110
CONCLUSION – Des injections sous-cutanées quotidiennes d’aba- loparatide, un analogue de la protéine apparentée à la parathormone peut augmenter la densité minérale osseuse et réduire le risque de fractures chez les femmes ménopausées avec une ostéoporose qui présentent un risque élevé de fracture. On ne sait pas encore si ce médicament offre un avantage significatif dans le domaine de l’effi- cacité ou de la sécurité d’emploi par rapport à l’analogue de l’hor- mone parathyroïdienne tériparatide. L’abaloparatide possède en revanche l’avantage de ne pas devoir être réfrigéré après le début de son utilisation, et son coût est moins élevé.
Références
1. Médicaments pour traiter l’ostéoporose postménopausique. Med Lett Drugs Ther, édition française 2014 ;36 :105.
2. Leder BZ, et al. Effects of abaloparatide, a human parathyroid hormone- related peptide analog, on bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2015 ;100 :697.
3. Gonnelli S, Caffarelli C . Abaloparatide. Clin Cases Miner Bone Metab 2016 ;13 :106.
4. Miller PD, et al. Effect of abaloparatide vs placebo on new vertebral frac- tures in postmenopausal women with osteoporosis : a randomized clinical trial. JAMA 2016 ;316 :722.
5. Cosman F et al. Eighteen months of treatment with subcutaneous abalo- paratide followed by 6 months of treatment with alendronate in postmeno- pausal women with osteoporosis : results of the ACTIVExtend trial. Mayo Clin Proc 2017 ; 92 :200.
Ocrélizumab pour traiter la sclérose en plaques
La FDA des Etats-Unis a approuvé l’ocrélizumab (Ocrevus – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un anticorps monoclonal anti-CD20 humanisé, pour le traitement des adultes atteints des formes pro- gressives primaires ou cycliques de sclérose en plaques (SEP). C’est le premier anticorps monoclonal anti-CD20 à être homologué pour le traitement de la SEP et le premier traitement modificateur de la ma- ladie à être approuvé aux Etats-Unis pour traiter la forme progressive primaire de la SEP.
TRAITEMENT STANDARD – La plupart des patients avec une SEP présentent la forme cyclique de la maladie. Environ 10-15 % sont at- teint de la forme progressive primaire, qui se caractérise par une dé- gradation des fonctions neurologiques dès l’apparition des premiers symptômes.1,2
SEP progressive primaire – Les médicaments utilisés pour traiter la forme progressive primaire (PP) de la SEP sont les glucocorti- coïdes intraveineux (IV), le méthotrexate oral (Méthotrexate Teva et autres – F ; Methotrexat Sandoz et autres – CH ; Ledertrexate et autres – B) ou sous-cutané (SC) (Metoject et autres – F, CH, B), la cladribine (Litak et autre – F, B ; non commercialisé – CH) IV ou SC, les immunoglobulines IV et la mitoxantrone (Novantrone et autres – F ; Novantron et autre – CH ; Mitoxantrone Sandoz et autre – B) IV. Aucun de ces médicaments n’est approuvé par la FDA dans cette indication, et les études cliniques relatives à leur effica- cité ont produit des résultats contradictoires.3
SEP cyclique – Les interférons et l’acétate de glatiramère (Co- paxone – F, CH, B) ont été utilisés en traitement de première ligne de la forme cyclique de la SEP (aussi appelée forme récurrente-rémit- tente [RR]), mais ils semblent moins efficaces que certains nouveaux médicaments et ils provoquent fréquemment des réactions au point d’injection. L’utilisation du natalizumab (Tysabri – F, CH, B) oral ou IV
pour le traitement initial est en augmentation. Le natalizumab est hautement efficace, mais la leucoencéphalopathie multifocale pro- gressive (LEMP), une infection potentiellement mortelle provoquée par le virus JC, pose problème. Les autres médicaments par voie pa- rentérale approuvés pour traiter la SEP sont efficaces pour diminuer le taux de rechutes, mais leur utilisation est limitée par les effets in- désirables. Parmi les médicaments oraux, le fingolimod (Gilenya – F, CH, B) et le diméthyle fumarate (Tecfidera – F, CH, B) semblent plus efficaces que le tériflunomide (Aubagio – F, CH, B), mais il n’existe pas d’études ayant comparé directement ces médicaments.4 MÉCANISME D’ACTION – Le mécanisme d’action exact de l’ocré- lizumab pour le traitement de la SEP est inconnu. Il se lie sélective- ment à l’antigène CD20 des précurseurs des lymphocytes B, des lymphocytes B matures et des lymphocytes B à mémoire et pro- voque leur lyse.5 Les lymphocytes B sont présents dans l’inflamma- tion méningée, une caractéristique fréquente de la SEP progressive.
ESSAIS CLINIQUES – SEP progressive primaire – L’homologa- tion de l’ocrélizumab par la FDA pour le traitement de la SEP progres- sive primaire était basée sur les résultats d’une étude en double aveugle (ORATORIO) portant sur 732 patients randomisés pour rece- voir 600 mg d’ocrélizumab IV ou un placebo toutes les 24 semaines pendant au moins 120 semaines. En comparaison du placebo, le pourcentage de patients avec une progression confirmée du han- dicap à la semaine 12 (critère de jugement primaire) était plus faible avec l’ocrélizumab (32,9 vs 39,3 % ; une différence statistiquement significative) ; la progression confirmée du handicap à la semaine 24 était également significativement plus faible dans le groupe ocréli- zumab (29,6 vs 35,7 %). A la semaine 120, la performance au temps nécessaire pour marcher 7,5 mètres (25 pieds) s’était péjorée de 38,9 % chez les patients traités avec l’ocrélizumab et de 55,1 % chez ceux du groupe placebo, et le volume total des lésions cérébrales mesuré par IRM (séquence T2) avait diminué de 3,4 % avec l’ocréli- zumab et augmenté de 7,4 % avec le placebo ; ces deux différences étaient statistiquement significatives.6
SEP cyclique – L’homologation de l’ocrélizumab par la FDA pour le traitement de la forme cyclique de la SEP était basée sur les résultats Agonistes du récepteur de la parathormone pour traiter l’ostéoporose postménopausique
Médicaments Formes galéniques et dosages Posologie adulte
habituelle1 France
€
Coût 2 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Abaloparatide
Tymlos – USA ; non commercialisé – F, CH, B Solution injectable à 3120 µg/1,56 ml en cartouches
pour stylos jetables (30 doses de 80 µg)3 80 µg SC 1 ×/jour – – –
Tériparatide4
Forsteo – F, CH, B Solution injectable à 600 µg/2,4 ml en cartouches
pour stylos jetables (28 doses de 20 µg)5 20 µg SC 1 ×/jour 338.50 531.20
(483.00) 358.05 Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
1. Une utilisation cumulative pendant > 2 ans durant la vie d’une patiente n’est pas recommandée.
2. Prix d’un stylo prérempli pour un traitement de 28 jours. Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.
3. Doivent être conservés au réfrigérateur avant utilisation. Après la première utilisation, peuvent être conservés pendant ≤ 30 jours à température ambiante (20-25°C).
4. Le tériparatide est aussi approuvé pour augmenter la masse osseuse chez l’homme présentant une ostéoporose primaire ou secondaire à un hypo- gonadisme, et pour le traitement chez l’homme et la femme présentant une ostéoporose induite par des glucocorticoïdes.
5. Doivent être en tout temps être conservés au réfrigérateur.
111 Médicaments approuvés par la FDA pour le traitement de la sclérose en plaques1
Médicaments Réduction
du taux de rechute clinique
Posologie d’entretien
habituelle Quelques effets indésirables fréquents
ou graves France
€
Coût 2 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Médicaments injectables
Interféron bêta-1a Avonex – F, B ; Avonex/-Pen – CH Rebif – F, CH, B
30 %-35 %3
30 µg IM 1 ×/semaine 44 µg SC 3 ×/semaine
Réactions au point d’injection, symptômes pseudo-grippaux, dépression, élévation des tran- saminases, possible toxicité cardiaque, maladies autoimmunes, réactions allergiques, hépatotoxi- cité, convulsions, idées suicidaires, lymphopénies avec l’interféron bêta-1b
9’351.60 9’549.96
16’630.80 (15’118.91) 19’512.20 (17’744.73)
7’788.48 11’150.88 Peginterferon bêta-1a
Plegridy – F, CH, B 125 µg SC 2 ×/semaine 9’128.28 14’916.00
(13’560.00) 8’371.56 Interféron bêta-1b
Betaferon – F, CH, B 250 µg tous les 2 jours
(soit 3 ×/semaine) 8’321.60 12’435.91
(11’305.37) 6’540.80 Acétate de glatiramère
Copaxone – F, CH, B ~30 %3
20 mg SC 1 ×/jour ou 40 mg 3 ×/semaine
Réactions au point d’injection, réactions systé- miques passagères après l’injection, (bouffées vasomotrices, douleurs thoraciques, palpitations, dyspnée)
10’186.88 16’392.41
(14’902.19) 9’260.31 Glatiramyl – CH ; non
commercialisé – F, B 20 mg SC 1 ×/jour – 10’0005.55
(9’095.97) – Natalizumab
Tysabri – F, CH, B 68 %4
300 mg IV toutes les 4 semaines
Céphalées, fatigue, arthralgies, dépression, infections,
réactions d’hypersensibilité, hépatotoxicité, LEMP UH 28’434.00 (25’849.09) UH Alemtuzumab
Lemtrada – F, CH, B 50-55 %5
12 mg IV 1 ×/jour pen- dant 5 jours la première année, puis 12 mg IV 1 ×/jour pendant 3 jours l’année suivante
Réactions liées à la perfusion (éruptions cutanées, céphalées, fièvre, nausées, urticaire), rhinopharyn- gites, maladies autoimmunes (cytopénie immuni- taire, [en particulier thrombocytopénies], néphro- pathies glomérulaires, maladies thyroïdiennes), infections, pneumonites, tumeurs malignes
UH 8’018.70 (7’289.73)6 UH
Daclizumab Zinbryta – CH, B ; non commercialisé – F
45 7-54 %8
150 mg SC 1 ×/mois Maladies autoimmunes (réactions cutanées, lym- phadénopathies, hépatites autoimmunes, colites non infectieuses), infections, dépression, hépato- toxicité, réactions d’hypersensibilité
– 22’420.80 (20’382.54) UH Mitoxantrone
Novantrone et autres – F ; Novantron et autre – CH ; Mitoxantrone Sandoz et autre – B
~60 %9 12 mg/m2 IV tous
les 3 mois Nausées, alopécie, aménorrhée, cardiotoxi- cité (habituellement avec des doses cumulées
> 100 mg/m2), dépression médullaire, leucémies myéloïdes aiguës et chroniques
UH 1’441.8010 (1’310.73)10 UH
Ocrélizumab Ocrevus – USA ; non commercialisé – F, CH, B
46-47 %11
600 mg IV tous les 6 mois
Réactions liées à la perfusion (prurit, éruptions cutanées, urticaire, érythème), infections des voies respiratoires supérieures et inférieures, infections cutanées, tumeurs malignes, LEMP
– – –
Médicaments oraux Fingolimod
Gilenya – F, CH, B ~55 %12
0,5 mg PO 1 ×/jour Elévation des transaminases, bradycardie, bloc AV, œdème maculaire, hypertension légère, lym- phopénie, dégradation des fonctions pulmonaires, réactions d’hypersensibilité, tumeurs malignes, infections virales et fongiques graves, LEMP
UH 26’822.30 (24’383.90) UH
Tériflunomide
Aubagio – F, CH, B ~30 %13
7 ou 14 mg PO 1 ×/jour Diarrhée, nausées, alopécie, élévations des transami- nases, neutropénie, leucopénie, neuropathie périphé- rique, hypophosphatémie, hypertension, insuffisance hépatique, insuffisance rénale aiguë, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique
9’909.22 19’200.95
(17’455.41) 10’516.82
Diméthyle fumarate
Tecfidera – F, CH, B ~50 %14
240 mg PO 2 ×/jour Bouffées vasomotrices, douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées, lymphopénie, réactions anaphylactiques, angiœdème, hépato- toxicité, LEMP
12’367.63 20’779.60
(18’890.53) 15’473.52
Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
UH = Usage hospitalier. Le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires. LEMP = leucoencéphalopathie multiple progressive 1. Tous ces médicaments sont approuvés pour la sclérose en plaques cyclique. L’ocrélizumab est aussi approuvé pour traiter la sclérose en plaques progres-
sive primaire.
2. Prix pour un traitement de 6 mois à la posologie d’entretien la plus faible. Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.
3. Peginterféron bêta-1a pour traiter la sclérose en plaques. Med Lett Drugs Ther, édition française 2015 ;37 :81
4. Polman CH, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006 ;354 :899.
5. Comparé à l’interféron bêta-1a (Cohen JA, et al. Lancet 2012 ;380 :1819 ; Coles AJ, et al. Lancet 2012 ;380 :1829).
6. Prix de l’alemtuzumab en Suisse pour la seconde année de traitement : 13’364.50 CHF (12’149.55 €) 7. Comparé à l’interféron bêta-1a (Kappos L, et al. N Engl J Med 2015 ;373 :1418).
8. Gold R, et al. Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT) : a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013 ;381 :2167.
9. Hartung HP, et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis : a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002 ;360 :2018.
10. Prix pour le traitement d’un patient avec une surface corporelle de 1,7 m2 (environ 20 mg, soit un flacon de 20 mg/10 ml) 11. Hauser SL, et al. Ocrelizumab versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2017 ;376 :221.
12. Fingolimod par voie orale contre la sclérose en plaques. Med Lett Drugs Ther, édition française 2011 ;33 :3.
13. Nouveaux médicaments contre la sclérose en plaques. Med Lett Drugs Ther, édition française 2012 ;34 :97.
14. Diméthyle fumarate pour traiter la sclérose en plaques. Med Lett Drugs Ther, édition française 2013 ;35 :54.
112
de deux études en double aveugle (OPERA I et OPERA II) portant sur un total de 1656 patients randomisés pour recevoir 600 mg d’ocréli- zumab IV toutes les 24 semaines ou 44 µg d’interféron bêta-1a (Rebif et autre- F, CH, B) trois fois par semaine pendant 96 semaines. Les taux de rechute annualisés (critère de jugement primaire) ont été si- gnificativement plus faibles avec l’ocrélizumab en comparaison de l’interféron bêta-1a dans les deux études (0,16 vs 0,29). Dans une analyse groupée des deux études, le pourcentage de patients avec une progression confirmée du handicap était également significati- vement plus bas avec l’ocrélizumab par rapport à l’interféron bêta-1a (9,1 vs 13,6 % à la semaine 12 et 6,9 vs 10,5 % à la semaine 24).7 EFFETS INDÉSIRABLES – Environ 40-49 % des patients traités avec l’ocrélizumab ont présenté des infections des voies respira- toires supérieures. Des réactions lors de la perfusion ont été rappor- tées pour 34-40 % des patients et sont généralement survenues lors de la première perfusion. Des tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients traités avec l’ocrélizumab. Des LEMP sont surve- nues lors de l’utilisation d’anticorps monoclonaux anti-CD20, y com- pris l’ocrélizumab. L’utilisation d’autres anticorps anti-CD20 chez des patients infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) a induit des réac- tivations du VHB, des insuffisances hépatiques et des décès ; l’utili- sation de l’ocrélizumab est contre-indiquée chez les patients avec une infection active par le VHB.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Les vaccins vivants ou vivants atténués ne doivent pas être administrés pendant un traite- ment avec l’ocrélizumab ou jusqu’à ce que le niveau des lympho- cytes B soit revenu à un niveau normal après l’arrêt du traitement ; si nécessaire, ils doivent être administrés au moins 6 semaines avant de commencer un traitement avec l’ocrélizumab. L’administration concomitante de l’ocrélizumab avec d’autres agents immunomodu- lateurs peut augmenter le risque d’immunosuppression.
GROSSESSE ET LACTATION – Il n’existe pas d’étude adéquate portant sur l’ocrélizumab chez les femmes enceintes. Des déplétions transitoires en lymphocytes B et des lymphocytopénies ont été rap- portées chez les nouveau-nés de mères exposées à d’autres anti- corps anti-CD20 pendant la grossesse. L’administration à des guenons portantes de doses similaires ou plus élevées d’ocréli- zumab que celles utilisées en clinique a augmenté la mortalité péri- natale.
L’ocrélizumab est excrété dans le lait des guenons traitées avec le médicament. Il n’existe pas de données sur la présence d’ocréli- zumab dans le lait humain, ni sur ses effets chez les nouveau-nés allaités ou la production de lait.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – La dose recommandée d’ocrélizumab est de 600 mg IV une fois tous les 6 mois. La première dose doit être administrée sous forme de deux perfusions de 300 mg d’une durée de ≥ 2,5 heures à 14 jours d’intervalle. Les doses sui- vantes de 600 mg doivent être administrées en perfusions simples d’une durée ≥ 3,5 heures tous les 6 mois. Les patients doivent être surveillés pendant au moins une heure après la perfusion. La vitesse de perfusion doit être réduite chez les patients présentant des réac- tions légères à modérées lors de l’administration. La perfusion doit être arrêtée chez les patients qui présentent des réactions sévères lors de l’administration ; elle peut être reprise à une vitesse plus faible lorsque les symptômes ont disparu. Il faut mettre fin au traitement chez les patients ayant présenté des réactions potentiellement mor- telles. Une prémédication avec un corticostéroïde IV et un antihista- minique oral avant chaque dose d’ocrélizumab est recommandée pour réduire le risque de réactions lors de la perfusion.
CONCLUSION – L’ocrélizumab, un anticorps monoclonal anti-CD20 humanisé, est le premier médicament modificateur de la maladie ap- prouvé par la FDA pour le traitement de la forme progressive pri- maire de la sclérose en plaques (SEP). Chez les patients avec une forme cyclique de SEP, l’ocrélizumab semble être plus efficace que l’interféron bêta-1a pour diminuer le taux de rechute et ralentir la pro- gression du handicap, mais des infections, des tumeurs malignes et des leucoencéphalopathie multifocales progressives (LEMP) ont été rapportées lors de l’utilisation de ce médicament. L’ocrélizumab n’a pas été directement comparé aux autres médicaments modifica- teurs de la maladie utilisés pour traiter la SEP, et sa sécurité d’emploi à long terme est inconnue.
Références
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5. Sorensen PS, Blinkenberg M. The potential role for ocrelizumab in the treatment of multiple sclerosis : current evidence and future prospects.
Ther Adv Neurol Disord 2016 ;9 :44.
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Acétylcystéine pour traiter le surdosage de paracétamol
La FDA des Etats-Unis a approuvé une formulation d’acétylcystéine en comprimés effervescents (Cetylev – USA : non commercialisé – F, CH, B) pour prévenir ou diminuer les lésions hépatiques après un sur- dosage de paracétamol. L’acétylcystéine est disponible depuis des années sous forme d’une solution IV (Acetadote et autres – USA ; non commercialisé – F, CH, B) et d’une solution orale dans la même indication ; l’utilisation de la solution orale est limitée par une odeur et un goût déplaisants.
MÉCANISME D’ACTION – L’acétylcystéine prévient l’hépatotoxi- cité en régénérant le glutathion et en détoxifiant la NAPQI (N-acétyl- benzoquinone imine), le métabolite très réactif du paracétamol.
SURDOSAGE DE PARACÉTAMOL – Le paracétamol (acétamino- phène) est l’un des médicaments les plus fréquemment consommé en surdoses. Il est disponible sous formes monocomposés à libéra- tion immédiate et prolongée, comme composant de nombreuses préparations contre la toux, le rhume et les allergies, et en produits analgésiques. Un surdosage de paracétamol peut être responsable d’une hépatotoxicité grave, voire mortelle et de décès.1 Des lésions hépatiques sévères peuvent survenir si plus de 4 grammes du médi- cament sont consommés sur une période de 24 heures.2
De nombreuses études ont montré que l’acétylcystéine est généra- lement efficace pour prévenir les lésions hépatiques sévères, l’insuf- fisance rénale et les décès induits par le paracétamol si elle est
administrée dans les 8-10 heures suivant le surdosage aigu. Le trai- tement est moins efficace s’il est débuté plus de 8 heures après l’in- gestion, mais il pourrait néanmoins être efficace même s’il est commencé 24 heures après le surdosage.3
LA NOUVELLE FORMULATION – Le Cetylev a un goût menthe- citron et serait plus acceptable que la solution orale. Les comprimés effervescents de Cetylev contiennent du bicarbonate de sodium, ce qui peut être problématique chez les patients avec une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle ou une insuffisance rénale.
UNE ÉTUDE DE BIODISPONIBILITÉ – Aucune nouvelle étude d’ef- ficacité n’a été nécessaire pour l’homologation du Cetylev. Dans une étude croisée ouverte, 30 volontaires sains adultes ont été rando- misés pour recevoir 11 grammes de la formulation d’acétylcystéine en comprimés effervescents ou la solution orale d’acétylcystéine à 20 % diluée dans une boisson gazeuse légère. La biodisponibilité était similaire pour les deux formulations. Davantage de patients ont pré- féré le goût et la texture des comprimés effervescents à ceux de la solution orale, mais il n’y avait pas de différence pour l’odeur ou les effets indésirables entre les deux formulations.4
EFFETS INDÉSIRABLES – Les effets indésirables fréquents de l’acétylcystéine orale incluent des nausées, des vomissements, d’autres symptômes gastro-intestinaux, et des éruptions cutanées avec ou sans fièvre. Des réactions anaphylactoïdes à l’acétylcystéine IV, y compris des éruptions cutanées, des prurits, des angiœdèmes, des bronchospasmes, des tachycardies et des hypotensions se sont produites. Ces réactions ont tendance à être légères et spontané- ment résolutives ; elles répondent habituellement à l’interruption temporaire ou à la diminution de la vitesse de perfusion et/ou à un traitement antihistaminique.
