équipe Edimark vous souhaite un été d’évasion et de respiration…

Nous nous réjouissons de vous retrouver dès la rentrée pour de nouvelles pages à partager.

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Belles lectures ! Claudie Damour-Terrasson Directrice des publications

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disponible sur le marché pour les mélanomes, et l’on espère qu’une extension pourra permettre une pres- cription à nos patients. La recherche de mutations de BRAF devient un réflexe à avoir systématiquement chez nos patients atteints d’un cancer bronchique, notamment en l’absence de mutation de l’EGFR ou de ALK (mutation de BRAF recherchée normalement sur les plates-formes INCa). Les recommandations nord-américaines devraient mettre à jour très rapide- ment cette combinaison comme l’un des traitements de référence des patients BRAF V600E muté, et celles de l’ESMO devraient suivre.

Conclusion

Les présentations de cette année ouvrent des pers- pectives de changement pour les années à venir avec l’introduction de l’immuno-oncologie en première ligne, probablement davantage dans le cadre

d’associations que d’une monothérapie. La présélec- tion par le marquage PD-L1 sera sûrement un élément déterminant du choix, et on peut se demander si ce sera le seul élément, car d’autres paramètres, comme l’infiltration lymphocytaire ou la charge mutation- nelle, viendront peut-être compléter cette analyse.

Le ciblage des anomalies moléculaires oncogéniques va s’élargir avec la mise à disposition des NGS en pratique courante. Les analyses sur biopsie liquide vont certainement faciliter le diagnostic et la prise en charge des patients. Il faudra cependant définir un cadre de prescription pour les nombreuses ano- malies moléculaires ciblables dont l’incidence est tellement faible qu’aucune étude de phase III n’est possible. L’exemple de AcSé (8) devra sûrement être un élément de réflexion dans ce sens.

Les inhibiteurs de l’EGFR et de ALK de nouvelle génération vont améliorer la prise en charge en deuxième ou troisième ligne et leur positionnement plus précoce sera un enjeu important à venir. ■ D. Moro-Sibilot déclare avoir des

liens d’intérêts avec Ariad, Astra Zeneca, BMS, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer et Roche.

Les co-auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

1. Turrisi AT 3rd, Kim K, Blum R, Sause WT, Livingston RB, Komaki R et al. Twice-daily compared with once-daily tho- racic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999;340(4):265-71.

2. Ou SH, Ahn JS, De Petris L, Govindan R, Yang JC, Hughes B et al. Alectinib in crizotinib-refractory ALK-rearranged non- small-cell lung cancer: a phase ii global study. J Clin Oncol 2016;34(7):661-8.

3. Kim DW, Mehra R, Tan DS, Felip E, Chow LQ, Camidge DR et al. Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rear-

ranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol 2016;17(4):452-63.

4. Sequist LV, Soria JC, Camidge DR. Update to rociletinib data with the RECIST confirmed response rate. N Engl J Med 2016;374(23):2296-7.

5. Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, Camidge DR, Solomon BJ, Salgia R et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non “small- cell lung cancer. N Engl J Med 2014;371(21):1963-71.

6. Moro-Sibilot D, Faivre L, Zalcman G, Perol M, Mazières J, Barlesi F et al. Crizotinib in patients with ROS1 NSCLC.

Preliminary results of the AcSé trial. WCLC 2015 : abstr. ID 2426.

7. Planchard D, Kim TM, Mazières J, Quoix E, Riely G, Barlesi F et al. Dabrafenib in patients with BRAF(V600E)-positive advanced non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17(5):642-50.

8. Buzyn A, Blay JY, Hoog-Labouret N, Jimenez M, Nowak F, Deley MC et al. Equal access to innovative therapies and precision cancer care. Nat Rev Clin Oncol 2016;13(6):

385-93.

Références bibliographiques