L'inflammation chronique granulomateuse

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L’inflammation chronique granulomateuse

Michel Pépin

To cite this version:

récepteur

de l’IL-1

_(IL-1ra)

ou les formes solubles des

_récepteurs

du TNF ont la

capacité

d’inhiber

respectivement

les activités de l’IL-1 et du TNF. La

_production

de

cytokines

en

cascade,

des

phénomènes

d’inhibition ou de rétro-inhibition et

des activités en

_synergie

sont autant de para-mètres

_qui

_{illustrent la notion du «réseau des} cy-tokines» et

qui

caractérisent la

participation

de ces médiateurs au cours des mécanismes

in-flammatoires.

Référence

Cavaillon JM

(1993)

La

participation

des

cyto-kines au cours des mécanismes inflamma-toires. Pathol Biol41

_(sous

_presse)

L’inflammation

_chronique

granuloma-teuse. M M

_{Pépin (Institut}

_{Pépin (Institut}

national de lanational de la

recherche

_agronomique,

Laboratoire de

pathologie

infectieuse

et

_immunologie,

Centre

INRA de

Tours,

37380

_Nouzilly,

France)

L’inflammation

_chronique,

en

_particulier

_le

gra-nulome,

a été

_analysée

récemment sous

_l’angle

des

_systèmes

cellulaires et des médiateurs

im-pliqués.

Les mécanismes conduisant aux

modifi-cations

_{histologiques}

décrites

depuis longtemps

se sont ainsi

progressivement précisés,

ouvrant

des

perspectives

nouvelles pour la

prévention,

la modulation et la

guérison

de ces réactions.

L’inflammation

chronique

est une

_réponse

_ubiquiste

de

_{l’organisme}

face à un

_agent

_persistant

Le passage à la chronicité

représente

l’une des évolutions de la réaction inflammatoire. Deux si-tuations

peuvent

être décrites : dans certains

cas, la chronicité

peut

faire suite à une réaction inflammatoire

aiguë

(on

parle

alors d’inflamma-tion

_{aiguë persistante); cependant,}

dans la

plu-part

des cas, la

phase aiguë

de l’inflammation

peut

passer

cliniquement inaperçue,

et l’on se retrouve d’emblée devant un tableau

chronique

(Movat,

1985).

Sur le

plan morphologique,

la ré-action inflammatoire

_chronique

est avant tout

proliférative

et conduit à la formation de lésions focalisées ou

_{granulomes, qui}

_peuvent

_prendre

des formes variables selon

l’agent

inducteur,

la

réponse

immunitaire de l’hôte et la localisation tissulaire.

Ces lésions sont caractérisées par la

pré-sence simultanée de nombreux

_types

cellu-laires :

_{polynucléaires,}

_lymphocytes,

fibro-blastes,

macrophages, éosinophiles,

cellules

dendritiques,

etc

_{(Movat, 1985;}

Poulter et Janos-sy,

1985).

Il

apparaît cependant

que le

macro-phage représente

la

_principale

cellule de

l’in-flammation

_chronique.

Selon la nature de

_l’agent

inducteur,

la

composition

cellulaire de la lésion

peut varier,

ce

_qui

a conduit à

distinguer

deux

grands

types

de

granulomes :

1)

le

granulome

non

_{immunologique, composé}

essentiellement de

_macrophages

et surtout induit par des

sub-stances inertes telles que la

silice,

des billes de

latex,

etc;

2)

le

_{granulome immunologique}

com-posé

de

macrophages

et de

lymphocytes :

c’est

la lésion

_{caractéristique}

induite par de

nom-breux

agents

pathogènes

intracellulaires,

qu’ils

soient

d’origine fongique (Histoplasma

capsula-tum),

parasitaire (Schistosoma

mansoni,

Leish-mania

_sp...)

ou bactérienne. La

plupart

des bac-téries

_capables

de

_parasitisme

intracellulaire facultatif induisent la formation de

granulomes,

dont

_{l’archétype pourrait}

être le «tubercule»

in-duit par les

mycobactéries

(Turk, 1992).

Origine

et devenir des cellules du

_granulome

Le

_macrophage

est la cellule-clé de l’inflammation

_chronique

Les

macrophages présents

dans les sites in-flammatoires

chroniques

dérivent pour la

plupart

des

monocytes

du sang, mais

peuvent

aussi ré-sulter d’une

prolifération

locale des

macro-phages

résidents. En fonction de la vitesse du renouvellement des

macrophages présents

dans la

lésion,

deux

types

de

_granulomes

ont

été décrits : d’une

part,

le

granulome

à faible

re-nouvellement

cellulaire,

qui correspond

le

plus

souvent aux

granulomes

non

immunologiques,

et, d’autre

_part,

le

granulome

à fort

renouvelle-ment cellulaire

_{correspondant}

aux

_granulomes

immunologiques

(Spector, 1982).

Dans ce der-nier cas, le recrutement intense des

macro-phages

du

_granulome

à

_partir

des

_monocytes

du

sang, et donc à

_partir

des cellules souches de la moelle osseuse,

_{souligne l’importance :}

1)

des facteurs

_impliqués

dans le recrutement des

mo-nocytes/macrophages

(en

particulier

les

cyto-kines du groupe

colony-stimulating

factors

[CFS]

dont le

_{granulocyte/macrophage-CSF}

[GM-CSF]) (Metcalf,

1991);

et

₂₎

des relations

migration

des cellules du sang vers le

foyer

in-flammatoire

_{chronique (Hogg, 1993).}

Sur le site

inflammatoire,

les

_macrophages

sont activés et voient leurs

propriétés

bactéri-cide,

tumoricide et

cytotoxique

considérable-ment

_augmentées;

le

granulome

constitue ainsi

un site

privilégié

pour étudier ce

phénomène

d’activation du

macrophage (Adams

et

Hamil-ton,

1989).

Les

_macrophages

_peuvent

égale-ment subir une différenciation et/ou une

matura-tion conduisant à

l’émergence

de deux

types

cellulaires

_{caractéristiques}

de l’inflammation

chronique :

- les cellules

épithéli

6

ides

dont le rôle semble

plus

sécrétoire que

phagocytaire (Turk,

1989);

- les cellules

géantes

formées par la fusion de

macrophages qui

ont été décrites

essentielle-ment dans les lésions induites par les

mycobac-téries

(cellule

de

Langhans)

(Van

der Rhee et

al, 1979).

Le rôle de ces cellules

géantes

reste

obscur.

Au travers de

l’exemple

de l’infection à

Cory-nebacterium

pseudotuberculosis,

agent

causal

de la

_{lymphadénite}

caséeuse des ovins et

ca-prins,

caractérisée par la

présence

de granu-lomes localisés aux

_{ganglions lymphatiques}

et aux _{poumons, il} a été mis en évidence une

hété-rogénéité

dans les

_macrophages

_composant

le

granulome

à C

_{pseudotuberculosis, grâce}

à des

anticorps

monoclonaux reconnaissant les

cel-lules du

système phagocytaire

mononucléé du

mouton

(Pépin

et al,

1992).

Cette

hétérogénéité

dans la

_composition

cellulaire du

_granulome

illustre la variabilité des

_réponses

de l’hôte à

l’in-fection.

Le

_macrophage

donne le

ton,

mais le

_lymphocyte

est le chef d’orchestre

(Solbach et al, 1991)

Dans les

_{granulomes immunologiques,}

les

lym-phocytes

sont très abondants et

recirculent,

à la différence des

_{macrophages qui}

restent et meu-rent sur

_place;

dans le cas du

_granulome

à C

pseudotuberculosis,

les

lymphocytes

sont sur-tout distribués dans une

région

située en arrière des

_macrophages

et _{devant la coque fibreuse}

(fig 1

).

Parmi les

_{lymphocytes présents}

dans le

gra-nulome, différentes

sous-populations

peuvent

être différemment

_{représentées}

selon

l’hôte;

ces

variations

_peuvent

être illustrées par

l’exemple

caractéristique

de la

_{lèpre (dont l’agent}

causal

est

_{Mycobacterium leprae)}

où il a été mis en évi-dence un

_spectre

lésionnel corrélé à un état im-munitaire de l’hôte

(Modlin

et

al, 1988;

Bloom et

al,

1992) :

- dans le

cas de la

lèpre

tuberculoïde,

la

pré-sence des

_granulomes

va de

_pair

avec une

im-munité cellulaire

prédominante

et une faible

mul-tiplication

du bacille; ces

granulomes

sont surtout

composés

de

lymphocytes

T

CD4

*

,

c’est-à-dire de

_{type auxillaire;}

- _en

revanche,

l’autre

pôle

de la

lèpre

dit

lépro-mateux

correspond

à un état

d’anergie

de l’hôte associé avec une

_{multiplication}

et une dissémi-nation bactérienne

importantes;

les lésions sont

alors surtout

composées

de

lymphocytes

T

cyto-toxiques

CD8+. Chez le même

individu,

il

peut

y

avoir variation de la

_position

dans le

_spectre,

en

particulier

au cours du traitement

antibiotique.

Des

anticorps

anti-M

leprae

sont décelables chez tous les individus des deux

_pôles,

avec

des taux élevés pour le

pôle lépromateux,

sug-gérant

un rôle très faible des

_anticorps

dans la

protection.

Sur le

_{plan quantitatif,}

des

_expériences

réali-sées,

en

_particulier

chez le mouton, ont

_permis

de montrer _{que la mise} en

_place

d’une réaction inflammatoire

chronique

conduisait à une

aug-mentation

importante

du nombre de

lympho-cytes

quittant

la lésion; à ce

_phénomène

se

superpose une activation des

_lymphocytes,

mise en évidence _par

_{l’apparition}

de

lympho-blastes

(Smith et al,

1970)

(par exemple,

jusqu’à

40% des

lymphocytes quittant

un

ganglion

por-teur d’un

_granulome

à C

pseudotuberculosis)

et

par

l’augmentation

de

_{l’expression}

des

anti-gènes

de classe Il sur ces

_lymphocytes.

Les

ex-périences

de Issekutz et ai

(1980,

1981

utili-sant un modèle de

granulome

cutané

développé

chez le mouton et mettant en oeuvre la techni-que de cathétérisme des voies

lymphatiques,

ont montré que les

lymphocytes quittant

la lésion

_possédaient

la

capacité

de recirculer

pré-férentiellement au niveau du

granulome.

En

outre, des études

_plus

récentes ont

_également

montré des différences de

_migration

entre les

lymphocytes

T non stimulés et les

lymphocytes

T mémoire

(Mackay

et

al,

1990 et

_1992).

L’en-semble de ces observations

_souligne

une

nou-velle fois

l’importance

des molécules

d’adhé-sion, conduisant aux interactions

_lymphocytes/

cellules endothéliales

(Shimizu

et

al,

1992;

Picker et

al,

1991; Dawson et

al, 1992),

et dont

l’expression,

l’avidité,

la stabilité sont

régulées

im-munes du site inflammatoire

(Issekutz,

1990;

Fleming,

1991

).

Les

_macrophages

et les

_lymphocytes

du

_granulome

sécrètent

une

_grande

variété

de

_cytokines

Pratiquement toutes

les

cytokines

mises en évi-dence à ce

_jour

ont _{pu être retrouvées dans le}

granulome.

Parmi les

cytokines produites

essen-tiellement par le

macrophage,

l’interleukine-1

(IL-1 )

et le tumor necrosis factor

(TNF-a)

sem-blent

_jouer

un rôle

complémentaire

dans la for-mation et le maintien du

_granulome.

L’IL-1 serait

plutôt impliquée

dans la

phase

d’élaboration de la lésion et le TNF-a surtout associé à la

persis-tance de la lésion

_(Chensue

et

al,

1989).

Parmi les

cytokines

dérivées du

lymphocyte

T,

il faut

mentionner l’interleukine-2

_{(IL-2), l’interféron-y}

(IFN-!...

Pour illustrer cet

_aspect,

_l’exemple

de la

_lèpre

est encore très

démonstratif,

puisque

Yamamura et ai

(1991)

ont

montré,

chez

diffé-rents

lépreux,

un

profil

de

cytokines

différent en

fonction de la forme de la

lèpre :

alors que les ARNm pour

l’IL-2, l’IFN-y,

la

_{lymphotoxine,}

l’IL-6,

l’IL-1,

le

GM-CSF,

le

TNF-a,

et le

_transforming

growth factor-{3

sont

_plus

abondants dans la forme tuberculoïde,

l’IL-4,

l’IL-5 et l’IL-10 sont re-trouvées en

_plus

_grandes

_quantités

dans la

forme

_{lépromateuse.}

Ces résultats récents mon-trent

_{qu’au spectre}

_{immunologique déjà}

décrit

se _superpose un

_profil

de

cytokines

différent,

mettant en évidence

l’importance

de ces

média-teurs dans la

régulation

des

réponses

immuni-taires

_complexes

intervenant au niveau du gra-nulome.

D’autres modèles de

_granulomes

ont aussi

permis

de montrer le rôle de certaines

cytokines

(IL-4,

IFN-y, TGF-!3,

IL-10)

dans la modulation des mécanismes immunitaires intralésionnels

(Chensue

et

al,

1992; Henderson et al,

1992),

ou in vitro sur l’activité

_cytotoxique

du

macro-phage (Oswald

et al,

1992).

Elias et ai

₍₁₉₉₀₎

ont

_proposé

un modèle de réseau de

cytokines

dans des lésions inflamma-toires

chroniques

du poumon,

qui

illustre la dua-lité du

_{granulome :}

_persistance

de l’inflammation

au centre

_(avec

un

gradient

croissant de

cyto-kines

pro-inflammatoires depuis

la

_périphérie

jusqu’au

centre de la

_lésion),

et processus de

ci-catrisation à la

périphérie

de la lésion

(avec

un

gradient

inverse de

_{cytokines impliquées}

dans la

prolifération

des fibroblastes et la

production

de

_collagène).

Le

_{granulome joue}

un double rôle :

nécessaire pour limiter

la

dissémination

bactérienne,

il

entraîne

des

_dommages

tissulaires et contribue à la

_persistance

de

_l’agent

_pathogène

La dualité du

_granulome

a

_{depuis longtemps}

été

soulignée (Williams

et

Williams,

1983).

Récem-ment, une étude utilisant le modèle murin d’infec-tion par le bacille de Calmette-Guérin

(BCG)

a

montré que

l’injection d’anticorps

anti-TNFa chez des souris infectées avec le BCG conduisait à la

disparition

des

_granulomes,

avec

_{conjointement}

une dissémination bactérienne

importante

(Kind-ler et

al,

1989).

Cette étude

souligne

le rôle du TNFa dans le maintien du

granulome,

et dans la restriction de la dissémination bactérienne. Le confinement de

l’agent pathogène

et des cellules de l’immunité dans le microenvironnement du

granulome

conduit à la mise en

_place

d’une

im-munité solide contre une réinfection

(Hahn

et

Kaufman,

1981; Guilloteau

et al,

1991

Il

semble

que ce

_concept

de la nécessité du

_granulome

pour la

protection puisse

être remis en cause à la lumière de récentes études

disséquant

les

méca-nismes

sous-jacents,

démontrant une dissocia-tion

_possible

des deux

phénomènes (Murray

et

al,

1992; Mielke et

_{al, 1992).}

À

côté de ces deux

aspects

positifs

du

granu-lome,

d’autres éléments sont néfastes pour l’hôte.

Souvent,

le

_granulome

induit des

_dommages

tis-sulaires, soit

_{localisés, pouvant}

aller

_jusqu’à

une

perte

de fonction

(lésions pulmonaires

de la

tu-berculose chez

l’homme,

ou de la

lymphadénite

caséeuse chez les

ovins,

lésions

granuloma-teuses du tube

_digestif

dans l’entérite

paratuber-culeuse des ruminants conduisant à des

diar-rhées

_persistantes

et une

_{malabsorption...), soit}

généraux (cachexie, dépôt

de substance

amy-loïde...). Enfin,

le

granulome

contribue à la per-sistance de

l’agent pathogène

chez l’hôte infecté,

conduisant à la

pérennité

d’un

risque

de contami-nation dans une communauté d’individus sen-sibles. Cette

_persistance

_prend

toute son

impor-tance en médecine

humaine,

en santé animale et

dans le domaine de

l’hygiène

des denrées

d’ori-gine

animale pour

lequel

le rôle du

_granulome

dans la

persistance

chez l’animal de Listeria ou

de salmonelles mériterait d’être évalué.

Remerciements

Je tiens à remercier P

_Berthon,

G

Dubray,

F Lantier et _{P Pardon pour leur aide dans la}

Références

Adams

DO,

Hamilton TA

₍₁₉₈₉₎

The activated

macrophage

and

granulomatous

inflamma-tion. In: Cell Kinetics of the

Inflammatory

Reaction

_(Iversen

OH,

ed).

Berlin,

Springer-Verlag,

151-167

Bloom

_BR,

Modlin

RL,

Salgame

P

(1992) Stigma

variations: observations on _suppressor T cells and

_leprosy.

Ann Rev

/mfnuno/10,

453-488 Chensue

_SW,

Otterness

IG,

Higashi GI,

Forsch CS,

Kunkel SL

₍₁₉₈₉₎

Monokine pro-duction

_{by hypersensitivity (Schistosoma}

mansoni

EGG)

and

_{foreign body (sephadex}

bead)- type

granuloma macrophages.

Evi-dence for

sequential production

of IL-1 and

tumor necrosis factor. J

_{Immunol 142,}

1281-186

Chensue

SW,

Terebuh

PD,

Warmington

KS,

Hershey

SD,

Evanoff

HL,

Kunkel

SL,

Higashi

GI

₍₁₉₉₂₎

Role of IL-4 and

_IFN-y

in

Schisto-soma mansoni

egg-induced hypersensitivity

granuloma

formation.

Orchestration,

relative contribution and

_relationship

to

_macrophage

function. J

Immunol 148,

900-906

Dawson

J,

Sedgwick

AD,

Edwards

JCW,

Lees P

(1992)

The monoclonal

antibody

MEL-14 can

block

lymphocyte migration

into a site of chronic inflammation. Eur J lmmunot 22, 1647-1650

Elias

JA,

Freundlich

B,

Kern

JA,

Rosenbloom J

(1990)

Cytokine

networks in the

_regulation

of

inflammation and fibrosis in the

lung.

Chest

97, 1439-1445

Fleming

S

(1991)

Cell adhesion and

focusing

of

inflammatory

responses.

Histopathology

19,

571-573

Guilloteau

L,

Buzoni-Gatel

D,

Blaise

F,

Bernard

F,

Pépin

M

₍₁₉₉₁₎

_{Phenotypic analysis}

of

splenic lymphocytes

and immunohistochemi-cal

study

of

hepatic granulomas

after a

mu-rine infection with Salmonella abortusovis.

Immunology 74,

630-637

Hahn

H,

Kaufmann SHE

(1981)

The role of cell-mediated

immunity

in bacterial infections. Rev Infect Dis

_{3, 1221-1250}

Henderson

GS,

Lu

X,

McCurley

TL,

Colley

DG

(1992)

In vivo molecular

analysis

of

lympho-kines involved in the murine immune

res-ponse

during

Schistosoma mansoni infection.

Il. Quantification of IL-4

mRNA,

IFN-y mRNA

and IL-2 mRNA levels in the

_{granulomatous}

livers,

mesenteric

_lymph

nodes and

spleens

during

the course of modulation. J Immunol

148,2261-2269

Hogg

N

(1993)

Recruitment and

migration

of

immunocompetent

cells

_during

the

inflamma-tory

process. In : L’inflammation : méca-nismes et

conséquences pathologiques.

Vet Res 24, 376-379

Issekutz TB

₍₁₉₉₀₎

Effects of six differents

cyto-kines on

_lymphocyte

adherence to microvas-cular endothelium and in vivo

_lymphocyte

mi-gration

in the rat.

J Immunol 144,

2140-2146 Issekutz

TB,

Chin

_{GW, Hay}

JB

(1980)

Lympho-cyte

traffic

_{through granulomas:}

differences

in the recovery of 111-indium labelled

lym-phocytes

in afferent and efferent

_lymph.

Cell

Immunol54,

79-86

Issekutz

TB,

Chin

GW,

Hay

JB

₍₁₉₈₁₎

Lympho-cyte

traffic

_through

chronic

_inflammatory

le-sions: differential

migration

versus differential retention. Clin

_Exp

/mmuno/45,

604-614 4

Kindler

V,

Sappino

AP,

Grau

EG,

Piguet

PF,

Vassalli P

₍₁₉₈₉₎

The

_inducing

role of tumor

necrosis factor in the

development

of bacteri-cidal

_{granulomas during}

BCG infection. Cell

56, 731-740

Mackay

CR,

Maddox

JF,

Gogolin-Ewens

KJ,

Brandon MR

(1985)

Characterization of two

sheep lymphocyte

differentiation

_antigens,

SBU-T1 and SBU-T6.

_Immunology

55,

729-733

Mackay

CR,

Marston

WL,

Dudler L

(1990)

Naive and memory T cells show distinct

_pathways

of

lymphocyte

recirculation. J

Exp

Med 171,

801-817 7

Mackay

CR,

Marston W, Dudler L

(1992)

Alte-red

_patterns

of T cell

_{migration through lymph}

nodes and skin

following antigen challenge.

Eur J Immunol22, 2205-2210 0

Metcalf D

(1991)

Control of

granulocytes

and

macrophages:

molecular,

cellular and clinical

aspects. Science 254, 529-533

Mielke

MEA,

Rosen

H,

Brocke

S,

Peters

C,

Hahn H

(1992)

Protective

immunity

and gra-nuloma formation are mediated

_by

two dis-tinct tumor necrosis factor

alpha-

and gamma

interferon-dependent

T

_{cell-phagocyte}

inter-actions in murine listeriosis: dissociation on

Modlin

RL,

Melancon-Kaplan

J,

Young

SM,

Pir-mez

C,

Kino

H,

Convit

J,

Rea

TH,

Bloom BR

(1988) Learning

from lesions:

_patterns

of

tis-sue inflammation in

leprosy.

Proc Natl Acad Sci USA

85,

1213-1217 7

Movat HZ

₍₁₉₈₅₎

The

Inflammatory

Reaction.

Amsterdam,

Elsevier

Murray

HW,

Squires

KE,

Miralles

CD,

Stoeckle

MY, Granger

AM,

Granelli-Piperno

A,

Bog-dan C

_{(1982) Acquired}

_{resistance and} granu-loma formation in

_experimental

visceral leish-maniasis. Differential T cell and

lymphokine

roles in initial versus established

_immunity.

J

Immunol 148,

1858-1863

Oswald

IP,

Gazzinelli

RT,

Sher

A,

James SL

(1992)

II-10

synergizes

with IL-4 and

trans-forming growth factor-!

to inhibit

macro-phage cytotoxic activity.

J lmmunoi 148,

3578-3572

Pépin

M,

Cannella

D,

Fontaine

JJ,

Pittet

JC,

Le

_Pape

A

₍₁₉₉₂₎

Ovine mononuclear

phago-cytes

in situ: identification

by

monoclonal

antibodies and involvement in

experimental

pyogranulomas.

J

Leukocyte

Biol 51,

188-198

Picker

LJ,

Kishimoto

TK,

Smith

CW,

Warnock

RA, Butcher EC

(1991)

ELAM-1 is an adhe-sion molecule for

_skin-homing

T cells. Nature

349,796-799

Poulter

LW,

Janossy

G

₍₁₉₈₅₎

The involvement of dentritic cells in chronic

_inflammatory

dis-ease. Scand J

Immuno/21 ,

401-407 Shimizu

Y,

Newman

W,

Tanaka

Y,

Shaw S

(1992)

Lymphocyte

interactions with endo-thelial cells. lmmunot

Today

13, 106-112 2

Smith

JB,

Mclnstosh

GH,

Morris B

₍₁₉₇₀₎

The

migration

of cells

_{though chronically}

inflamed tissues. J

_Patho1100,

21-29

Solbach W, Moli H,

Rôllinghoff

M

(1991)

Lym-phocytes play

the music

_by

the

_macrophage

calls the tune. lmmunot

_Today

12, 4-6

Spector

WG

_{(1982) Experimental granulomas.}

Pathol Res Pract 175, 110-117 7

Turk JL

₍₁₉₈₉₎

Current status review: a

compari-son of

secretory

epithelioid

cells and

phago-cytosing macrophages

in

_experimental

myco-bacterial

granulomas.

Br J

Exp

Pathol 70,

589-596

Turk JL

(1992)

Granuloma. In:

_Encyclopedia

of

Immunology (Roitt

IM,

Delves

PJ, eds).

Lon-don,

Academic

Press,

632-634

Van der Rhee

_HJ,

Van der

_Burgh-de

Winter

CPM,

Daems WT

(1979)

The differentiation of

_monocytes

into

_{macrophages, epithelioid}

cells and multinucleated

giant

cells in

subcu-taneous

_granulomas.

Cell Tissue Res

197,

355-378

Williams

GT,

Williams WJ

₍₁₉₈₃₎

Granuloma-tous inflammation. A review. J Clin

Patho136,

723-733

Yamamura

M,

Uyemura

K,

Deans

_RJ,

_Weinberg

K,

Rea

TH,

Bloom

BR,

Modlin RL

(1991)

De-fining protective

responses to

_pathogens:

cy-tokine

profiles

in

leprosy

lesions. Science

254,277-279

Recruitment and

_migration

of

immuno-competent

cells

_during

the inflammato-ry

process.

N

_{N Hogg}

_{Hogg (Imperial}

(Imperial Cancer Re-

Cancer Re-search

Fund, London

WC2A

_{3PX, UK)}

The

_dynamic

interaction between adhesion

re-ceptors expressed

by leukocytes

and

endotheli-um _{controls the vital process of}

_leukocyte

_entry

into tissues

(Osborn,

1990; Butcher,

1991;

Hogg, 1992;

Shimizu et

_{al, 1992).}

The process

has been divided into 4

stages

which are

de-scriptively

termed

’tethering’,

’triggering’,

’gluing’

and

’transmigration’ (see fig

1

At

least 3 fami-lies of adhesion molecules

participate

in these

events.

_They

are

_a)

the selectins with members

L-selection,

E-selectin and P-selectin; b) the

in-tegrins,

with relevant

_receptors

_being

LFA-1

(CD11a), CR3(Mac1/CD11 b),

and VLA-4; and

c)

the

immunoglobulin superfamily (I

G

SF)

to which

belong

ICAM-1,

ICAM-2 and VCAM-1.

Tethering

The stimulation of the endothelium which follows exposure to

agents

such as thrombin or hista-mine causes

_margination

of

_leukocytes.

This

’tethering’

of

leukocytes

to endothelium is medi-ated via the selectin molecules which are

’hy-brid’

receptors

composed

of an N-terminal lectin

binding

domain,

and EGF-like domain and

vary-ing

numbers of domains known as ’short con-sensus

_{repeats’ (SCR)}

_(Springer

and

Lasky,

1991

). E-

and P-selectin are

_expressed

on the endothelial surface

_only

after stimulation.

P-selectin which is localised in the Weibel Palade bodies is

_expressed

within 10

min,

whereas