Modèle probabiliste multi-échelle de différentiation cellulaire

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Submitted on 19 Jan 2021

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Modèle probabiliste multi-échelle de différentiation

cellulaire

Romain Yvinec

To cite this version:

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Mod`ele probabiliste multi-´echelle de

diff´erentiation cellulaire

Romain Yvinec

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intro biblio Stoch modèle Différentiation cellulaire Vocabulaire Un peu de Littérature Modèle de populations Modèle intra-cellulaire

Modèle multi-échelle déterministe

Stochasticit´e dans la diff´erentiation cellulaire

Au niveau des populations de cellules Au niveau de l’expression des g`enes

Modèle individu-centré multi-échelle

Evolution dans une cellule individuelle Evolution de la population

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Outline

Différentiation cellulaire Vocabulaire Un peu de Littérature Modèle de populations Modèle intra-cellulaire

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intro biblio Stoch mod`ele Vocabulaire

Le processus de diff´erentiation

I Diff´erentiation cellulaire = sp´ecialisation

I auto-renouvellement = division sans sp´ecialisation

I Cellule multipotente = capacit´e `a donner des cellules

diff´erentes (cellules souches, prog´eniteur).

I Précurseur = cellules engagées dans une voie de différentiation

I Choix de lign´ee = processus de transition d’une cellule

multipotente en pr´ecurseur.

Exemple : embryogenèse, hématopo¨ıèse, réponse immunitaire...

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Un processus multi-´echelle intra/inter cellulaire

I Facteur de transcription = prot´eine impliqu´ee dans la

régulation d’autres gènes (par exemple les gènes de différentiation d’un type de cellule).

I Facteur de croissance, cytokine = signal mol´eculaire produit

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intro biblio Stoch mod`ele Vocabulaire

Question Principale

Comment le choix de diff´erentiation cellulaire s’effectue au niveau des cellules individuelles ?

Comment expliquer l’hétérogénéité des résultats expérimentaux en tenant compte des principes de biologie moléculaire ?

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In vivo

_{VS In vitro}

Dans un système in vivo, les boucles de rétro-action jouent un rôle

primordial dans ”le bon d´eroulement” de la diff´erentiation cellulaires.

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Outline

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Mod`ele de populations

Les cellules sont regroupées en compartiments (cellules souches, cellules différentiées) et les taux de transition sont ”semi-linéaires”. Modèles EDO (avec ou sans retard). Variante : modèle EDP (structuration en âge, ou en maturation - Doumic et al. (2011)).

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Outline

(12)

Mod`ele intra-cellulaire

La différentiation cellulaire est corrélée à l’expression de certains facteurs de transcription. La dynamique et les interactions entre FT sont alors primordiales pour expliquer la différentiation cellulaire.

Miyamoto et Akashi (2005)

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intro biblio Stoch mod`ele population intra-cellulaire multi-´echelle

Le paysage d’expression des g`enes comme nouveau

paradigme pour expliquer la diff´erentiation cellulaire

Les interactions entre facteurs de transcription contrˆolent

successivement l’activation/inactivation de programme génétique de différentiation cellulaire, et fa¸connent des états stables/instables pour les cellules (Enver et al. (2009)).

(14)

Un exemple typique

L’antagonisme Gata-1/PU.1 au niveau du prog´eniteur my´elo¨ıde commun

(15)

Un exemple typique

L’exemple typique : Gata1/PU1, mod´elis´e par des ED0

Duff et al. (2012)

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Outline

(17)

Modèle multi-échelle déterministe

La population est structurée en concentration de protéines, et représenté par la densité φ(t, x, y ),

∂φ ∂t + ∂f(x, y , φ)φ ∂x + ∂g(x, y , φ)φ ∂y = r φ

où f et g sont données par le modèle intra-cellulaire (interactions

entre facteurs de transcription), et r le taux de croissance. Dans certains cas, il est prouvé que l’état asymptotique est constitué de 1,2 ou 4 masses de Dirach.

Friedman et al. (2009, 2012)

Remarque : g´en´eralisation en incluant la division ?

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Modèle multi-échelle déterministe...ses limites

I Ce type de mod`ele requiert une interaction forte entre FT.

I On ne peut pas expliquer les différents résultats hétérogènes

de culture de cellules in vitro.

I On ne prend pas en compte la (r´ecente) mise en ´evidence de

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Outline

(20)

Au niveau des populations de cellules

Les exp´eriences de culture de

cellules in vitro répétées à l’identique mettent en évidence l’hétérogénéité des colonies obtenues.

Suda et al. (1984)

Mod`ele probabiliste ”en compartiment”

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Outline

(22)

Au niveau de l’expression des g`enes

Mesure de l’expression des g`enes

au cours de la diff´erentiation in

vitro (Bruno et al. (2004))

Mise en ´evidence de la

stochasticit´e de l’expression des g`enes

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intro biblio Stoch mod`ele Une cellule Population

Modèle général

Un modèle général de différentiation cellulaire probabiliste, multi-échelle est donné par

I Loi d’´evolution du nombre de FT dans une cellule individuelle

(ex : chaˆıne de Markov).

I R`egles de division cellulaire (taux de division, r´epartition du

nombre de FT entre les 2 cellules filles)

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Mod`ele simplifi´e

I Pour une cellule individuelle, on suppose que l’´evolution du

nombre de prot´eines est donn´e par la chaˆıne de Markov de transition

(x, y ) 7→ (x + 1, y ), `a taux αx (x, y ) 7→ (x, y + 1), `a taux αy

I R`egles de division cellulaire : temps de division d´eterministe

fixe (=1) et r´epartition binomiale de param`etre p ∈ (0, 1)

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Outline

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Evolution dans une cellule individuelle

Succession de phase de ”croissance” et de ”fragmentation”.

0 2 4 6 8 10 0 2000 4000 6000 8000 10000 Temps (division) Nombre de F.T. 0 0.5 1 1.5 2 0 2 4 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8x 10 4 Temps (division) Nombre de F.T. 0 0.5 1 1.5 2 0 20 40

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Th´eor`eme limite pour une cellule individuelle

On suppose eα_>_{2 (cas sur-critique). Partant de x}

0= 1 prot´eine,

Xn _{la quantit´e de prot´eines dans une cellule quelconque prise au}

hasard à la génération n est approché par e₂nαn W, où la loi de W

est donn´e par

f(w ) = (1 − λ)δ0(w ) + λ2e−λw (1)

et λ = 1−2e−α

1−e−α . Alors la loi de

Xn

Xn+Yn (conditionn´e par

Xn+ Yn>0), partant de x0 = y0= 1, est approch´e par

f(w ) = λ(1 − λ)(δ0(w ) + δ1(w )) + λ2 (2)

Remarque : Il existe un unique α pour maximiser λ(1 − λ).

(28)

Th´eor`eme limite pour une cellule individuelle

La condition initiale est tr`es importante !

(29)

Th´eor`eme limite pour une cellule individuelle

Pour chaque condition initiale, Il existe un unique α pour maximiser les probabilit´es extr`emes.

0 0.5 1 0 0.5 1 0 0.5 1 0 1 2 0 0.5 1 0 5 10 0 0.5 1 0 1 2 0 0.5 1 0 0.5 1 1.5 0 0.5 1 0 2 4 0 0.5 1 0 5 10 0 0.5 1 0 2 4 0 0.5 1 0 2 4 log(2.5) log(3) log(4) log(5) log(10)

Profil asymptotique de x/(x+y) y 0=10 y 0=2 y₀=1 x₀=1 x₀=2 x₀=10

(30)

R´esultat num´erique pour une cellule individuelle

Effet d’une division asym´etrique (p = 0.4).

(31)

R´esultat num´erique pour une cellule individuelle

Effet d’une division asym´etrique (p = 0.2).

0 0.5 1 0 10 20 30 0 0.5 1 0 20 40 0 0.5 1 0 20 40 60 0 0.5 1 0 20 40 0 0.5 1 0 5 10 15 0 0.5 1 0 10 20 30 0 0.5 1 0 20 40 60 0 0.5 1 0 10 20 30 0 0.5 1 0 1 2 3 Profil asymptotique de x/(x+y) y 0=10 y 0=2 y₀=1 x₀=1 x 0=2 x0=10 α=log(5) p=0.2

(32)

R´esultat num´erique pour une cellule individuelle

Effet du ”bursting” : (x0 = y0= 1) 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 5 10 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 10 20 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 10 20 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 10 20

(33)

R´esultat num´erique pour une cellule individuelle

Effet du ”bursting” : (x0 = y0= 2) 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 2 4 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 5 10 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 10 20 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 10 20

Profil asymptotique de x/(x+y) α/b=log(5), p=0.5 b=1 b=0.5 b=0.2 b=0.1 x 0=y0=2

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Outline

(35)

Résultat numérique pour la population entière

. 0 0.2 0.4 0.6 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 protein x protein y 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 protein x protein y 0 0.5 1 1.5 0 0.5 1 1.5 protein x protein y 0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7 protein x protein y

(36)

Résultat numérique pour la population entière

. On peut obtenir des colonies pures ou des colonies mixtes. La statistique d´epend de la valeur de α.

0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2

0 0.2 0.4

α

Fraction de cellules non différentiées

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Résultat numérique pour la population entière

. On peut obtenir des colonies pures ou des colonies mixtes. La statistique d´epend de la valeur de α et p.

0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2

0 0.2 0.4

α

Fraction de cellules non différentiées

0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2

0 0.2 0.4

α

Fraction de colonies pures

p=0.5 p=0.4 p=0.2

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Conclusion

.

I le faible nombre de FT et son ´evolution stochastiques peut

suffire (e.g. pas de forte interaction moléculaire) à générer en un certain sens différents état cellulaires.

I Dans le modèle simplifié, une division asymétrique ou une

production sous forme de ”burst” favorise la diff´erentiation.

I Les ´echelles de temps respective du mod`ele intra-cellulaire et

de la division jouent un rˆole important (McSweeney et

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Perspectives

.

I Etude de l’asymptotique de la mesure empirique renormalis´ee´

µn= 1 2n 2n X i=1 δ_(x_i_/mn_,y i/mn) (3)

I Liens avec le mod`ele macroscopique de Friedman, grandes

d´eviations.