Élévation du PSA total après instillations endovesicales de BCG : prostatite granulomateuse ou adénocarcinome prostatique ?

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D i s p o n i b l e e n l i g n e s u r w w w . s c i e n c e d i r e c t . c o m

ARTICLE ORIGINAL

Élévation du PSA total après instillations

endovesicales de BCG : prostatite granulomateuse ou adénocarcinome prostatique ? ^夽

Elevation of total PSA after intravesical BCG instillations:

Granulomatous prostatitis or prostatic adenocarcinoma?

M. Blah

^a

, F. Gobet

^b

, F. Dugardin

^a

, B. Catovic

^a

, F. Loisel

^a

, C. Pﬁster

^a^,∗

aService d’urologie, pavillon Derocque, CHU Charles-Nicolle, 1, rue de Germont, 76031 Rouen cedex, France

bService d’anatomopathologie, CHU Charles-Nicolle, 1, rue de Germont, 76031 Rouen cedex, France

Reçu le 1êravril 2007 ; accepté le 1êrdécembre 2007 Disponible sur Internet le 11 mars 2008

MOTS CLÉS Tumeur superﬁcielle de vessie ;

Instillations endovésicales ; BCG ;

Antigène spéciﬁque de prostate ; Prostatite granulomateuse

Résumé

But. —L’objectif de ce travail était d’évaluer l’incidence du carcinome prostatique chez des patients traités par BCG-thérapie endovésicale pour tumeur vésicale superﬁcielle ayant une prostatite granulomateuse (PG). Les auteurs discutent les problèmes d’interprétation du taux de PSA total et les indications potentielles de biopsies prostatiques dans cette population.

Matériel et méthodes. —Nous avons réalisé une étude rétrospective de janvier 1997 à décembre 2006 des différents cas de prostatite granulomateuse symptomatique recensés parmi les patients traités par instillations endovésicales de BCG. Au total, 153 hommes ont été trai- tés pour une tumeur superﬁcielle de vessie de haut risque ou de risque intermédiaire selon les recommandations usuelles. La souche de BCG atténuée Connaught a été utilisée à la dose de 81 mg. Le schéma retenu des instillations étant un traitement d’induction consistant en six instillations hebdomadaires, puis traitement d’entretien sur une période de trois ans.

夽 Niveau de preuve : 5.

∗Auteur correspondant.

Adresse e-mail :christian.pﬁster@chu-rouen.fr(C. Pﬁster).

doi:10.1016/j.purol.2007.12.007

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Résultats. —Six patients ont eu une prostatite granulomateuse symptomatique (4 % des cas).

Cette complication survenait en moyenne vers la dixième instillation endovésicale (6—13) du traitement d’entretien. La valeur moyenne du PSA total à trois mois était de 8 ng/ml (5—11,6).

Devant la persistance d’un taux de PSA élevé, l’indication de biopsies échoguidées a été retenue conﬁrmant l’atteinte granulomateuse tuberculoïde de la prostate dans tous les cas et faisant découvrir pour deux patients un adénocarcinome prostatique.

Conclusion. —Après BCG endovésicale, en cas de prostatite granulomateuse clinique et une persistance d’un taux de PSA élevé trois mois après les instillations, la recherche d’un carcinome prostatique par la réalisation de biopsies échoguidées doit rester systématique.

KEYWORDS Superﬁcial bladder cancer;

Intravesical instillations;

BCG;

Prostate-speciﬁc antigen;

Granulomatous prostatitis

Summary

Objective. —The objective of this study was to evaluate the incidence of prostatic carcinoma in patients treated by intravesical BCG-therapy for superﬁcial bladder cancer and presenting granulomatous prostatitis. The authors discuss the problems of interpretation of total PSA and the potential indications for prostatic biopsies in this population.

Material and methods. —A retrospective study was performed on the cases of symptomatic granulomatous prostatitis observed among patients treated with intravesical BCG instillations between January 1997 and December 2006. A total of 153 men were treated for high-risk or intermediate-risk superﬁcial bladder cancer according to the usual recommendations. The attenuated Connaught strain of BCG was used at a dose of 81 mg. Induction treatment consisted of six weekly instillations and was followed by maintenance treatment for a period of three years.

Results. —Six patients developed symptomatic granulomatous prostatitis (4% of cases). On average, this complication occurred after about the 10th intravesical instillation (6—13) of maintenance treatment. The mean total PSA at three months was 8 ng/ml (range: 5—11.6).

Ultrasound-guided biopsies were indicated in view of the persistently elevated PSA level and conﬁrmed the tuberculoid granulomatous lesion of the prostate in each case and revealed prostatic adenocarcinoma in two patients.

Conclusion. —Prostatic carcinoma must be systematically excluded by ultrasound-guided biopsies in all patients with clinical granulomatous prostatitis and persistently elevated PSA three months after intravesical BCG instillations.

Introduction

La BCG-thérapie endovésicale représente le traitement de référence dans la prophylaxie de la récidive tumorale et du risque de progression des tumeurs superficielles de vessie. Si son efficacité n’est plus à démontrer, la tolérance clinique et psychologique des instillations demeure un pro- blème en particulier lorsque ce traitement complémentaire est prolongé[1,2]. Une classification des effets indésirables de la BCG-thérapie a été mise au point par l’OMS (Genève, 1979) en se basant sur le type d’effet indésirable, sa sévé- rité mais aussi sa durée. Quatre groupes sont ainsi définis (I, II, III, IV) et deux sous-groupes en fonction du carac- tère général (A) ou locorégional (B) de l’effet indésirable observé (Tableau 1)[3]. Parmi les conséquences urinaires de la BCG-thérapie, la prostatite aiguë granulomateuse (PG) est classée dans le groupe IIIB et nécessite une prise en charge médicale spécifique consistant en une hospita- lisation, un arrêt définitif des instillations endovésicales, voire une bithérapie antituberculeuse à base de INH et de rifampicine[1].

L’objectif de ce travail était une analyse rétrospective des différents cas de PG symptomatique recensés sur une période de dix ans (1997—2006), parmi les patients traités par instillations endovésicales de BCG. Cette complication

infectieuse constituant dans un second temps un diagnostic différentiel du carcinome prostatique, l’interprétation dif- ﬁcile du taux de PSA est discutée de même que l’indication potentielle des biopsies prostatiques chez ces patients.

Enfin, les auteurs évoquent les différentes possibilités de modification des schémas d’administration susceptibles de diminuer l’incidence des complications sans affecter l’efficacité antitumorale du BCG.

Matériel et méthodes

Nous avons réalisé une étude rétrospective au sein de notre service hospitalo-universitaire de janvier 1997 à décembre 2006. Pour l’analyse des dossiers, nous avons retenu le codage carcinome de vessie (C 67—9) et instillation endo- vésicale de BCG (Z 51.2B) en recherchant dans le dossier médical et les fiches de suivi des infirmières de consultation la survenue de complications urinaires sévères. Parallèle- ment, une recherche informatique a été menée dans le service d’anatomopathologie (codage prostatite granulomateuse HP 8300) afin de croiser notre recueil des données.

Au total, 153 hommes ont été traités par instillations endovésicales de BCG pour tumeur superﬁcielle de vessie à risque intermédiaire (Ta G1-2 multifocale et/ou récidivante,

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Tableau 1 Classiﬁcation des effets indésirables de la BCG-thérapie endovésicale d’après l’OMS.

T1 G1-2) ou à haut risque (Ta G3, T1 récidivante, T1 G3, carcinome in situ) selon les recommandations du Comité de cancérologie de l’Association franc¸aise d’urologie (CCAFU) [2]. Le bilan préthérapeutique comportait un ECBU récent, une numération formule sanguine, un bilan rénal et hépa-

tique, un taux de PSA et une radiographie pulmonaire. Un ECBU était réalisé avant chaque instillation endovésicale.

Les instillations endovésicales réalisées par deux inﬁrmières référentes (BC et FL) ont utilisé la souche de BCG atténué Connaught à la dose de 81 mg.

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Tableau2Résultatsobservésdansnotresérierétrospective. PatientsÂgeStade,gradePSA initialNombre d’instillationsTRPSA maximalTraitementPSAà3 moisBP 167pTaG2récidivé1,513Nodulaire indolore8,3Ofloxacine5,1PG 263CIS3,813Régulière indolore12Ofloxacine8,4PG 371pT1G3+CIS2,811Nodulaire indolore22Ofloxacine11PG 463pT1G3+CIS3,76Nodulaire indolore18,2Ofloxacine11,6PG 576pT1G31,179Hétérogène indolore7,5Ofloxacine5PGADKP 669pT1G33,356Régulière indolore13,8Ofloxacine9,5PGADKP TR:toucherrectal;BP:biopsiesprostatiques;CIS:carcinomeinsitu;ADKP:adénocarcinomeprostatique.

Le schéma thérapeutique retenu pour tous les patients était un traitement d’induction de six instillations intra- vésicales hebdomadaires, suivi par la réalisation d’une ﬁbroscopie plus ou moins biopsies avant décision d’un traitement d’entretien sur une période de trois ans[4].

Résultats

Sur une période de dix ans, cette étude rétrospective a permis d’objectiver l’existence d’une PG asymptomatique sur les copeaux de résection prostatique et la pièce de cysto- prostatectomie totale dans plus de 50 % des cas. Cependant, la fréquence de la PG symptomatique n’était que de 4 %, avec pour six patients un tableau clinique comprenant une ﬁèvre supérieure à 38,5^◦C et des troubles urinaires du bas appareil (Tuba) durant plus de 48 heures. Au toucher rectal, il existait une prostate nodulaire indolore dans trois cas.

Un examen clinique complet, une radiographie pulmonaire et une échographie rénale ont permis d’éliminer d’autres localisations bacillaires en particulier au niveau pulmonaire. Un dosage systématique du PSA total a été réa- lisé à la phase aiguë et à distance (trois mois). Dans tous les cas les instillations ont été définitivement arrêtées et un traitement de trois mois à base d’ofloxacine instauré selon les recommandations du CCAFU[2]. La valeur moyenne du PSA total à trois mois était de 8 ng/ml (5—11,6). Il est inté- ressant de noter que les patients présentant une PG avaient reçu en moyenne dix instillations endovésicales (6—13) dans le cadre du traitement d’entretien. Devant la persistance d’un taux de PSA élevé nous avons retenu l’indication de biopsies échoguidées qui a confirmé l’atteinte granulomateuse tuberculoïde de la prostate dans tous les cas analysés, et fait découvrir un adénocarcinome prostatique pour deux patients (Tableau 2).

Discussion

Les effets secondaires des instillations endovésicales de BCG demeurent fréquentes et extrêmement variées. Elles peuvent aller du tableau classique de«cystite»observée dans 90 % à la BCGite systémique rare mais pouvant être mortelle. Entre ces deux tableaux cliniques extrêmes, dif- férentes manifestations d’atteinte locorégionale plus ou moins sévères peuvent se rencontrer : pyélonéphrite ou abcès du rein (0,1 %), orchi-épididymite (0,4 %) ou prostatite granulomateuse (0,9 %)[1,5,6]. La PG est une entité ana- tomopathologique allant de la simple atteinte histologique asymptomatique de la glande prostatique à la forme plus grave survenant dans un contexte fébrile, voire à de rares cas de prostatite chronique. Epstein et Hutchins ont proposé en 1984 une classification des prostatites granulomateuses en quatre groupes : PG spécifique, PG non spécifique, PG après résection transurétrale de prostate et PG allergique [7].

Les PG spécifiques représentent moins de 5 % de l’ensemble des cas[8]. Plusieurs agents pathogènes ont été identifiés (virus, parasites, champignons), mais le BCG reste l’agent pathogène le plus incriminé[9]. Après BCG-thérapie des lésions histologiques spécifiques représentées par un granulome épithélioïde gigantocellulaire associé ou non à

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Figure 1. HES×100 : granulome épithélioïde et gigantocellulaire sans nécrose caséeuse.

une nécrose caséeuse sont retrouvées dans 40 à 80 % des cas [10,11]. Les prostatites tuberculeuses symptomatiques sont rares et se voient dans 0,9 à 1,3 % des cas[10,12]. Les résul- tats de notre étude rétrospective conﬁrment les données de la littérature, puisque si la fréquence des PG asymptoma- tiques était supérieure à 50 %, nous n’avons observé une PG symptomatique que pour 4 % de nos patients.

Le tableau clinique de PG est peu spécifique, avec des troubles urinaires du bas appareil à type de pollakiurie, dysurie (voire même rétention aiguë d’urine), avec parfois une pyurie et/ou une hématurie évoluant dans un contexte fébrile. La triade clinique suivante : fièvre, Tuba et hypertrophie prostatique nodulaire indolore est fortement évocatrice. Cependant, nous ne l’avons observé que chez trois de nos six patients. L’examen histologique de la glande prostatique mettant en évidence un granulome épithélioïde gigantocellulaire parfois associé à une nécrose caséeuse apportant la certitude diagnostique. Dans notre série, l’analyse histologique a mis en évidence la présence de granulomes tuberculoïdes, constitués d’amas de cellules épithéloïdes mêlées à des cellules géantes et entourés d’une couronne lymphocytaire. Nous n’avons jamais noté de granulome avec nécrose caséeuse (Fig. 1). Le diagnostic étant retenu devant un faisceau d’arguments anamnestiques, phy- siques et biologiques. Aucun traitement n’étant nécessaire en cas de découverte histologique d’une PG asymptomatique et les instillations intravésicales de BCG pouvant être poursuivies[1]. En cas de prostatite symptomatique, l’arrêt définitif du BCG est fortement conseillé et une bithérapie antituberculeuse à base de INH et rifampicine est instau- rée pour une durée de trois mois [2]. Un traitement par ofloxacine, présentant un spectre antituberculeux mineur, peut être tenté de première intention avant de recourir aux autres antituberculeux majeurs[13]. Tous nos patients ont bénéficié de ce traitement qui s’est révélé toujours efficace.

La prise en charge ultérieure de ces patients pose un problème à trois mois, lorsqu’il existe la persistance d’une élévation du PSA faisant suspecter un carcinome prostatique sous-jacent. Le dosage du PSA total étant un marqueur spéciﬁque d’organe, il est logique d’observer des varia-

tions des taux sériques de ce marqueur après BCG-thérapie intravésicale puisqu’une atteinte histologique de la glande prostatique est retrouvée dans 40 à 80 % des cas [10,11].

De plus, sur le plan bactériologique la prostate serait sus- ceptible de se comporter comme un véritable réservoir à bacilles, expliquant à la fois les modifications du dosage du PSA après instillations endovésicales de BCG, et sans doute les meilleurs résultats, chez l’homme de la BCG-thérapie par rapport à la femme[11,14]. Leibovici et al. dans une étude prospective portant sur 36 patients traités par instillations endovésicales de BCG ont observé une élévation significa- tive du taux de PSA chez 42 % des patients, sans qu’aucun cas d’adénocarcinome prostatique ne soit retrouvé au sein de cette cohorte[11]. Cependant, ces auteurs rapportaient un retour à la normale du taux de PSA trois mois après la dernière instillation endovésicale. Les biopsies prostatiques constituant un geste considéré comme invasif, la conduite pratique proposée par Leibovici et al. était de ne pas réaliser de biopsies de façon systématique devant une élévation du taux de PSA chez les patients sous BCG-thérapie, mais plutôt de contrôler le dosage du PSA trois mois après la dernière instillation de BCG. Les biopsies étant bien entendu réali- sées en l’absence de retour à la normale du PSA. Dans notre série, nous avons respecté cette recommandation et observé un adénocarcinome prostatique chez deux patients avec un dosage du PSA total au troisième mois respectivement à 5 et 9,5 ng/ml.

Afin de prévenir ou de diminuer les effets secondaires, notamment urinaires, des instillations endovésicales de BCG, le véritable défi pour l’urologue est sans aucun doute de proposer des alternatives au traitement d’entretien par BCG actuellement validé. Le bénéfice en matière de survie sans récidive et de progression apporté par le traitement d’entretien par rapport à un simple schéma de six instillations hebdomadaires a été établi en 2000 par l’étude du Southwest Oncology Group (SWOG) [4]. Malheureuse- ment, ce bénéfice est associé à une majoration des effets indésirables conduisant à une modification du schéma instillatoire dans 81 à 84 % des cas[3,4,13]. Ces modifications ne semblent cependant pas influencer l’efficacité du BCG selon une étude rapportée par Bassi et al. Il s’agit soit d’une instillation différée, soit d’une instillation à dose réduite, soit l’association de ces deux alternatives thérapeutiques[15].

L’utilisation prophylactique d’ofloxacine semble diminuer de 20 % les effets secondaires de grade III des instillations endovésicales de BCG, favorisant ainsi la poursuite du traitement d’entretien[16]. Différents schémas thérapeutiques à dose réduite (demi-dose, un tiers dose, voire un quart dose) ont été proposés dans la littérature avec des résul- tats contradictoires. Certaines études ont démontré une meilleure tolérance après réduction des doses de BCG avec une efficacité clinique proche des schémas à pleine dose [17—22]. Ainsi, Mack et al. rapportent des taux de réponse complète de 61 % avec des doses de 30 mg de BCG Connaught dans une étude prospective portant sur 44 patients pré- sentant une tumeur de vessie superficielle (pTa-1, G1-2).

Une dysurie transitoire a été observée dans 54 % des cas et une hématurie macroscopique dans 39 % des cas, sans aucun effet secondaire systémique associé[18]. Il est éga- lement intéressant de noter que la cinétique de production des cytokines urinaires semble rester inchangée en utilisant un schéma instillatoire à un tiers dose [23—25]. Les

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cytokines urinaires constituant un marqueur ﬁable de la réponse thérapeutique associée au BCG. Enﬁn, concernant le traitement des lésions vésicales à haut risque (carcinome in situ, pT1G3 et pTaG3, lésion multifocale, récidive pré- coce), Datta et al. ont rapporté des taux de progression de 25 % chez des patients traités à demi-dose faisant for- mellement proscrire la réduction de dose de BCG chez ces patients [26], alors que Martinez-Pineiro et al., dans une étude prospective de 155 patients, ne rapportent de diffé- rence entre un traitement à dose complète et un traitement à un tiers dose en matière sur la récidive tumorale et/ou la progression vésicale pour ces mêmes tumeurs à haut risque [27].

En conclusion, les instillations endovésicales de BCG demeurent le traitement de référence après résection transuréthrale des tumeurs de vessie à haut risque. Les données de la littérature démontrent l’intérêt du traitement d’entretien mais les complications urinaires de la BCG-thérapie rendent son observance inférieure à 30 %. La prostatite granulomateuse symptomatique est une complication rare. Cependant, la persistance d’une élévation du PSA total est fréquente trois mois après la dernière instillation endovésicale de BCG. La recherche d’un carcinome prostatique par la réalisation de biopsies échoguidées doit alors rester systématique. Le développement des schémas thérapeutiques à dose réduite pourrait contribuer à diminuer la fréquence des prostatites granulomateuses.

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