Cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique : considérations diagnostiques et thérapeutiques en 2017
Non metastatic castration resistant prostate cancer:
from diagnosis to treatment approach
M. Gizzi*, B. Tombal**
* Service d’oncologie médicale, clinique universitaire Saint-Luc, Bruxelles (Belgique).
** Service d’urologie médicale, clinique universitaire Saint-Luc, Bruxelles (Belgique).
L
e cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l’homme. Le dosage du taux de PSA (Prostate-Specific Antigen) est un outil diagnostique qui a influencé son dépistage, son diagnostic précoce et sa prise en charge. Le principal bénéfice du PSA, introduit dans les années 1990, est d’avoir permis le diagnostic du cancer de la prostate à des stades précoces (localisé ou localement avancé), ce qui a conduit à envisager l’utilisation de traitements radicaux par chirurgie ou radiothérapie interstitielle ou externe.Le traitement systémique de référence du cancer de la prostate est la thérapie de déprivation andro- génique (ADT) par voie chimique (agoniste ou anta- goniste de la LH-RH) ou chirurgicale (orchidectomie bilatérale) [1]. L’ADT est utilisée dans le traitement des cancers métastatiques et en association ou en traitement adjuvant avec la radiothérapie ou la chirurgie chez les patients atteints de tumeurs loca-
lisées à haut ou très haut risque. Les cancers de la prostate les plus agressifs ne répondent que transi- toirement, de quelques mois à quelques années, à l’ADT. Le cancer acquiert ensuite la capacité de se développer en l’absence d’androgènes, capacité qui définit le stade de résistance à la castration. Le cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) est carac- térisé également par sa propension à se développer dans le squelette axial. Les métastases osseuses sont de loin les plus fréquentes. Elles sont responsables de douleurs, de troubles hématologiques et de compli- cations telles que des fractures pathologiques et une compression médullaire nécessitant chirurgie et radiothérapie (événement squelettique, en anglais Skeletal-Related Event [SRE]).
Jusqu’en 2004, aucun traitement n’augmentait la survie des patients atteints d’un CPRC. Depuis, 5 traitements ont démontré un bénéfice en survie globale (SG) et un effet positif sur la qualité de vie et sont enregistrés
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Le cancer de la prostate résistant à la castration représente laforme incurable du cancer de la prostate.
ß Il peut se développer à partir d’un cancer de la prostate résis- tant à la castration et non métastatique (CPRC M0).
ß Pas de standard de traitement actuellement validé pour les CPRC M0.
»
Les avancées dans les nouvelles modalités d’imagerie auront probablement un impact sur le futur de cette entité.Mots-clés : CPRC M0 – Imagerie – Hormonothérapie.
Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) is the incurable form of PCa, and can arise from non- metastatic CRPC
M0 CRPC is a highly heterogeneous disease process lacking clear standard of care therapies.
Technological advances in imaging may have a significant impact on the future of this disease entity.
Keywords: M0 CRPC – Radiology – Hormonotherapy.
maladie.
Tous les CPRC ne sont pas métastatiques. A. Patrikidou et al. ont analysé le stade au diagnostic de 113 patients décédés de CPRC et ont constaté que 56 % d’entre eux avaient des métastases au moment du diagnostic (2).
Ils sont donc atteints d’un CPRCm dès l’entrée dans la phase de résistance à la castration et, par consé- quent, candidats d’emblée aux nouvelles thérapies.
Les autres CPRC se développent chez des patients initialement diagnostiqués au stade localisé de la maladie, le plus souvent à haut ou très haut risque.
Ces patients bénéficient d’un traitement radical avec ou sans ADT, et certains développent une récidive le plus souvent objectivée sur la base d’une élévation isolée du PSA. Le traitement de référence pour ces récidives biologiques isolées a été, une fois les options radicales épuisées, l’instauration d’une ADT. Bien que les preuves du bénéfice de cette dernière soient rares, ce traitement diminue le PSA, ce qui a comme principal bénéfice de calmer l’anxiété du patient et de son médecin pres- cripteur. Lorsque ces formes localisées progressent sous ADT, les patients présentent un CPRC avant de développer des métastases. On parle alors de CPRC M0 (figure).
Aucun traitement n’est reconnu pour les CPRC M0.
En effet, les nouvelles molécules citées plus haut n’ont été testées que chez les patients atteints de CPRCm.
Définition
Un CPRC est défini par une progression de la maladie malgré un taux de testostérone attestant d’une castra- tion effective (< 50 ng/ dl). Les patients atteints d’un CPRC M0 n’ont donc typiquement pas de métastases décelées par les méthodes d’imagerie conventionnelle (scanner thoraco-abdomino-pelvien, IRM et scinti- graphie osseuse).
La définition adoptée par le Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) requiert :
✓un taux de PSA minimal à 1,0 ng/ml ;
✓une augmentation de taux de PSA au minimum de 2 ng/ml au-dessus du nadir PSA ;
✓une augmentation au moins supérieure à 25 % du nadir du PSA ;
✓un taux de castration de testostérone inférieur à 50 ng/ml ;
✓l’absence de métastases radiologiques (3).
Advanced Recurrence Group pour les patients atteints de CPRC M0 préconisent un bilan radiologique avec les imageries conventionnelles lorsque le taux de PSA est supérieur à 2 ng/ml. Si les investigations sont négatives, les imageries doivent être répétées quand le taux de PSA est supérieur à 5 ng/ml. Les imageries suivantes sont recommandées en cas de doublement du taux de PSA (4).
Cette nouvelle entité, dont l’incidence est en aug- mentation, est donc définie principalement sur la base de critères radiologiques et a puisé son origine dans les limites des modalités d’imagerie usuelle utilisées dans la prise en charge des cancers de la prostate. En corollaire, elle pourrait être mise à mal avec l’essor de nouvelles modalités d’imagerie telles que la TEP au 18F-fluorure de sodium, la TEP 11C-choline, la TEP-TDM au 68Ga-PSMA, et l’IRM du corps entier (5).
Ces examens sont plus sensibles et permettront donc de détecter plus tôt des lésions métastatiques occultes du cancer de la prostate et, potentiellement, d’instaurer plus rapidement un traitement, ce qui pourrait modifier le pronostic des patients.
Figure. Vision schématique de la progression vers les différents stades du cancer de la prostate.
Cancer de la prostate localisé ou localement
avancé traité à visée radicale
Récidive biochimique
PSA en majoration malgré un taux de testostérone
attestant d’une castration effective
Début de l’ADT
CPRC M0 métastatiqueCPSC
métastatiqueCPRC
ADT : privation androgénique ; CPSC : cancer de la prostate sensible à la castration.
en majoration PSA malgré un taux de testostérone
attestant d’une castration
effective Métastases
mises en évidence
Métastases mises en évidence Augmentation
du PSA
Parmi ces nouvelles modalités d’examen, un essai prospectif a permis de montrer la supériorité de la TEP-TDM au 68Ga-PSMA sur la TEP 11C-choline en matière de sensibilité pour la mise en évidence de métastases occultes, quel que soit le taux de PSA, y compris pour les valeurs inférieures à 1 ng/ ml. Quoi qu’il en soit, les 2 examens ont une moins bonne sensi bilité lorsque les valeurs sont inférieures à 1 ng/ ml. Les recommandations du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) préconisent l’utilisation de la TEP 11C-choline ou de la TEP au 18F-fluorure de sodium. L’utilisation de la TEP au
68Ga-PSMA est actuellement en cours d’investigation dans des essais de phase III. L’IRM du corps entier est un examen particulièrement sensible pour la détection des métastases osseuses.
Stratégie thérapeutique
Le CPRC M0 est une entité hétérogène : certains patients présentent une évolution lente et indolente, alors que d’autres ont une évolution plus agressive avec une progression rapide et la survenue de métastases.
Il a été mis en évidence qu’un temps de doublement du PSA inférieur ou égal à 10 mois est un facteur pronostique indépendant prédictif du dévelop- pement de métastases et du décès dans 2 essais : 1 essai de phase III comparant le dénosumab à un placebo et 1 essai clinique comparant l’atrasentan à un placebo (6, 7).
Sur la base de ces résultats, le NCCN recommande un traitement pour les patients ayant un temps de dou- blement du PSA inférieur à 10 mois afin de retarder la survenue des métastases. Si les patients sont déjà sous traitement antiandrogénique au moment de la progression, la première intervention thérapeutique à tenter est le retrait des antiandrogènes (elle permet d’obtenir 15 % de réponses PSA en moyenne) [8].
Au-delà et dans tous les cas, l’inclusion dans un essai clinique est l’option à privilégier, bien que des mani- pulations hormonales additionnelles aient souvent été utilisées avec des taux de réponses PSA variables, sans conséquences sur la survie (bicalutamide, nilutamide, kétoconazole, diéthylstilbestrol) [9-12].
Avancées récentes et essais cliniques en cours
Hormonothérapie de seconde génération Abiratérone
L’acétate d’abiratérone est un inhibiteur irréversible et puissant du CYP17, ciblant donc la biosynthèse des androgènes au niveau des testicules, des surrénales et des tumeurs. Ce traitement est validé dans la prise en charge thérapeutique des CPRC sur la base d’une amélio- ration de la SG et de la survie sans progression radio- logique (SSPr) [13, 14], mais pas au stade M0. Des résultats prometteurs d’essais cliniques ont été publiés (tableau I), mais aucun essai de phase III dans ce cadre clinique.
Tableau I. Récapitulatif des essais cliniques.
Classe thérapeutique Agents Bras expérimental Bras contrôle Phase PSA > 50 % SSP radiologique Hormonothérapie de
première génération Bicalutamide Bicalutamide 150 mg /j – II 44,7 % Répondeur : 52,5 mois
Flutamide Flutamide 250 mg/j – II 80 % Non-répondeur
18,5 mois
Kétoconazole Kétoconazole 400 mg 2/j AAWD III 27 %
Hormonothérapie de
seconde génération Abiratérone Abiratérone 1 g =
prednisone 5 mg/j – II 87 % Pas encore atteint
Enzalutamide Enzalutamide 160 mg/j Bicalutamide 50 mg/j II Enzalutamide : 81 %
Bicalutamide : 31 % Enzalutamide : 19,4 mois Bicalutamide : 5,7 mois
Enzalutamide Enzalutamide 160 mg/j Placebo III En cours En cours
Apalutamide Apalutamide 240 mg/j – II 89 % Pas encore atteint
Apalutamide Apalutamide 240 mg/j Placebo III En cours En cours
Ortéronel Ortéronel 300 mg 2/j – II 76 % En cours
Bone targeted
therapy Clodronate Clodronate 2 080 mg/j Placebo III Pas de bénéfice en SSP
ou en SG Dénosumab Dénosumab 120 mg s.c.
1/4 sem. Placebo III Résultat non significatif
SG : survie globale ; SSP : survie sans progression.
base d’une augmentation de la survie sans progression (SSP) et de la SG (15, 16). Il a été comparé au bicaluta- mide chez des patients atteints d’un CPRC M0 dans l’essai de phase II randomisé STRIVE (tableau I). Les résultats de PROSPER, une étude de phase III rando- misée (2:1) en double aveugle comparant l’enzalu- tamide à un placebo chez 1 401 hommes atteints de CPRC M0, ont été présentés à l’ASCO® GU 2018. Les patients inclus avaient un temps de doublement du PSA inférieur à 10 mois, et le taux de PSA à l’inclusion était d’au moins 2 ng/ ml. Le critère de jugement prin- cipal était la survie sans métastases, qui est très signi- ficativement améliorée : 36,6 mois, contre 14,7 mois (HR = 0,29 ; IC95 : 0,24-0,35 ; p < 0,0001). Le temps jusqu’à progression du PSA était de 37,2 mois, contre 3,9 mois (HR = 0,07 ; IC95 : 0,05-0,08). Le temps médian jusqu’à l’instauration d’une chimiothérapie cytotoxique était de 39,6 mois, contre 17,7 mois. La tolérance a été bonne, similaire à celle attendue avec cette molécule lorsqu’elle est utilisée en phase de résistance à la castration.
Apalutamide (ARN 509)
L’apalutamide est un nouvel antiandrogène de seconde génération qui inhibe la translocation nucléaire du récepteur des androgènes et sa liaison à l’ADN. Une étude de phase II multicentrique, non randomisée testant cette molécule chez les patients atteints d’un CPRC M0 a démontré un taux de réponse de 89 % en termes de chute du PSA > 50 % parmi les 47 patients évaluables (tableau I) [17]. SPARTAN est un essai clinique de phase III comparant l’apalu- tamide à un placebo suivant une randomisation (2:1) chez 1 207 patients atteints d’un CPRC non méta- statique (M0), ayant un temps de doublement du
72 % (médiane de 40,5 versus 16,2 mois ; HR = 0,28 ; IC95 : 0,23-0,35). Le temps jusqu’à l’apparition d’une métastase (HR = 0,23 ; IC95 : 0,22-0,34 ; p < 0,0001), la SSP (HR = 0,29 ; IC95 : 0,24-0,36) et le temps jusqu’à progression symptomatique (HR = 0,45 ; IC95 : 0,32-0,63) ont également été améliorés. La survenue de rashs cutanés (23,8 %) et des chutes (15,6 %) ont été les effets indésirables inhabituels observés dans cet essai.
Les données en termes de SG ne sont pas encore matures pour ces essais (tableau II).
Darolutamide
Il s’agit d’un nouvel inhibiteur du récepteur des andro- gènes actuellement à l’essai à la fois dans les CPRC et les CPRC M0 (essai ARAMIS).
Bone-targeted therapies
L’os étant le site métastatique le plus fréquent chez les patients atteints d’un cancer de la prostate, de nombreux essais cliniques ont évalué l’utilisation de thérapies ciblant celui-ci afin de retarder le délai avant l’apparition de métastases chez les patients atteints de CPRC M0. Ils sont décrits dans le tableau I.
Conclusion
Le CPRC M0 est une entité clinique hétérogène dont l’émergence a probablement été favorisée par le recours parfois trop rapide à une ADT chez des patients présentant une récidive biochimique après un traitement local. Son incidence a donc augmenté ces dernières années, mais sa prévalence va proba- blement diminuer avec l’avènement des nouvelles modalités d’imagerie thérapeutique et avec le recours
Tableau II. Schémas et résultats des études SPARTAN et PROSPER.
SPARTAN PROSPER
Traitement Apalutamide Enzalutamide
Patients inclus 1 207 1 401
Durée moyenne de traitement Suivi médian de 20,3 mois : 61 % apalutamide
et 30 % placebo toujours en cours de traitement 18,4 versus 11,1 mois Survie sans progression métastatique 40,5 versus 16,2 mois
HR = 0,28 ; p < 0,0001 36,6 versus 14,7 mois HR = 0,29 ; p < 0,0001 Temps jusqu’à progression du PSA Non atteint versus 3,7 mois
HR = 0,06 ; p < 0,001 37,2 versus 3,9 mois
HR = 0,07 ; p < 0,0001 Survie globale Analyse intermédiaire : non atteinte versus 39 mois
HR = 0,70 ; p = 0,07 Analyse intermédiaire : non atteinte HR = 0,80 ; p = 0,1519
M. Gizzi déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.
B. Tombal déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen et Astellas.
moins systématique à une hormonothérapie de dépri- vation androgénique en cas de récidive biologique isolée.
Les patients présentant un temps de doublement du PSA inférieur à 10 mois semblent être les meilleurs candidats à une intervention thérapeutique.
Jusqu’à l’ASCO® GU 2018, aucune option thérapeutique n’avait permis d’obtenir un délai dans la progression métastatique ou la SG.
Les essais cliniques randomisés de phase III PROSPER et SPARTAN, évaluant respectivement l’enzalutamide et l’apalutamide versus placebo, chez des patients atteints d’un CPRC M0 avec un temps de doublement
du PSA de moins de 10 mois sont les premiers ayant démontré une amélioration significative de la médiane de progression métastatique dans une population de patients atteints d’un CPRC M0 à haut risque.
Les données de ces essais en termes de SG ne sont, quant à elles, pas encore matures et bien que la SSP métastatique soit un marqueur de substi tution pour la SG validé dans le cancer de la prostate localisé, cela n’a pas encore pu être vérifié dans les cancers de la prostate avancés. Ces molécules se positionnent néan- moins comme les premiers standards de traitement potentiel dans cette indication en attendant leur éven- tuelle approbation par les autorités de santé. ■
R é f é r e n c e s
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