La Lettre du Psychiatre • Vol. XII - n° 6 - novembre-décembre 2016 |
141 // Brain, Behavior and Immunity
// Clinical Psychopharmacology and Neuroscience
// Journal of Aff ective Disorders // Journal of Psychiatric Research // Neurogastroenterology & Motility // Progress in Neuro-Psychopharmacology
& Biological Psychiatry // Psychological Science // Turkish Journal of Psychiatry
E. Bacon déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
ACTUALITÉS SCIENCES
Coordonné par E. Bacon
(Inserm et clinique psychiatrique, Strasbourg)
Le microbiote et l’axe intestin - cerveau, chaînons manquants dans la compréhension des psychopathologies ? Données récentes
Les humains et les autres animaux partagent des relations mutuelles et inextricables avec une myriade de micro-organismes qui résident dans leur organisme. Les communautés de micro-or- ganismes qui sont présents dans le corps humain sont désignés par le terme de microbiome, et celles qui se trouvent dans les divers écosys- tèmes portent le nom de microbiote (microbiote intestinal, microbiote cutané, etc.). Les relations entre microbiote intestinal et cerveau, ainsi que les transplantations de microbiote fécal ont particulièrement attiré l’attention des chercheurs ces dernières années ; alors que la transplanta- tion de microbiote fécal était déjà utilisée il y a 1 700 ans par un médecin chinois, sous le nom de “soupe jaune”, pour traiter les diarrhées sévères. Ce traitement oublié a été à nouveau administré lors des 50 dernières années. Les micro-organismes intestinaux sont capables de produire des substances neuro actives comme la sérotonine et le GABA. Le microbiote pourrait activer les systèmes immunitaires, ainsi que le système nerveux central. Des études récentes révèlent l’intérêt du microbiote intestinal dans l’étiopathogénie et le traitement de troubles neuropsychiatriques. Ainsi, la transplantation de microbiote aurait été réalisée avec succès dans l’autisme, la maladie de Parkinson, la fatigue chronique , etc. Les mécanismes n’en sont pas tous connus , mais commencent à être élucidés, grâce notamment aux recherches chez l’animal.
Toutefois, les risques à long terme ne sont pas encore véritablement identifi és. Il n’empêche que cibler le microbiote intestinal apparaît de plus en plus comme une stratégie thérapeutique novatrice et viable dans le cadre du développe- ment de nouveaux antidépresseurs qui seraient effi caces pour au moins certains sous-groupes de patients atteints de pathologie psychiatrique , et cela pourrait aussi fournir des pistes nouvelles pour les stratégies de prévention. Le nombre d’articles récemment publiés qui portent sur le microbiote intestinal, ainsi que la grande diver- sité des journaux qui les publient, montrent la vitalité et la richesse des recherches consacrées à ce thème novateur.
> Evrensel A, Ceylan ME. The future of fecal microbiota transplantation method in neuropsychiatric disorders.
Turk Psikiyatri Derg 2016;27(1):71-2.
> Evrensel A, Ceylan ME. The gut-brain axis: The missing link in depression. Clin Psychopharmacol Neurosci 2015;13(3):239-44.
Perturbations de la composition du microbiote intestinal
chez les patients souffrant de dépression sévère, les premières études
Hamar, Trondheim et Åas (Norvège), Hangzhou et Zhejiang (Chine)
En dépit de l’utilisation massive d’antidépres- seurs, force est de constater que 30 à 40 % des patients souffrant de dépression ne répondent pas aux traitements antidépresseurs classiques.
Le microbiote intestinal paraît jouer un rôle important dans le fonctionnement cérébral, notamment via son rôle dans la régulation de l’infl ammation, l’axe hypothalamo-hypophyso- surrénalien, et en affectant la neurotransmis- sion. Des études réalisées chez l’animal ont montré que la dépression modifi e la stabilité du microbiote intestinal. Toutefois, jusqu’à récem- ment, la relation entre microbiote et dépression était mal connue chez l’homme. La première étude chez l’être humain, publiée en 2014, qui a comparé des sujets déprimés (n = 37) et des individus non déprimés (n = 18) a observé un certain nombre de corrélations entre la dépres- sion et le microbiote fécal, mais les résultats se sont avérés complexes et diffi ciles à interpréter.
En outre, le fait que les sujets non déprimés aient été des patients ayant consulté dans une clinique neurologique accroît la diffi culté d’in- terprétation des résultats (1).
Une deuxième étude sur ce sujet a été publiée en 2015 (2), mettant en évidence l’existence de différences entre des sujets sains (n = 29) et des patients déprimés (n = 46) dans la diversité et les taux de certaines bactéries du microbiote fécal. De manière inattendue, la diversité des bactéries du microbiote fécal était plus impor- tante chez les patients souffrant de dépression sévère. Ainsi, chez les patients, on observait des taux plus élevés d’entérobactéries, mais des taux plus faibles de Faecalibacterium . Cette étude démontre l’implication du microbiote intestinal dans la dépression. Il sera intéres- sant de chercher à savoir si des taux élevés
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d’entérobactéries sont des indicateurs d’une perméabilité accrue de la paroi intestinale, et d’explorer le rôle potentiellement protecteur du Faecalibacterium .
1. Naseribafrouei A, Hestad K, Avershina E et al. Correlation between the human fecal microbiota and depression.
Neurogastroenterol Motil 2014;26(8):1155-62.
2. Jiang H, Ling Z, Zhang Y et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder.
Brain Behav Immun 2015;48:186-94.
Relations entre les taux de Bifi dobacterium et de Lactobacillus dans le microbiote intestinal et la dépression sévère
Tokyo (Japon)
Le Bifi dobacterium et le Lactobacillus semblent pouvoir jouer un rôle bénéfi que dans la réponse au stress et les troubles dépressifs. Par exemple, la consommation d’un cocktail probiotique incluant ces 2 bactéries a permis, dans un modèle murin de dépression, d’obtenir une amélioration de la perturbation de la plasti- cité cérébrale induite par le stress chronique.
Les patients souffrant de dépression sévère présentent souvent une comorbidité d’intestin irritable. Or le Bifi dobacterium et le Lactobacillus ont un effet bénéfi que sur ce syndrome. Des chercheurs japonais ont suggéré qu’ils pour- raient également avoir un effet bénéfi que sur la réponse au stress et les troubles dépressifs. Ils ont donc mesuré les taux de ces 2 bactéries dans des échantillons fécaux de 43 patients souffrant de dépression sévère (selon le DSM-IV) et de 57 volontaires sains, âgés de 30 à 54 ans. Les résultats confi rment leurs hypothèses, puisque les patients présentaient effectivement des taux de Bifi dobacterium statistiquement plus faibles que ceux des sujets sains. Les taux de Lactobacillus étaient également moindres chez les patients, mais pas de manière statistique- ment signifi cative. Les auteurs ont également constaté une corrélation entre des taux faibles des 2 bactéries et la présence d’un syndrome d’intestin irritable. Il s’agit là de la première observation d’une diminution des concentrations de ces 2 bactéries dans le microbiote intestinal des patients déprimés. Ces observations doivent encore être considérées avec précaution. En effet, les différences sont modestes entre les
groupes. En outre, tous les patients prenaient un traitement antidépresseur, et on ne sait pas encore si ces traitements ont un effet sur le microbiote. Toutefois, ces observations apportent un regard nouveau sur la pathophysiologie de la dépression sévère et ouvrent la voie à de futures recherches sur l’utilisation de pro- et de prébiotiques dans le traitement de la dépression sévère.
> Aizawa E, Tsuji H, Asahara T et al. Possible association of Bifi dobacterium and Lactobacillus in the gut microbiota of patients with major depressive disorder.
J Aff ect Disord 2016;15;202:254-7.
Transmettre le blues humain à l’animal : l’administration d’un microbiote humain associé à la dépression induit des modifi cations neurocomportementales chez le rat
Cork (Irlande) et Groningue (Pays-Bas) Nombre d’études précliniques suggèrent que le microbiote intestinal est capable de moduler l’activité cérébrale par l’intermédiaire de voies neuro-endocrines, neuro-immunes, neuronales et hormonales. Ces voies de communication constituent des composantes de l’axe cerveau- micro biote intestinal, et des études précliniques suggèrent que le microbiote peut recruter ce système de communication bidirectionnel pour moduler le développement du cerveau, son fonc- tionnement et le comportement. Par ailleurs, des études menées chez l’animal ont démontré que le microbiote intestinal peut avoir un impact sur les caractéristiques neurobiologiques de la dépression, comme l’altération du métabolisme du tryptophane, les facteurs neurotrophiques, la neurogenèse, etc. Un certain nombre d’études ont montré que, lorsque le microbiome est transplanté d’un animal (soit stressé, soit obèse) à un autre animal, il peut modifi er de manière signifi cative les comportements de type anxieux, fréquents lors de la dépression. On sait que la physiopathologie de la dépression est associée à une dysrégulation neuro-immunitaire et neuro-endocrine. Cependant, on ne sait pas encore très bien dans quelle mesure des chan- gements dans la composition et le fonctionne- ment du microbiote intestinal sont susceptibles
de modifi er la régulation de ces voies. Chez l’animal, différentes espèces de lactobacilles et bifi dobactéries sont capables de moduler la dépression et les comportements liés au stress dans des modèles animaux. En outre, un nombre croissant de petites études menées auprès d’hu- mains sains suggèrent que la consommation de pré- et de probiotiques peut infl uer positivement sur certains aspects de l’humeur et de l’anxiété, et modifi er l’activité cérébrale. Cependant, peu d’études ont été menées à ce jour auprès de populations cliniques. Des chercheurs irlandais ont étudié les modifi cations de la composition du microbiote intestinal ainsi que les altérations de l’axe hypothalamo-hypophysosurrénalien , l’activation immunitaire et le métabolisme du tryptophane auprès de patients souffrant de dépression sévère (n = 34). Les résultats ont été comparés à ceux de témoins sains (n = 33).
Les chercheurs ont également tenté d’identifi er les conséquences fonctionnelles des altérations du microbiote intestinal dans la dépression, en mesurant les taux d’acides gras à chaîne courte dans les matières fécales. Ils ont ensuite évalué la perméabilité intestinale comme un mécanisme par lequel les bactéries de l’in- testin pourraient infl uer sur le fonctionnement du cerveau. Enfi n, pour essayer de confi rmer qu’un microbiote intestinal particulier peut effectivement infl uencer certains aspects de la symptomatologie dépressive, ils ont effectué une transplantation de microbiote fécal de patients déprimés chez des rats dont le microbiote était appauvri par des antibiotiques, et ils ont vérifi é si un phénotype de type dépressif était apparu chez les animaux traités. La transplantation de microbiote fécal aux rats défi cients en micro- biote a été réalisée par gavage oral. Les cher- cheurs ont pu démontrer que la dépression est effectivement associée à une diminution de la richesse et de la diversité du microbiote intes- tinal. En outre, la transplantation de microbiote fécal des patients déprimés à des rats dont le microbiote était appauvri a permis d’induire chez les animaux des caractéristiques compor- tementales et physiologiques de la dépression, notamment l’anhédonie et des comportements de type anxieux, ainsi que des modifi cations dans le métabolisme du tryptophane. Ces résul- tats remarquables semblent confi rmer que le microbiote intestinal joue un rôle causal dans les mécanismes complexes qui sous-tendent le
À propos du Dr Henri Duboc, 2 ouvrages ont paru aux éditions Lajouanie : Dieu 2.0 est un cycle d’anticipation décalé, inclassable, bourré d’imagination et d’humour, qui aborde le futur et le virage numérique des cultes.
Les 2 premiers tomes, La papesse on line et Bye bye Internet ont reçu un très bon accueil : au milieu de Paris en 2053 et de citoyens névrotiques addicts au web, le lecteur découvre Vatican III, une papesse geek mère de 4 enfants, et des univers où les avocats et la science ont été érigés au rang de fanatisme religieux. Qualifi és d’ovni littéraire, ils combinent le roman d’aventure, avec des personnages atypiques et attachants, et une réfl exion véritable sur la croyance, dans tout ce qu’elle à de bon ou de sombre.
0142_PSY 142 15/12/2016 09:31:33
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développement de la dépression. Les altérations physiologiques constatées au niveau de l’axe hypothalamo-hypophysosurrénalien ainsi que les profi ls des comportements dépressifs observés chez les rats devraient permettre de proposer un nouveau paradigme de dépression associée au microbiote. Ils confirment l’existence de liens entre le microbiote intestinal et le système nerveux central, et permettent de suggérer que les modifi cations de ce microbiote sont suscep- tibles de fournir des applications dans le traite- ment des troubles neuropsychiatriques.
> Kelly JR, Borre Y, O’ Brien C et al. Transferring the blues:
Depression-associated gut microbiota induces neuro- behavioural changes in the rat. J Psychiatr Res 2016;82:109-18.
Traiter le stress générationnel par des probiotiques ?
Une étude chez le rat
New York (États-Unis) et Melbourne (Australie) Des diffi cultés vécues au début de l’existence constituent un puissant facteur de risque pour la santé mentale tout au long de la vie. De nombreuses études épidémiologiques et empi- riques ont montré que les descendants directs de personnes ayant subi des stress majeurs, et cela sur plusieurs générations, peuvent souffrir d’altérations neurocomportementales similaires à celles de leurs ascendants, parents ou grands-parents. La manière dont les effets du stress se transmettent sur plusieurs géné- rations fait actuellement l’objet d’intenses débats. Les études menées à ce jour suggèrent que cet héritage puisse être intergénérationnel (par exemple lié au comportement des ascen- dants, à l’éducation), ou transgénérationnel (par exemple lié à des modifi cations épigénétiques et/ou des germes commensaux). Par ailleurs, par exemple, des troubles gastro-intestinaux (comme le syndrome du côlon irritable) sont fortement comorbides avec diverses formes de psychopathologies, et leur prévalence augmente dans les populations exposées au stress en début de vie. Chez les rongeurs, l’ex-
position au stress de la séparation maternelle augmente l’anxiété et les comportements de type dépressifs à l’âge adulte, et ces altérations dépendent des changements induits par le stress du microbiote intestinal maternel avant la sépa- ration. Mais qu’en est-il de la transmission du stress paternel, et de l’implication possible du microbiote dans cette relation ascendant-des- cendant ? Dans le cadre de cette étude, les auteurs ont d’abord cherché à déterminer si l’expérience traumatisante peut être transmise aux générations suivantes par l’intermédiaire de la lignée paternelle à des descendants (mâles).
Ils ont également voulu voir si un traitement par probiotique de l’animal mâle traumatisé (par une séparation maternelle précoce) pouvait améliorer l’état de stress chez sa progéniture (mâle également) [fi gure] . Pour ce faire, ils ont administré un facteur de stress de début de vie (la séparation maternelle) à des bébés rats mâles (génération P0) et ont étudié les effets de ces facteurs de stress sur les réactions aversives ultérieures de leur progéniture mâle infantile (génération P1). Ils ont ainsi pu démontrer pour
la première fois l’existence d’associations aver- sives de longue durée, en l’occurrence chez la progéniture (P1) de rats exposés à la séparation maternelle (génération P0), par rapport à celle des rats non exposés à la séparation maternelle.
Ces effets générationnels étaient abolis par une supplémentation en probiotiques administrée aux rats nourrissons P1. En outre, lorsque les probiotiques étaient donnés aux pères P0 avant la conception des P1 (c’est-à-dire dans l’enfance des pères P0), l’administration de probiotiques avait un effet prophylactique sur la génération suivante P1. Ces résultats devront encore être confi rmés sur des échantillons plus importants d’animaux, mais ces observations sont suscep- tibles d’avoir une importance clinique consi- dérable pour l’identifi cation des phénotypes potentiels de risque à travers les générations et pour la mise au point de thérapies novatrices destinées à atténuer ces effets générationnels.
> Callaghan BL, Cowan CS, Richardson R. Treating gene- rational stress: Eff ect of paternal stress on development of memory and extinction in off spring is reversed by probiotic treatment. Psychol Sci 2016;27(9):1171-80.
Première génération (P0) Pères P0 exposés à une séparation
maternelle dans l’enfance
MS-P0 mâles nourris par des femelles non stressées MS-P0 contrôle
(aucun traitement probiotique) MS-P0 probiotique (traitement dans l’enfance) ou
Seconde génération (P1) progéniture P1 élevée dans des conditions normales
MS-P1, contrôle (pas de traitement
de P0 ni de P1)
MS-P1, traitement probiotique actif (la progéniture P1 a reçu le traitement)
MS-P1, traitement probiotique préventif (les pères [génération P0]
ont reçu le traitement)
Figure. Protocole de l’étude destinée à tester l’effi cacité des probiotiques dans le traitement du stress générationnel.
À propos du Dr Henri Duboc, 2 ouvrages ont paru aux éditions Lajouanie : Dieu 2.0 est un cycle d’anticipation décalé, inclassable, bourré d’imagination et d’humour, qui aborde le futur et le virage numérique des cultes.
Les 2 premiers tomes, La papesse on line et Bye bye Internet ont reçu un très bon accueil : au milieu de Paris en 2053 et de citoyens névrotiques addicts au web, le lecteur découvre Vatican III, une papesse geek mère de 4 enfants, et des univers où les avocats et la science ont été érigés au rang de fanatisme religieux. Qualifi és d’ovni littéraire, ils combinent le roman d’aventure, avec des personnages atypiques et attachants, et une réfl exion véritable sur la croyance, dans tout ce qu’elle à de bon ou de sombre.
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