114 | La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXIII - n° 3 - mai-juin 2018
DOSSIER
Infections neuroméningées
V. Pourcher
E. Maillart
Infections neuroméningées et biothérapies : l’exemple de la sclérose en plaques
Neurological infections and biotherapies:
the example of multiple sclerosis
E. Maillart1, V. Pourcher2
1 Département de neurologie, GH Pitié-Salpêtrière, Sorbonne-Uni- versité, Paris.
2 Service des maladies infectieuses et tropicales, GH Pitié-Salpêtrière, Sorbonne-Université, Paris.
La sclérose en plaques (SEP) est une pathologie inflammatoire chronique du système nerveux central, touchant environ 100 000 personnes en France.
Dans les SEP rémittentes (évoluant par poussées, 85 % des formes de SEP), le traitement de fond – immunomodulateur ou immunosuppresseur – a pour objectif de stopper l’évolution de la maladie en diminuant le risque de poussée ultérieure et le risque d’apparition de nouvelles lésions à l’imagerie par résonance magnétique (IRM). La majorité de ces traitements sont responsables, par des mécanismes différents, d’une augmentation du risque infectieux médiée le plus souvent par une lymphopénie.
Le natalizumab
Le natalizumab (Nz, TYSABRI®) est un traitement très efficace utilisé au cours des SEP rémittentes sévères. Cet anticorps monoclonal dirigé contre l’inté grine VLA4 inhibe la fixation des lymphocytes activés sur les cellules endothéliales de la barrière hémato- encéphalique (BHE) et de la paroi intesti- nale. Il empêche ainsi le passage de ces lymphocytes à travers la BHE, ce qui bloque leur entrée dans le système nerveux central. Ainsi, il diminue annuellement la fréquence des poussées d’environ 60 % et réduit d’environ 90 % le nombre de nouvelles lésions actives à l’IRM (1). Le natalizumab est indiqué dans les formes très actives de SEP rémittente : en cas d’échec d’un traitement de première ligne bien conduit pendant 1 an ou en cas de forme sévère (au moins 2 poussées invalidantes en 12 mois sans traitement de fond).
Un effet indésirable sévère limite néanmoins son utili- sation. En effet, le natalizumab est le traitement le plus pourvoyeur de leucoencéphalopathie multi focale progressive (LEMP), infection liée au poliomavirus JC (JCV). Cependant, à part le blocage du passage des
lymphocytes T dans le système nerveux central par la BHE, les mécanismes de la réactivation cérébrale du JCV ne sont pas bien connus. Le natalizumab agit aussi sur les cellules dendritiques et les lymphocytes NK et est peut-être responsable de la diminution de certaines molécules impliquées dans la perméabilité de la BHE (comme les métallo protéinases) [2].
En septembre 2017, 749 cas de LEMP sous natalizumab ont été rapportés dans le monde (dont 76 cas en France), avec une incidence globale de 4/1 000, ce qui en fait le traitement le plus pourvoyeur de LEMP. Contraire- ment aux LEMP liées au VIH survenant au stade sida, le pronostic est moins sombre avec 23 % de mortalité (3), mais avec des séquelles neurologiques fréquentes.
Présentation clinique
La présentation clinique de la LEMP dépend du siège et de l’étendue des lésions de la substance blanche. Sur le plan clinique, il existe dans plus de la moitié des cas des troubles cognitifs associés à des troubles moteurs et/ou neurovisuels. L’installation des signes neurologiques est en règle générale subaiguë, sans phase de rémission, ce qui la différencie sémiologiquement d’une poussée de SEP (amélioration spontanée ou quelques semaines après bolus de corticoïdes). Cependant, l’efficacité clinique du natalizumab est telle, que toute poussée de SEP sous natalizumab doit faire évoquer de principe une LEMP et arrêter le traitement.
Présentation radiologique
Dans le cas de la SEP, la difficulté consiste à dif férencier les lésions récentes de LEMP des lésions de la substance blanche dues à la SEP (figure 1). Compte tenu de l’effica- cité du natalizumab, toute nouvelle lésion de SEP sous natalizumab doit faire évoquer de principe une LEMP.
A B
C D
Figure 1.
Aspects neuroradiologiques de la LEMP en IRM.
IRM cérébrale en coupes axiales en FLAIR (A) , séquence pondérée en T2 (B) , séquence de diffusion (C) et séquences pondérées en T1 après injection de gadolinium (D) . Les lésions classiques de LEMP apparaissent en hypersignal T2 et FLAIR (A, B) , avec atteinte des fibres arquées soulignant le cortex sans effet de masse notable. Noter le front de démyélinisation de la lésion en diffu- sion (C) . En T1, les lésions apparaissent sous la forme d’un hyposignal et sont pour certaines rehaussées par l’injection de gadolinium (D) .
Remerciements au Professeur Damien Galanaud, neuro- radiologue, groupe hospitalier Pitié- Salpêtrière, AP-HP, Paris.
L’IRM cérébrale réalisée en urgence recherche de nouvelles lésions en hypersignal sur les séquences T2 et FLAIR et en hyposignal sur les séquences T1, sans effet de masse. Leur topographie est sous- corticale, avec atteinte des fibres arquées (fibres en U). Les limites nettes des lésions soulignent le cortex et les sillons.
Elles siègent avec prédilection dans les régions supra- tentorielles, notamment en zone pariéto-occipitale. Les prises de contraste sont plus fréquemment retrouvées (41 % au diagnostic) qu’au cours des LEMP liées au VIH (4). La séquence de diffusion (DWI) permet d’amé- liorer le diagnostic en mettant en évidence un front de démyéli nisation dans les régions où l’infection est active. Plus récemment, les techniques de susceptibilité magnétique ( Susceptibility-Weighted Imaging [SWI]) peuvent améliorer le diagnostic notamment en phase présymptomatique avec des hyposignaux en SWI des fibres en U, non retrouvés dans les lésions de SEP (5).
Examens biologiques
La mise en évidence du génome viral par réaction en chaîne par polymérase (PCR) dans le liquide cérébro- spinal (LCS) est très spécifique (supérieure à 92 %) avec une sensibilité satisfaisante (supérieure ou égale à 75 %) [6-8]. En cas de négativité initiale, il ne faut pas écarter le diagnostic et l’examen est à répéter.
Stratification du risque de LEMP chez les patients atteints de SEP
Depuis 2010, il existe une nouvelle sérologie sanguine JCV fiable en ELISA (9, 10). Environ 70 à 80 % de la population générale a une sérologie posi- tive, avec un taux de séroconversion de 2-3 % par an.
Depuis 2012, le taux quantitatif d’anticorps anti-JCV, zona (VZV) dont un mortel. En cas de sérologie VZV négative, une vaccination varicelle est proposée avant le début du fingolimod.
Highlights
»Natalizumab, a very efficient treatment, may be responsible for Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML) (global incidence of 4/1000).
»PML must be searched in case of new neurologic symptoms and/or recent brain lesions under natalizumab.
»Three risk stratification factors are used to determine PML risk: JCV serostatus (with quantitative dosage of anti
bodies against JCV), treatment duration of natalizumab and previous immunosuppressive treatments.
»Few cases of PML and VZV encephalitis have been reported on fingolimod. If the patient is seronegative for VZV, a vaccination against VZV must be realized before fingolimod onset.
Keywords
Multiple sclerosis Progressive multifocal leukoencephalopathy Natalizumab Fingolimod
116 | La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXIII - n° 3 - mai-juin 2018
DOSSIER
Infections neuroméningées
Infections neuroméningées et biothérapies : l’exemple de la sclérose en plaques
Statut sérologique des anticorps anti-JVC Négatif
0,1/1 000 patients
Durée d’exposition
au natalizumab Patients sans traitement antérieur par immunosuppresseur Index
non disponible Index < 0,9 0,9 < index < 1,5 Index > 1,5
1-12 mois 0,1 0,1 0,1 0,2 0,3
13-24 mois 0,6 0,1 0,3 0,9 0,4
25-36 mois 2 0,2 0,8 3 4
37-48 mois 4 0,4 2 7 8
49-60 mois 5 0,5 2 8 8
61-72 mois 6 0,6 3 10 6
Positif
Estimation du risque de LEMP pour 1 000 patients
Patients ayant eu un traitement antérieur par immunosuppresseur
Figure 2. Stratification du risque de LEMP sous natalizumab selon l’index value (d’après le Guide de Prescription du natalizumab – juin 2016, Biogen®).
Négatif
• IRM cérébrale annuelle
• Analyse des anticorps anti-JCV tous les 6 mois
• IRM cérébrale annuelle • IRM cérébrale annuelle
• Analyse des anticorps anti-JCV tous les 6 mois avec index
• IRM cérébrale annuelle
• IRM cérébrale selon un protocole simplifié (T2, FLAIR et diffusion) tous les 3-6 mois Pas de traitement antérieur
par immunosuppresseur Traitement antérieur par immunosuppresseur
Positif Statut sérologique des anticorps anti-JVC
Durée du traitement ≤ 2 ans Durée du traitement > 2 ans
Index faible Index élevé
Figure 3. Algorithme de surveillance des patients sous natalizumab pour une SEP (d’après le Guide de Prescription du natalizumab – juin 2016, Biogen®).
appelé index value est disponible uniquement via le laboratoire commercialisant le natalizumab (10).
Une stratification du risque est proposée de façon à pouvoir évaluer la balance bénéfique-risque, en fonction de la sérologie, de l’index value, de la durée du traitement par natalizumab et des antécédents de traitements immuno suppresseurs (figure 2).
Chez les patients traités par natalizumab à haut risque de LEMP, on propose une surveillance radio- logique rapprochée avec une IRM cérébrale tous les 3 mois, comprenant une séquence de diffusion (figure 3). Cela a permis d’augmenter le nombre de patients diagnostiqués au stade de LEMP asympto- matique, avec en conséquence un bien meilleur pronostic (11). Enfin, en raison de la demi-vie du natalizumab, la surveillance clinicoradiologique est à poursuivre dans les 6 mois qui suivent l’arrêt de ce traitement.
Traitement de la LEMP liée au natalizumab L’enjeu thérapeutique est majeur chez les patients suivis pour une SEP qui développent une LEMP sous natalizumab. En effet, la LEMP en soit, le syndrome de reconstitution immune (IRIS) occasionné par l’arrêt du natalizumab, et enfin la reprise de l’activité inflammatoire de la SEP peuvent grever le handicap neurologique.
◆La LEMP
ll n’y a pas à ce jour de traitement curatif de la LEMP.
◆Le syndrome de reconstitution immune L’effet pharmacodynamique du natalizumab dure environ 3 mois. Des signes d’inflammation intra- cérébrale évoquant un IRIS peuvent apparaître 3 mois après l’arrêt du traitement (12). Ces phénomènes de
1. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E et al. A rando- mized, placebo-controlled trial of natalizumab for relap- sing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354(9):899-910.
2. Fissolo N, Pignolet B, Matute- Blanch C et al. Matrix metal- loproteinase 9 is decreased in natalizumab-treated multiple sclerosis patients at risk for progressive multifocal leu- koencephalopathy. Ann Neurol 2017;82(2):186-95.
3. Vermersch P, Kappos L, Gold R et al. Clinical outcomes of natalizumab-associated progressive multifocal leuko- encephalopathy. Neurology 2011;76(20):1697-704.
4. Yousry TA, Pelletier D, Cadavid D et al. Magnetic resonance imaging pattern in natalizumab-associated progressive multifocal leu- koencephalopathy. Ann Neurol 2012;72(5):779-87.
5. Hodel J, Outteryck O, Verclytte S et al. Brain magnetic susceptibility changes in patients with natali- zumab-associated progressive multifocal leukoencephalo- pathy. AJNR Am J Neuroradiol 2015;36(12):2296-302.
6. Koralnik IJ, Boden D, Mai VX et al. JC virus DNA load in patients with and without progressive multifocal leuko- encephalopathy. Neurology 1999;52(2):253-60.
7. McGuire D, Barhite S, Hollander H, Miles M. JC virus DNA in cerebrospinal fluid of human immunodeficiency virus- infected patients: predic- tive value for progressive multi- focal leukoencephalopathy.
Ann Neurol 1995;37(3):395-9.
8. Weber T, Turner RW, Frye S et al. Specific diagnosis of pro- gressive multifocal leukoence- phalopathy by polymerase chain reaction. J Infect Dis 1994;169(5):1138-41.
9. Gorelik L, Lerner M, Bixler S et al. Anti-JC virus anti bodies:
implications for PML risk stratification. Ann Neurol 2010;68(3):295-303.
Références bibliographiques
VIH, car c’est une réponse immunitaire tout à fait fonc- tionnelle qui est restaurée à l’arrêt du natalizumab.
Ces IRIS peuvent aggraver le pronostic neurologique.
Même si la réalisation d’échanges plasmatiques accé- lère la clairance du natalizumab en cas de perfusion récente, leur réalisation reste controversée (11, 13).
◆Les traitements de fond de la SEP
Proposés en relais du natalizumab, les traitements de fond de la SEP sont pour certains eux-mêmes pour- voyeurs de LEMP. Dans de rares cas, des immuno- suppresseurs ont été réintroduits sans aggravation de la LEMP liée au natalizumab (14, 15).
Le fingolimod
Le fingolimod est utilisé dans les mêmes indications que le natalizumab. Il agit en séquestrant les lympho- cytes circulants dans les ganglions lymphatiques, dimi- nuant le nombre de lymphocytes en périphérie ainsi que leur passage vers le système nerveux central.
Sous fingolimod, 15 cas de LEMP ont été décrits et 15 autres chez des patients préalablement traités par natalizumab dans les 6 mois précédents.
a entraîné une modification des pratiques avec un interrogatoire précis sur les antécédents de varicelle et la réalisation d’une sérologie VZV au moindre doute. En cas de sérologie VZV positive, aucun suivi, aucune prise en charge particulière n’est à proposer.
En revanche, pour les patients avec une sérologie VZV négative, il est proposé une vaccination varicelle au moins un mois avant le début du traitement par fingolimod et cela, en dehors de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) actuelle du vaccin varicelle (17). En effet, la balance bénéfice- risque est en faveur de la réalisation de cette vaccination avant l’introduction du fingolimod.
Conclusion
En conclusion, le natalizumab et le fingolimod peuvent entraîner des pathologies neuro méningées, notamment LEMP et encéphalite VZV, liées à l’immuno dépression locale ou générale induites par ces biothérapies. La coexistence de la SEP et de manifestations neurologiques d’origine infec- tieuse peut rendre le diagnostic et la prise en charge
complexes. ■
V. Pourcher déclare avoir des liens d’intérêts avec Merck.
E. Maillart déclare avoir des liens d’intérêts avec Genzyme, Roche, Merck, Biogen, Teva et Novartis.
e.journal
En direct des JNI 2018
(19es Journées Nationales d’Infectiologie) Nantes, 13-15 juin 2018
Sous l’égide de Avec le soutien institutionnel de
Coordonnateurs Pr Gilles Blancho (Nantes) Pr Faouzi Saliba (Paris) Médecins rédacteurs
Dr Dominique Bertrand (Bois-Guillaume) Pr Nassim Kamar (Toulouse) Dr Jean-Baptiste Hiriart (Pessac) Dr Pauline Houssel (Rennes)
MERCREDI 13 JUIN
JEUDI 14 JUIN
VENDREDI 15 JUIN SITE RÉSERVÉ AUX PROFESSIONNELS DE SANTÉ
Ne manquez pas les temps forts des JNI dès le 13 juin 2018
www.edimark.fr/JNI/2018/ej
136 | La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXIII - n° 3 - mai-juin 2018
DOSSIER
Infections neuroméningées
Infections neuroméningées et biothérapies : l’exemple de la sclérose en plaques
10. Plavina T, Subramanyam M, Bloomgren G et al. Anti-JC virus antibody levels in serum or plasma further define risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoence- phalopathy. Ann Neurol 2014;76(6):802-12.
11. Dong-Si T, Richman S, Wattjes MP et al. Outcome and survival of asymptomatic PML in natalizumab-treated MS patients. Ann Clin Transl Neurol 2014;1(10):755-64.
12. Langer-Gould A, Atlas SW, Green AJ et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with natalizumab. N Engl J Med 2005;353(4):375-81.
13. Papeix C, Depaz R, Tourbah A et al. Dramatic worsening following plasma exchange in severe post-natalizumab withdrawal multiple sclerosis relapse. Mult Scler 2011;
17(12):1520-2.
14. Maillart E, Louapre C, Lubetzki C, Papeix C. Fingolimod to treat severe multiple sclerosis after natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy: a valid option?
Mult Scler 2014;20(4):505-9.
15. Hoepner R, Faissner S, Ellrichmann G, Schneider R, Gold R. Rituximab postprogressive multifocal leuko-
encephalopathy: a feasible therapeutic option in selected cases. Ther Adv Neurol Disord 2014;7(6):289-91.
16. Cohen JA, Barkhof F, Comi G et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis.
N Engl J Med 2010;362(5):402-15.
17. Calendrier des vaccinations et recommandations vacci- nales 2018. Haut Conseil de la santé publique.
Références bibliographiques (suite p. 116)
