Perturbateurs endocriniens :
Développer des méthodes pour répondre au mieux à la réglementation
Françoise AUDEBERT Conseillère scientifique et réglementaire
FEBEA
Marc LEONARD
Recherche Environnementale L’OREAL
PLAN
I. CONTEXTE ACTUEL
II. EVOLUTIONS REGLEMENTAIRES
• En UE
• En France
III. OCDE : DES METHODES VALIDEES
Pourquoi des méthodes validées
Méthodes disponibles et manques identifiés La validation des nouvelles méthodes
IV. PEPPER : PLATEFORME DE PREVALIDATION
• Le fonctionnement
• Les résultats
I. CONTEXTE
Une définition communément admise (OMS 2002 mise à jour en 2012)
« Un perturbateur endocrinien est une substance ou un mélange de
substances qui altère les fonctions du système endocrinien et, de ce
fait, induit des effets nocifs sur la santé d’un organisme intact, de ses
descendants ou de (sous-)populations »
I. CONTEXTE
Des dispositions spécifiques intégrées dans la législation européenne
• Pesticides : règlement (CE) 1107/2009
• Biocides : règlement (CE) 528/2012
• Substances chimiques en général : règlement «REACH» (CE) 1907/2006 [Article 57.f]
• Dispositifs médicaux : règlement (UE) 2017/745
• Qualité de l’eau : directive (UE) 2020/2184
• Produits cosmétiques : règlement (CE) 1223/2009 [article 15.4]
• Matériaux destinés à entrer en contact avec les denrées alimentaires :
règlement (CE) No 1935/2004
I. CONTEXTE
Des critères scientifiques d’identification : règlements délégués (UE) 2017/2100 (biocides) et (UE) 2018/605 (pesticides)
Critères d’identification qui s’appuient sur :
Toutes données scientifiques pertinentes disponibles
Des évaluations sur la base d’une analyse de la force probante (aussi bien les résultats positifs que négatifs)
Le lien entre le ou les effets indésirables et le mode d’action endocrinien établi en se fondant sur la plausibilité biologique
Les effets indésirables, qui sont des conséquences secondaires non
spécifiques d’autres effets toxiques, ne sont pas pris en considération
I. CONTEXTE
REACH et perturbateurs endocriniens
Les perturbateurs endocriniens peuvent être classés comme des SVHC (substances extrêmement préoccupantes) au même titre que d’autres catégories de substances chimiques dangereuses comme les CMR (cancérogènes, mutagènes, reprotoxiques) ou les PBT (persistants, bioaccumulables et toxiques).
Une substance classée SVHC peut ne plus être produite ou
utilisée dans l’UE ou être soumise à restriction d’utilisation
I. CONTEXTE
Cosmétiques : les listes de substances prioritaires Deux listes établies par la Commission
14 substances à évaluer en priorité 14 substances moins urgentes
Processus Appel à contribution en
données Evaluation par le SCCS Mesures réglementaires
adaptées prises par la
Commission
Groupe A = 14 substances prioritaires
INCI Name SCCS
Propylparaben Avis définitiffavorable
Resorcinol Avis définitiffavorable
Benzophenone-3 Avis définitif± favorable
Octocrylene Avis définitif± favorable
Homosalate Avis définitif non favorable
Mandatpublié le 11/10/2021 Scientific advice for Homosalate used in face products (face cream and pump spray) up to a maximum concentration of 7.34% (délai 2 mois)
Kojic acid Avis provisoire soumis à consultation jusqu’au 14/01/2022 4-Methylbenzylidene camphor Mandat du SCCS à la date du 8 mars 2021 - Délai 9 mois
Projet d’avis en discussion (WG ingredients SCCS d’octobre 2021)
BHT (butylated hydroxytoluene) Avis provisoire favorable soumis à commentaires jusqu’au 23/11/2021
Benzyl salicylate Pas encore de mandat
Genistein Mandat du SCCS à la date du 8 mars 2021 - délai 9 mois - défense NATRUE et UNITIS Projet d’avis en discussion (WG ingredients SCCS d’octobre 2021)
Daidzein Mandat du SCCS à la date du 8 mars 2021 - délai 9 mois - Triclosan Mandat du SCCS à la date du 24-25 juin 2021
Groupe B = 14 substances prioritaires
BENZOPHENONE-2 BENZOPHENONE-5 BUTYL PARABEN METHYL PARABEN SALICYLIC ACID OMC
BENZOPHENONE-4 BHA
BENZOPHENONE-1
TRIPHENYLPHOSPHATE
D5
CYCLOMETHICONE BMHCA
DELTAMETRIN
exclus de l'appel à données car autres mesures / discussions réglementaires en cours
BUTYL PARABEN
Mandat publié 11/10/2021
Appel à données : 15 février 2021 par la Commission pour 10 ingrédients : jusqu’au 15/11/2021
Exception pour le butylparaben jusqu’au 15/07/2021
2020 : CONCLUSIONS DE LA COMMISSION EUROPEENNE – Fitness check
• Pas d’incohérence d’identification entre législations mais des différences de gestion de risques .
• Définition de l’OMS reconnue mais pas officiellement trans- sectorielle
• Exigences de données différentes selon les secteurs (prise en compte du risque et de la proportionnalité socio-économique des mesures )
I. CONTEXTE
Les recommandations
• Principes de gestion de risques consolidés et mieux communiqués
• Adoption d’une approche horizontale d’identification sur la base de la définition OMS et les critères pesticides/biocides
• Renforcement des exigences d’information y compris sur les effets sur les groupes vulnérables
• Recherches sur les indicateurs de santé et d’environnement pour évaluer l’effet protecteur des réglementations
• Développement de méthodes d’identification notamment sur les nouvelles approches in silico, in vitro
I. CONTEXTE
PLAN
I. CONTEXTE ACTUEL
II. EVOLUTIONS REGLEMENTAIRES
• En UE
• En France
III. OCDE : DES METHODES VALIDEES
• Pourquoi des méthodes validées
• Méthodes disponibles et manques identifiés
• La validation des nouvelles méthodes IV. PEPPER : PLATEFORME DE PREVALIDATION
• Le fonctionnement
• Les résultats
Adoptée par la Commission européenne (14 octobre 2020)
Premier pas vers la concrétisation de l’ambition « zéro pollution » pour un environnement exempt de substances toxiques,
annoncée dans le Pacte Vert pour l’Europe
Stimuler l'innovation en faveur de produits chimiques plus sûrs et plus durables
Renforcer la protection de la santé humaine et de
l'environnement contre les produits chimiques dangereux
Déclaration de
M. Frans Timmermans, Vice- président exécutif chargé du Pacte Vert pour l'Europe : « Les produits chimiques font partie intégrante de notre vie
quotidienne et nous permettent de mettre au point des solutions innovantes pour rendre notre économie plus verte. Mais nous devons veiller à ce que les produits chimiques soient fabriqués et utilisés d'une
manière qui ne porte atteinte ni à la santé humaine ni à
l'environnement. Il est
particulièrement important de cesser d'utiliser les produits chimiques les plus nocifs dans les produits de
consommation […] »
Stratégie pour la durabilité dans le domaine des produits chimiques (Chemicals Strategy Sustainability - CSS)
II – EVOLUTIONS REGLEMENTAIRES
- Identification des dangers PE
- PE interdits dans les produits de consommation sauf si utilisation essentielle - Informations requises à destination des autorités afin de reconnaitre les PE - Mise au point et adoption de méthodes de criblage des substances
Et spécifiquement
- Exigences REACH supplémentaires
- Nouvelles classes et critères de danger CLP PE - Guichet web unique (UIP)
Stratégie pour la durabilité dans le domaine des produits chimiques (Chemicals Strategy Sustainability – CSS)
II – EVOLUTIONS REGLEMENTAIRES
• Deux catégories fondées sur la définition OMS
• Catégorie 1 : PE Avéré et présumé (EDHH1 et EDENV 1) :
Preuves à partir des données animales ou humaines avec une preuve claire d’un effet indésirable, d’une activité endocrine et que l’effet indésirable est une conséquence de l’activité endocrine.
En cas de doute sur la pertinence du mode d’action pour les humains passage en catégorie 2.
• Catégorie 2 : PE suspecté (EDHH2 et EDENV 2)
Preuves d’un effet indésirable comme conséquence d’une activité endocrine MAIS preuves insuffisamment convaincantes pour une classification catégorie 1
• Projet de lignes directrices pour appliquer les critères de classification (sur la base des lignes directrices ECHA/EFSA pour les règlements biocides et pesticides)
Mars 2021- Projet de proposition de nouvelles classes et critères de danger PE dans le règlement CLP
II – EVOLUTIONS REGLEMENTAIRES
• REACH et PE modification des « EXIGENCES CONCERNANT L’ÉTABLISSEMENT DE LA FICHE DE DONNÉES DE SÉCURITÉ » [Annexe II REACH]
Communication tout au long de la chaîne d’approvisionnement pour les PE Les fournisseurs doivent indiquer [FSD - rubrique 2.3], si :
• la substance qu’ils vous vendent est inscrite en raison de ses propriétés PE sur la liste établie sur la liste candidate à l’autorisation (site de l’ECHA : Liste des
substances extrêmement préoccupantes candidates en vue d'une autorisation)
• la substance est connue pour avoir des propriétés perturbant le système
endocrinien [critères énoncés dans le règlement 2017/2100 ou dans le règlement (UE) 2018/605]
• ces règlements ne devraient pas prévoir la publication d’une liste des substances connues pour avoir des propriétés PE.
(6) La communication de la
Commission du 7 novembre 2018 intitulée «Vers un cadre complet de l’Union européenne en matière de perturbateurs endocriniens»(4) indique que la Commission mène des travaux en vue de déterminer comment
améliorer la communication tout au long de la chaîne d’approvisionnement pour les perturbateurs endocriniens dans le cadre du règlement (CE) n° 1907/2006, dans le contexte des travaux sur les fiches de données de sécurité. Un certain nombre
d’exigences spécifiques concernant les fiches de données de sécurité ont été identifiées comme étant pertinentes pour les substances et mélanges possédant des propriétés perturbant le système endocrinien; il convient donc de modifier en conséquence l’annexe II dudit règlement.
II – EVOLUTIONS REGLEMENTAIRES
REACH et PE Annexes en projet
• Mars 2021 : deux propositions soumises à consultation
• Informations sur les données de perturbation endocrinienne pour l’environnement et pour la santé humaine
• Exemples de données exigées :
• Analyse de force probante
• Données de la littérature
• Données in vitro mécanistiques
• Essai d'activation transcriptionnelle faisant intervenir le récepteur des androgènes (OCDE 458)
• Bio-essai utérotrophique chez les rongeurs (OCDE 440)
• Bio-essai de Hershberger sur le rat (OCDE 441)
• …
II – EVOLUTIONS REGLEMENTAIRES
CSS et Règlement Cosmétique
• Engagement institutionnel de la Commission de présenter une nouvelle proposition législative visant à modifier le Règlement cosmétique
• Une « révision ciblée » du Règlement Cosmétique et autres textes législatifs portant sur les substances chimiques (Règlements CLP, REACH)
II – EVOLUTIONS REGLEMENTAIRES
Calendrier de la révision du Règlement
Consultation publique au 4ème trimestre 2021.
Texte adopté par la Commission d’ici fin 2022.
Passage au Parlement européen & au Conseil début 2023 (procédure législative ordinaire).
II – EVOLUTIONS REGLEMENTAIRES
France - LOI AGEC (JORF du 11 février 2020)
• L’ARTICLE 13 DE LA LOI AGEC
« Art. L. 5232-5.-I.-Toute personne qui met sur le marché des produits qui, au terme de leur fabrication, comportent des substances dont l'Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de
l'environnement et du travail qualifie les propriétés de perturbation endocrinienne d'avérées ou présumées met à la disposition du public par voie électronique, dans un format ouvert, aisément réutilisable et exploitable par un système de traitement automatisé, pour chacun des produits concernés, les informations permettant d'identifier la
présence de telles substances dans ces produits.
« II.- Pour certaines catégories de produits présentant un risque d'exposition particulier, l'obligation prévue au I s'applique
également pour les substances dont l'Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail qualifie les propriétés de perturbation endocrinienne de suspectées.
ANSES 2021 :
Avis Perturbateurs endocriniens
Catégorisation reposant sur la probabilité qu’une substance soit un perturbateur
endocrinien
II – EVOLUTIONS REGLEMENTAIRES
• Entrée en vigueur 1er janvier 2022
• Produits cosmétiques concernés
• Mise à disposition du public de l’information :
Au plus tard 6 mois après publication des listes, pour chaque produit.
Sous format dématérialisé, accessible sans frais et réutilisable de façon à permettre une agrégation :
- soit sur une page internet dédiée (interface de programmation applicative) - soit au moyen d'une application désignée par arrêté
• de PE avérés, présumés.
• PE suspectés pour certaines catégories de produits
En attente des textes d’application
France - LOI AGEC
Décret 2021-1110
(JORF 25 août 2021)II – EVOLUTIONS REGLEMENTAIRES
• Notifié à la Commission européenne le 25/10/2021 [TRIS (2021) 03844]
(commentaires jusqu’au 26/01/2022)
• Liste des substances PE avérées et présumées
- Substances inscrites dans la liste candidate de l’ECHA en raison de leurs propriétés PE, à l’exception du groupe « Phenol, alkylation products (mainly in para position) with C12-rich branched alkyl chains from oligomerisation, covering any individual isomers and/ or combinations thereof (PDDP) ».
- Cholecalciferol
• Liste des substances PE suspectées : /
• Mise en application au plus tard 6 mois après publication des listes France - LOI AGEC
Projet d’arrêté « liste des substances présentant des propriétés de perturbation endocrinienne …»
II – EVOLUTIONS REGLEMENTAIRES
Réglementation : un besoin de méthodes validées
« Il n’est néanmoins pas possible de conclure sur le caractère perturbateur endocrinien
de cette substance caraucune donnée solide n’est disponible concernant les effets potentiels sur les autres fonctions endocriniennes (thyroïde, etc.). »
OPINION on Octocrylene
Estrogenic /anti estrogenic/androgenic/anti-androgenic activities
Kunz and Fent (2006) tested a set of 18 UV filters including Octocrylene at non-cytotoxic concentrations wit recombinant yeast systems carrying either a human estrogen (hERα) or androgen receptor (hAR).
Octocrylene was mainly associated with anti-androgenic/androgenic activities under in vitro conditions. The observed in vitro effects can be considered as not biologically relevant for the in vivo situation
PLAN
I. CONTEXTE ACTUEL
II. EVOLUTIONS REGLEMENTAIRES
• En UE
• En France
III. OCDE : DES METHODES VALIDEES
• Pourquoi des méthodes validées
• Méthodes disponibles et manques identifiés
• La validation des nouvelles méthodes
IV. PEPPER : PLATEFORME DE PREVALIDATION
• Le fonctionnement
• Les résultats
OCDE – DES METHODES VALIDEES
Une définition communément admise (OMS 2002 mise à jour en 2012)
« Un perturbateur endocrinien est une substance ou un mélange de substances qui altère les fonctions du système endocrinien et, de ce fait, induit des effets nocifs sur la santé d’un organisme intact, de ses descendants ou de (sous-)populations »
Le caractère particulier des PE rend leur évaluation toxicologique particulièrement difficile.
Nécessité de disposer de différents tests pour démontrer la perturbation endocrinienne
Les LIGNES DIRECTRICES (LD) OCDE : un ensemble de méthodes standardisées
• Approuvées entre pays membres et adhérents au système d’acceptation mutuelle des données (AMD)
“Testés une fois, acceptées partout”
• Pour gagner la confiance des régulateurs et des utilisateurs
• Reposent sur des méthodes robustes, fiables, reproductibles dans le temps et entre les laboratoires qui suivent les procédures développées
• Adoptées par consensus
C’est-à-dire des méthodes validées
Pourquoi des méthodes validées
Niveau Thème (GD 150 - rév. 2018) en 5 niveaux
1 Existing Data and existing or new non-Test Information
2 In vitro assays providing data about selected endocrine mechanism(s) / pathways(s) (Mammalian and non mammalian methods)
3 In vivoassays providing data about selected endocrine mechanism(s) / pathway(s)
4 In vivoassays providing data on adverse effects on endocrine relevant endpoints
5 In vivoassays providing more comprehensive data on adverse effects on endocrine relevant endpoints over more extensive parts of the life cycle of the organism.
III. OCDE : DES METHODES VALIDEES
Méthodes disponibles :cadre conceptuel (
GD 150 - rév. 2018) en 5 niveaux
Workshop 2017 sur la priorisation des méthodes à développer, OCDE, Communication Commission Européenne
Santé Humaine
• Thyroïde/neurodéveloppement
• Reproduction féminine
• Dysfonction métabolique (obésité, diabète)
• Rétinoïdes
• Cancers hormonaux
• Tests sur cycle de vie complet
• Métabolisme in vitro, extrapolation in vitro in vivo Environnement
• Reproduction
• Croissance et développement
• Tests sur les oiseaux et les amphibiens
Méthodes : les manques identifiés
Document Guide 34 (2005) édicte les principes de la validation
• Résulte de discussions entre pays et reflète un consensus
• Établi lors de l’émergence des essais in vitro
• Coïncide avec l’émergence des problématiques PE au niveau réglementaire
• Principes de pertinence et de reproductibilité
Pertinence : la méthode mesure une réponse qui est prédictive d’un effet mesurable à l’échelle d’un tissu/organe/organisme vivant
Reproductibilité : la méthode produit les mêmes résultats quel que soit le laboratoire qui la met en œuvre.
Processus de validation des méthodes
• Approche modulaire (flexible) possible
– Évaluer d’abord l’état des données disponibles – Mettre en place un plan de validation adapté
• Travail multi-laboratoire
– Établir la transférabilité de la méthode dans sa globalité – Répartir les charges de travail entre les laboratoires
– Mesurer la reproductibilité de la méthode
• Tester un large nombre de produits chimiques
– Établir le champ d’action de la méthode (p.ex. quels modes d’action détectables, mesurables ? quid des capacités métaboliques ?)
– Définir les limitations possibles (p.ex. limitations techniques de solubilité de la substance d’essai dans le milieu)
Processus de validation des méthodes
METHODES VALIDEES : un processus
long et coûteux
• Les méthodes d’essais in vivo, in vitro, in silico font l’objet d’une validation formelle par l’OCDE et/ou par l’ECVAM (pour les essais in vitro) quand il s’agit des substances, ou la normalisation CEN/ISO.
• Cette validation confère in fine une garantie de qualité, un caractère opposable et une reconnaissance multilatérale.
• La garantie de qualité passe par la répétabilité et la reproductibilité et impose des essais circulaires.
Ces opérations longues et couteuses peuvent être faites dans une structure de pré-validation.
La prévalidation
La prévalidation :
• processus accéléré d’opérations et de financement
• permet de vérifier les critères de qualité des méthodes de façon plus simple et plus rapide.
PEPPER une plateforme de prévalidation
PLAN
I. CONTEXTE ACTUEL
II. EVOLUTIONS REGLEMENTAIRES
• En UE
• En France
III. OCDE : DES METHODES VALIDEES
• Pourquoi des méthodes validées
• Méthodes disponibles et manques identifiés
• La validation des nouvelles méthodes
IV. PEPPER : PLATEFORME DE PREVALIDATION
• Le fonctionnement
• Les résultats
IV. PEPPER : PLATEFORME DE PREVALIDATION
ACCELERER LA MISE A DISPOSITION DE METHODES VALIDEES COMBLER LE DEFICIT DE METHODES VALIDEES
MUTUALISER RESSOURCES PUBLIQUES ET PRIVEES
PEPPER : Accélérer la validation des méthodes
36
Recherche et développement
Applications, start-ups, dissémination Réalisation d’essais
Pré-validation
R & D
Recherche amont Classements
Prestations Agences
Substitution
Entreprises
Prévalidation de méthodes
PEPPER : Contexte de sa création
PEPPER : PLATEFORME DE
PREVALIDATION
PEPPER : statut
• Association Loi 1901
• Plateforme public-privé
Administrations et associations d’industriels à l’origine de sa création
• Soutien BPI
Programme d'investissements d'avenir Action : « Structuration de Filières »
• Son rôle
Organiser et financer des tests pour construire les éléments de preuve requis par les instances qui effectuent une validation reconnue
internationalement (OCDE, ECVAM, ISO).
PEPPER - Les membres
Statut Membre CA
M. Fondateur FEBEA Secrétaire
M. Fondateur Min. Transition Ecologique Trésorier M. Fondateur France Chimie
M. Fondateur Fondation Maison de la Chimie M. Bienfaiteur BASF_F
M. Bienfaiteur BAYER M. Bienfaiteur AFISE
M. Bienfaiteur Min. Agriculture M. Ordinaire Min. Travail M. Ordinaire INERIS
M. Ordinaire AFSSI
M. Ordinaire ANIA
M. Ordinaire SALVECO
M. Ordinaire MINAFIN Présidente
41 La plateforme étant amenée à jouer un rôle primordial dans la recherche sur les PE au niveau européen et mondial, plusieurs instances officielles européennes
et internationales seront représentées
Instances internationales de
règlementation ou de normalisation impliquées dans la gouvernance
Des contacts et marques d’intérêt auprès de plusieurs instances
officielles de pays européens BfR (chargé des évaluations
réglementaires), UBA (Office Fédéral de l’Environnement) & BMUB
(Ministère de l’Environnement) Kemi (agence compétente en
matière de réglementation) et RISE (réseau d’instituts de recherche)
EuropéensPays Instances de
règlementation
PEPPER - Fonctionnement… l’UE
PEPPER : La gouvernance
Les impératifs
• Rigueur financière
• Décision à la majorité sur les méthodes à prévalider par le comité sur
l’opportunité
• Garantie de qualité des travaux par le conseil scientifique
• Respect des rôles et
vérification par le comité de déontologie
Equipe PEPPER Directeur
Assistant Toxicologiste Ecotoxicologiste
CA13 membres
Président Secrétaire
Trésorier
Comité sur l’opportunité Représentants de parties prenantes
40 membres
Conseil Scientifique Intuitu personae 12 membres Comité de
déontologie 3 membres
PEPPER : Avancement des méthodes
Deux méthodes entrées en pré-validation mars 2021
• Méthode LCMS steroidogenesis profiling
• Etudie les effets de substances sur la synthèse des hormones, en utilisant des cellules surrénaliennes humaines. (extension d’une ligne directrice de l’OCDE).
• Première réunion inter-laboratoires avril 2021
• En cours phase de transférabilité. Phase 2 prévue Janvier 2022
• La méthode h-Placentox
• Evalue l’effet de l’exposition de la mère durant la grossesse, en utilisant lise des cellules placentaires humaines.
• Première réunion inter-laboratoires avril 2021
• En cours phase de transférabilité. Phase 2 prévue Janvier 2022
