Patients en attente de greffe hépatique : quand faut-il greffer un rein ?

Patients en attente de greffe hépatique : quand faut-il greffer un rein ?

Patients awaiting a liver transplant: when should a kidney transplant be proposed?

Mélanie Brunel*, Antoine Durrbach*

* IFRNT, service de néphrologie et transplantation, hôpital Bicêtre, Le Kremlin- Bicêtre ; UMRS 1197, Inserm, Villejuif.

L

✓gradient portocave > 10 mmHg, avec ou sans cir- rhose, associé à une insuffisance rénale ;

✓insuffisance rénale liée à une maladie métabolique impliquant une protéine anormale synthétisée par le foie ;

✓polykystose hépatorénale.

Cependant, les pratiques restent très variables parmi les centres concernant les critères de sélection des patients et le choix d’une transplantation simultanée ou séquentielle. La principale difficulté est, en effet, de savoir quand proposer un greffon rénal aux patients en attente d’une transplantation hépatique, en cas d’insuffisance rénale aiguë prolongée, ou de maladie rénale chronique associée.

Quels sont les patients candidats à une double transplantation ?

Hypertension portale (avec ou sans cirrhose) et insuffisance rénale aiguë

La principale difficulté devant une insuffisance rénale aiguë chez un patient cirrhotique repose sur la dis- tinction entre la part fonctionnelle, observée en cas de syndrome hépatorénal (SHR), et la part organique, liée au développement de lésions irréversibles.

Le SHR survient au stade terminal d’une insuffisance hépatique avec hypertension portale, principalement en cas d’ascite réfractaire. Il s’agit d’une insuffisance rénale fonctionnelle par vasoconstriction artériolaire intra-rénale, en réponse à une réduction sévère du volume circulant efficace, par vasodilatation splanch- nique et diminution du débit cardiaque. Les critères diagnostiques du SHR sont résumés dans le tableau I.

En pratique, la présence d’éléments en faveur d’un hyper aldostéronisme secondaire, tels qu’une inversion du rapport Na/K et une fraction d’excrétion du sodium inférieure à 1 %, oriente le diagnostic. L’évolution peut

Résumé Summary

»Malgré l’augmentation rapide du nombre de transplantations simultanées foie-rein, aucune recommandation n’a été formulée pour déterminer si un greffon rénal doit être proposé aux patients en attente d’une transplantation hépatique et atteints d’une maladie rénale chronique ou d’une insuffisance rénale aiguë prolongée.

Dans un contexte de pénurie d’organes, l’allocation d’un greffon rénal doit être justifiée, et réalisée dans un souci d’équité, grâce à un algorithme prenant en compte la durée d’évolution de l’insuffisance rénale et les facteurs de risque de progression d’une maladie rénale chronique après transplantation hépatique seule.

Mots-clés : Transplantation – Foie – Rein – Indications – Syndrome hépatorénal – Insuffisance rénale chronique.

Despite a rapid evolution in the proportion of simultaneous liver-kidney transplantations, there are no well-defined guidelines to determine whether a kidney transplant should be proposed to patients awaiting a liver transplant who have chronic kidney disease or prolonged acute renal injury. In the setting of organ scarcity, the utility of a kidney transplant has to be justified in balance of the ethical aspects, using an algorithm that considers duration of kidney injury and risk factors for chronic kidney disease progression after liver transplantation alone.

Keywords: Transplantation – Liver – Kidney – Indications – Hepatorenal syndrome – Chronic kidney disease.

la transplantation hépatique. Dans la majorité des cas, les patients atteints de SHR doivent être traités par transplantation hépatique seule, quelle que soit l’efficacité du traitement vasopresseur (complète, par- tielle ou nulle). En effet, environ 90 % des patients récupèrent une fonction rénale dans le mois suivant la transplantation, malgré la nécessité d’une épuration extra-rénale préalable (1).

Cependant, en cas de prolongation de l’insuffisance rénale aiguë fonctionnelle, on observe parfois une progression du SHR vers une nécrose tubulaire aiguë, voire des lésions rénales irréversibles. Ceci se traduit par le développement d’une maladie rénale chronique de stade 4 ou 5 dans plus de 50 % des cas à 5 ans (2). La durée et la sévérité de l’insuffisance rénale aiguë pré- dictives de la survenue d’une nécrose tubulaire aiguë et posant l’indication d’une transplantation rénale restent inconnues. Les différentes recommandations améri- caines, élaborées entre 2006 et 2012 et résumées dans le tableau II, proposent une durée d’évolution de 4 à 8 semaines. Cependant, 30 % des patients récupèrent une fonction rénale après la transplantation hépatique alors qu’ils étaient préalablement sous dialyse pendant au moins 4 semaines (8). La réalisation d’une biopsie rénale doit donc être systématique afin de juger de la réversibilité des lésions. En l’absence de documentation histologique, une transplantation foie-rein peut être proposée aux patients ayant un SHR réfractaire aux traitements vasopresseurs, nécessitant une épuration extra-rénale prolongée, et dont la durée d’évolution est supérieure à 12 semaines (9).

Hypertension portale (avec ou sans cirrhose) et insuffisance rénale chronique

Si l’indication d’une transplantation foie-rein est relati- vement aisée devant une insuffisance hépatocellulaire sévère associée à une insuffisance rénale terminale, elle est plus difficile à poser chez des patients cirrhotiques atteints d’une maladie rénale chronique.

Les patients cirrhotiques peuvent développer une maladie rénale dans plusieurs circonstances. L’atteinte rénale peut être associée à l’atteinte hépatique (hépa- tite B et glomérulonéphrite extra-membraneuse, hépatite C et cryoglobulinémie, cirrhose alcoolique et néphropathie à immunoglobulines A). Les 2 atteintes d’organes peuvent être liées à une maladie systémique (diabète de type 2, stéatose hépatique et néphropa- thie diabétique ; auto-immunité, cirrhose biliaire

primitive, cholangite sclérosante et néphropathie tubulo- interstitielle chronique). Enfin, la transplanta- tion antérieure de l’un des organes peut constituer un facteur de risque d’atteinte de l’autre organe (première transplantation hépatique et toxicité rénale des anti- calcineurines, hyperplasie nodulaire régénérative et prise d’azathioprine).

La première difficulté rencontrée devant une maladie rénale chronique est l’évaluation de la fonction rénale chez les patients cirrhotiques. Les équations basées sur la créatinine sérique surestiment le débit de filtration glomérulaire (DFG) d’environ 20 ml/mn/1,73 m², avec d’importantes variations inter-individuelles (10). Les équations basées sur la cystatine C sérique semblent plus performantes de 10 à 30 % (11). Enfin, la mesure

Absence d’amélioration après arrêt des diurétiques et expansion volémique par albumine (dose : 1 g/kg/j, maximum 100 g/j) pendant au moins 48 heures

Absence de choc septique (mais infection bactérienne concomitante possible) Absence de traitement récent par néphrotoxiques

Absence de maladie rénale organique sous-jacente (protéinurie > 0,5 g/j, anomalie du sédiment urinaire) ou dilatation des cavités urinaires Tableau II. Évolution des recommandations américaines.

2012 – N.K. Nadim et al. (4)

• IRA ≥ 4 semaines avec 1 des critères suivants : - IRA de stade 3 selon la classification RIFLE modifiée

- DFG estimé ≤ 35 ml/mn (MDRD-6) ou mesuré ≤ 25 ml/mn (iothalamate)

• IRC ≥ 3 mois avec 1 des critères suivants :

- DFG estimé ≤ 40 ml/mn (MDRD-6) ou mesuré ≤ 30 ml/mn (iothalamate) - Protéinurie ≥ 2 g/j

- Biopsie rénale retrouvant > 30 % de glomérulosclérose ou > 30 % de fibrose interstitielle - Maladie métabolique

2009 – H.R. Charlton et al. (5)

• IRC terminale

• IRC avec DFG estimé (MDRD-6) ou mesuré (iothalamate) ≤ 30 ml/mn et protéinurie > 3 g/24 h

• IRA prolongée nécessitant une épuration extra-rénale ≥ 6 semaines (au moins 2 fois par semaine)

• IRA prolongée avec DFG estimé (MDRD-6) ou mesuré (iothalamate ou iohexol) ≤ 25 ml/mn

• Maladies génétiques : hyperoxalurie primitive, polykystose hépatorénale, etc.

2007 – J.D. Eason et al. (6)

• IRC terminale

• IRC avec DFG ≤ 30 ml/mn

• IRA ou SHR avec créatinine sérique ≥ 2 mg/dl et nécessité d’une épuration extra-rénale ≥ 8 semaines

• IRC avec glomérulosclérose > 30 % ou fibrose interstitielle > 30 % sur la biopsie 2006 – C.L. Davis et al. (7)

• IRC avec DFG estimé (clairance de la créatinine) ou mesuré (iothalamate) ≤ 30 ml/mn

• IRA ou SHR nécessitant une épuration extra-rénale ≥ 6 semaines

• IRA prolongée avec lésions rénales irréversibles sur la biopsie

DFG : débit de filtration glomérulaire ; IRA : insuffisance rénale aiguë ; IRC : insuffisance rénale chronique ; MDRD-6 : Modification of Diet in Renal Disease formula 6 ; SHR : syndrome hépatorénal

directe de la clairance d’un marqueur exogène (chrome EDTA, iohexol, iothalamate) reste le “gold standard” mais est difficilement accessible en routine, et coûteuse.

La deuxième difficulté est d’appréhender l’évolution de l’insuffisance rénale chronique après la transplan- tation hépatique. Environ 90 % des patients ayant une insuffisance rénale nécessitant l’instauration de la dialyse dans les 3 mois précédant la transplantation hépatique récupèrent une fonction rénale après la transplantation (12). Des facteurs tels qu’un âge supé- rieur à 65 ans, un antécédent d’hyper tension arté- rielle ou de diabète de type 2, une imagerie rénale anormale, une nouvelle transplantation hépatique et une durée de dialyse supérieure à 90 jours, ont été associés au risque de non-récupération. En l’absence de ces critères, la réalisation d’une biopsie rénale permet de poser l’indication de la transplantation rénale en présence d’une glomérulosclérose à plus de 30 % ou d’une fibrose interstitielle à plus de 30 %.

D’après les différentes expériences rapportées dans la littérature, la réalisation d’une biopsie par voie transjugulaire s’avère être une procédure sûre et efficace en cas de contre-indication de la voie per- cutanée. Le taux des complications est faible, de l’ordre de 3 à 5 % ; elles concernent essentiellement la survenue d’une hématurie macroscopique ou d’un hématome périrénal.

Maladies métaboliques

Les maladies métaboliques dues à la synthèse d’une protéine hépatique anormale, responsable d’une atteinte rénale progressive, sont des indications pour une double transplantation foie-rein. Il n’y a pas dans ce cas de dysfonction hépatique, mais la réalisation d’une transplantation rénale seule expose au risque de récidive de la maladie sur le greffon rénal (hyperoxalurie primitive) ou à l’évolution de la maladie sur les autres organes cibles (neuropathie amyloïde).

L’hyperoxalurie primitive de type 1 est une pathologie rare, de transmission autosomique récessive, caracté- risée par une accumulation de glyoxylate et d’oxalate, peu soluble. La transplantation simultanée foie-rein est le traitement de première intention chez les enfants ayant une atteinte rénale progressive. Le greffon hépa- tique corrige le déficit enzymatique, normalisant ainsi la production d’oxalate. Les résultats semblent meilleurs si la transplantation est réalisée quand le DFG est inférieur à 25 ml/mn/1,73 m² et avant une accumulation tissulaire excessive d’oxalate. Une transplantation hépatique seule peut être proposée chez les patients ayant une maladie rapidement progressive et dont le DFG reste supérieur à 30 ml/mn/1,73 m².

Polykystose hépatorénale

La polykystose rénale autosomique dominante est caractérisée par le développement de kystes dans les reins, le foie et le pancréas. Elle constitue la forme la plus fréquente de maladie rénale chronique d’origine génétique. L’indication d’une double transplantation foie-rein est cependant rare. Elle se discute en pré- sence d’une hypertension portale sévère, ou lorsque le volume hépatique comprime l’estomac, entraînant une dénutrition importante.

Faut-il proposer une double transplantation simultanée ou séquentielle ?

Influence sur la survie des patients

Il est maintenant clairement établi que la fonction rénale avant la transplantation hépatique constitue un facteur prédictif important de la mortalité post- transplantation. De plus, le risque de non-récupération de la fonction rénale a un impact négatif sur la survie et la qualité de vie des patients, ainsi que sur la survie des greffons hépatiques (13). Les données américaines de l’UNOS/OPTN (United Network for Organ Sharing/

Organ Procurement and Transplantation Network) ont ainsi mis en évidence que la survie des patients et des greffons hépatiques était meilleure en transplantation simultanée foie-rein qu’en transplantation séquentielle hépatique puis rénale (14).

Conséquences sur la gestion du traitement immunosuppresseur

Le greffon hépatique a un effet protecteur immunitaire sur le greffon rénal, puisque l’incidence des rejets, aigus et chroniques, est diminuée en cas de transplantation simultanée foie-rein par rapport à une transplantation rénale seule (15). Cette “tolérance” immunitaire semble s’exercer uniquement lorsque les 2 organes proviennent du même donneur et, bien qu’encore inexpliquée, pour- rait impliquer l’induction de lymphocytes T régulateurs spécifiques du donneur.

Par ailleurs, la réalisation d’une transplantation séquen- tielle hépatique puis rénale impose une majoration importante de l’immunosuppression au moment de la transplantation rénale, et augmente le risque de complications infectieuses et tumorales.

Aspects éthiques

En France, les transplantations simultanées foie-rein représentaient, en 2015, 5,5 % des transplantations hépatiques et 2,1 % des transplantations rénales, soit

74 greffes par an. Ce chiffre a augmenté de 80 % entre 2013 et 2015 (rapport annuel de l’Agence de la bio- médecine). Contrairement aux autres greffes combi- nées, elles ne font plus l’objet d’une priorité régionale en France depuis 2009, car la fonction rénale est prise en compte dans le calcul du score MELD, dont dépend l’attribution du greffon hépatique. Le greffon rénal suit alors automatiquement le greffon hépatique. Ces mesures pénalisent les patients atteints de maladies métaboliques, pour lesquels la prolongation de la durée d’attente est responsable de la progression des atteintes extra-rénales (cardiopathie, neuropathie).

Conclusion

Il est maintenant clairement établi qu’une transplanta- tion simultanée foie-rein améliore la survie des greffons hépatiques et la survie globale des patients, en cas d’insuffisance rénale chronique terminale. Néanmoins, en raison de l’hétérogénéité des indications, le bénéfice attribuable à la transplantation rénale dans chaque cas est inconnu, et difficile à évaluer. Actuellement,

la plupart des pratiques restent spécifiques à chaque centre, par manque de recommandations. Dans un contexte de pénurie d’organes, il est nécessaire d’al- louer les greffons en justifiant leur utilité, et dans un souci d’équité. L’algorithme que nous précisons (figure) s’appuie sur les recommandations américaines, ainsi que sur les données actuelles de la littérature. La prin- cipale difficulté consiste à évaluer la part fonctionnelle attribuable au SHR ; en cas de doute, la réalisation d’une biopsie permet de guider la prise en charge. Toutefois, des études restent nécessaires pour, premièrement, identifier les facteurs de risque de progression d’une maladie rénale chronique après une transplantation hépatique ; deuxièmement, préciser les conséquences de la durée et de la sévérité de l’insuffisance rénale aiguë sur le risque de non-récupération rénale après transplantation hépatique ; troisièmement, évaluer le DFG des patients cirrhotiques au moyen de nouvelles équations, comme le CKD-EPI (Chronic Kidney Disease EPIdemiology collaboration), et, quatrièmement, définir de nouveaux critères d’attribution des greffons pour les patients atteints de maladies métaboliques ou de

polykystose hépatorénale. ■

Figure. Algorithme décisionnel selon l’ancienneté de l’insuffisance rénale.

Hypertension portale ± cirrhose

hépatique seule Transplantation hépatique seule Transplantation hépatique seule Transplantation hépatique seule Transplantation hépatique seule Transplantation hépatique seule Transplantation hépatique seule Stades 1 et 2

(RIFLE)

≥ 3 mois

Âge > 65 ans, HTA, diabète

Protéinurie, hématurie Reins < 8 cm

à l’imagerie Lésions à la biopsie rénale DFG > 40 ml/mn

(MRDRD-6)

DFG ≤ 40 ml/mn (MRDRD-6) Insuffisance

rénale chronique

DFG : débit de filtration glomérulaire ; HTA : hypertension artérielle ; MDRD6 : modification of diet in renal disease formula 6 ; RUFLE : risk of renal dysfunction, injury to the kidney, failure in kidney function, loss of kidney function and end stage renal disease.

1. Brennan TV, Lunsford KE, Vagefi PA et al. Renal outcomes of simultaneous liver-kidney transplantation compared to liver transplant alone for candidates with renal dysfunction.

Clin Transplant 2015;29(1):34-43.

2. Nadim MK, Genyk YS, Tokin C et al. Impact of the etiology of acute kidney injury on outcomes following liver transplan- tation: acute tubular necrosis versus hepatorenal syndrome.

Liver Transplant 2012;18(5):539-48.

4. Nadim MK, Sung RS, Davis CL et al. Simultaneous liver-kidney transplantation summit: current state and future directions.

Am J Transplant 2012;12(11):2901-8.

5. Charlton MR, Wall WJ, Ojo AO et al. Report of the first inter- national liver transplantation society expert panel consensus conference on renal insufficiency in liver transplantation. Liver Transplant 2009;15(11):S1-34.

6.

7. Davis CL, Feng S, Sung R et al. Simultaneous liver-kid- ney transplantation: evaluation to decision making. Am J Transplant 2007;7(7):1702-9.

8. Northup PG, Argo CK, Bakhru MR et al. Pretransplant pre- dictors of recovery of renal function after liver transplantation.

Liver Transplant 2010;16(4):440-6.

R é f é r e n c e s b i b l i o g r a p h i q u e s

M. Brunel déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

A. Durrbach n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

9. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010;53(3):397-417.

10. Rognant N, Bacchetta J, Dubourg L et al. What is the best alternative to inulin clearance to estimate GFR in patients with decompensated alcoholic cirrhosis? Nephrol Dial Transplant 2010;25(11):3569-75.

11. De Souza V, Hadj-Aissa A, Dolomanova O et al.

Creatinine- versus cystatine C-based equations in assessing the renal function of candidates for liver transplantation with cirrhosis. Hepatol 2014;59(4):1522-31.

12. Sharma P, Goodrich NP, Zhang M et al. Short-term pre- transplant renal replacement therapy and renal nonreco- very after liver transplantation alone. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8(7):1135-42.

13. Nair S, Verma S, Thuluvath PJ. Pretransplant renal func- tion predicts survival in patients undergoing orthotopic liver transplantation. Hepatol 2002;35(5):1179-85.

14. Martin EF, Huang J, Xiang Q et al. Recipient survival and graft survival are not diminished by simultaneous liver-kidney transplantation. Liver Transplant 2012;18(8):914-29.

15. Creput C, Durrbach A, Samuel D et al. Incidence of renal and liver rejection and patient survival rate following combined liver and kidney transplantation. Am J Transplant 2003;3(3):348-56.

R é f é r e n c e s b i b l i o g r a p h i q u e s ( s u i t e p . 3 3 )