Goutte : rôles du clinicien et du biologiste en 2013.

Goutte : rôles du clinicien et du biologiste en 2013.

Gout : roles of clinician and biologist in 2013.

Philippe Gaudin

, Abdellah El Maghraoui

, Marion Allouchery

1 Clinique Universitaire de Rhumatologie, Pôle Locomotion Rééducation et Physiologie, Laboratoire AGIM-GREPI/FRE 3405 CNRS-UJF-EPHE, CHU Hôpital Sud avenue de Kimberley BP 338 38434, Echirolles cedex - France.

2 Service de Rhumatologie, Hôpital Militaire d’Instruction Mohammed V, Rabat - Maroc.

Résumé

La goutte, souvent considérée comme une pathologie chronique bénigne, peut induire des conséquences délétères articulaires mais aussi rénales.

Sa prévalence est en constante augmentation dans la population caucasienne notamment dans le cadre du syndrome métabolique d’où l’importance de l’éducation thérapeutique et du régime alimentaire. Elle est définie par des fluxions articulaires associées à des dépôts d’acide urique dans les tissus dans un contexte d’hyperuricémie prolongée. La ponction articulaire permet de poser un diagnostic de certitude, elle retrouve un liquide inflammatoire avec de nombreux microcristaux en aiguille d’acide urique. Le biologiste joue alors un rôle important notamment dans l’interprétation des résultats biologiques toujours en regard de la clinique. On parle alors de risque d’apparition d’une crise de goutte à partir d’une uricémie de 416 µM chez l’homme et la femme.

Le traitement de la goutte repose sur des mesures non pharmacologiques (régime pauvre en purines associée à une hydratation suffisante, perte de poids) et des mesures pharmacologiques. Il faut distinguer le traitement de la crise aiguë qui fait classiquement intervenir la colchicine et/ou les AINS et le traitement de fond hypouricémiant. Le traitement de fond est instauré chez des patients présentant une goutte sévère compliquée à distance des accès aigus à des posologies progressives jusqu’à obtenir une uricémie inférieure à 360 µM selon les recommandations de l’EULAR.

Certes, l’allopurinol, inhibiteur purinergique de la xanthine oxydase, reste le traitement de référence de la goutte chronique mais il peut être également responsable d’effets indésirables (réactions cutanées allergiques). On peut alors recourir à d’autres classes thérapeutiques notamment les uricosuriques si l’uraturie est inférieure à 700 mg/24h ou alors aux uricases dont la pegloticase.

Cette dernière, commercialisée aux Etats-Unis, est indiquée dans le traitement des hyperuricémies réfractaires aux traitements conventionnels.

Mots clés :

Abstract

Gout is often considered as a chronic slight disease but can induce damaging effects such as arthropathy and renal failure.

Its prevalence increases constantly in Caucasian population as part of metabolic syndrome, therefore diet and patient’s education are important.

It is defined by articular pain with precipitation of soluble uric acid in tissues in case of extended hyperuricemia.

Diagnosis is based on articular puncture, we can find inflammatory liquid with lots of uric acid crystals.

Biologist plays an important role in results’

interpretation always taking account of clinic signs.

We talk about risk of acute gout when uricemia is about 416 µM in men and women.

Gout’s treatment is based on non pharmacological measures (low purine diet, weight loss) and pharmacological measures.

We need to separate acute gout’s treatment with colchicine and NSAIDS and urate lowering therapy.

Urate lowering therapy is introduced in patients with severe complicated gout aloof from acute gout attack with progressive dosages up to an uricemia lower than 360 µM according to EULAR recommendations.

Of course, allopurinol, xanthine oxidase inhibitor, stays the base treatment of chronic gout, but it can induce adverse effects (allergic cutaneous reactions). We can resort to other therapeutics such as uricosurics if uratury is lower than 700 mg a day or uricases. Pegloticase, an intravenous uricase commercialized in the USA, could be a therapeutic alternative for patients with refractory gout.

Keywords :

Rev Mar Rhum 2013; 24: 26-31

La goutte est une pathologie chronique et potentiellement grave. Elle peut induire des conséquences parfois délétères sur le rein et sur le plan articulaire.

Dans la plupart des cas, les patients considèrent à tort que cette maladie certes douloureuse n’est pas bien grave.

Les praticiens se doivent donc d’être vigilants dans l’interprétation d’une hyperuricémie et d’une hyperuricurie, fondamentale pour le suivi des patients atteints de goutte.

DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES : LA GOUTTE, UNE PATHOLOGIE EN AUGMENTATION DANS LA POPULATION OCCIDENTALE

La goutte est une maladie parfaitement curable qui ne pose pas de problème diagnostique. Les données actuelles démontrent pourtant que sa fréquence augmente dans la population occidentale et que sa prise en charge n’est pas optimale. Considérée comme une affection bénigne alors qu’elle peut se compliquer d’arthropathies ou d’atteintes rénales délétères (néphropathies et lithiases), elle est parfois négligée lorsque les taux d’uricémie et d’uricurie ne sont pas interprétés à la lumière des nouveaux seuils décisionnels ou lorsqu’elle ne fait pas l’objet d’une prise en charge globale qui, au-delà du traitement visant à la dissolution des cristaux d’acide urique lors des accès aigus, doit désormais conduire à l’évaluation des facteurs de risque cardiovasculaire, des retentissements du syndrome métabolique associé et, au final, à une réelle éducation thérapeutique systématique du patient goutteux sur le long terme.

La prévalence de l’affection goutteuse est évaluée à 1,4

% de la population caucasienne, atteignant 7 % chez les hommes de plus de 65 ans et 3 % chez la femme âgée. Elle est en augmentation en raison de facteurs environnementaux comme l’accroissement de l’obésité, le prolongement de la durée de vie, les modes d’alimentation déséquilibrée dans les classes sociales défavorisées : restauration rapide, boissons sucrées riches en fructose (les sodas dont le métabolisme nécessite la transformation d’ATP en ADT à l’origine d’une synthèse hépatique accrue d’acide urique), alcools dont la bière. La goutte féminine, souvent considérée comme marginale avant la ménopause, est elle aussi en constante augmentation [1].

La goutte est définie par des fluxions articulaires et des dépôts d’acide urique dans les tissus, conséquence d’une hyperuricémie prolongée sur un terrain génétiquement déterminé et/ou de causes secondaires comme par exemple l’insuffisance rénale chronique et surtout les

traitements diurétiques ou salicylés à faible dose. D’autres étiologies sont plus rares : hémopathies, psoriasis, HTA comme celle de la toxémie gravidique, myxœdème, hyperparathyroïdie, effort musculaire, ivresse aigue [2].

LES CRITÈRES CLINICO-BIOLOGIQUES PATHOGNOMONIQUES DE LA CRISE DE GOUTTE

La réaction inflammatoire articulaire qui est déclenchée par la présence de cristaux d’urate de sodium dans la cavité articulaire touche la métatarso-phalangienne (MTP) du gros orteil le plus fréquemment (70 % des cas). Dans 20 % des cas, la goutte peut débuter en touchant une autre articulation : chevilles (7 %) et genoux (5%) surtout, plus rarement une autre articulation du pied (4 %), le membre supérieur (4 %) ou encore une bourse séreuse rétro-olécranienne [3].

Parfois, on retrouve un facteur déclenchant : - Excès alimentaire (abats, gibier, viande en sauce) - Excès alcoolique

- Traumatisme ou microtraumatismes répétés (chaussure trop serrée)

- Surmenage - Infection

- Intervention chirurgicale iatrogène

Côté biologie, la ponction articulaire, réalisable à même la MTP du gros orteil, retire un liquide riche en éléments (plus de 5000/mm3, parfois 100 000/mm3), en majorité des polynucléaires, posant la question du diagnostic différentiel avec une arthrite septique.

L’identification de microcristaux d’acide urique permet le diagnostic de certitude : longs cristaux en aiguille, extra et intracellulaires, très biréfringents en lumière polarisée.

Un score prédictif a été proposé [4] pour orienter le diagnostic de goutte en médecine générale, en l’absence de ponction articulaire :

Facteur Score

Sexe masculin 2

Antécédent de crise de goutte > 1 2 Survenue de la crise en moins de 24 h 0,5 Localisation de l’arthrite en MTP1 2,5

LE COIN DU BIOLOGISTE

Cela commence par l’édition d’un compte-rendu de biologie explicite, qui permet aux cliniciens de prendre les bonnes décisions à chaque phase de la prise en charge de leurs patients. S’y ajoute un temps suffisant que le biologiste doit consacrer pour interpréter les résultats aux patients qui en expriment le souhait.

Cette mission pédagogique, qui fait partie des prérogatives que notre qualité de biologiste médical nous confère, s’inscrit dans le volet d’éducation thérapeutique indispensable à la prise en charge d’une pathologie chronique largement sous-estimée par des patients qui demeurent asymptomatiques jusqu’au moment de leur prochaine crise, et chez qui le contrôle d’observance s’avère crucial sur le long terme.

De manière pratique, le biologiste se doit en premier lieu d’obtenir puis de tracer les renseignements cliniques de la part du prescripteur, en l’invitant à compléter l’ordonnance de biologie par les circonstances de sa prescription (diagnostic, suivi thérapeutique, pathologies associées...).

Ces données seront utilement complétées, dans le cadre d’un suivi thérapeutique, par les objectifs biologiques à atteindre et qui doivent être formulés par le médecin de manière quantifiée, en termes d’efficacité thérapeutique, de compliance et de prévention d’effets secondaires iatrogènes éventuels.

En second lieu, le biologiste doit être conscient que le terme d’hyperuricémie correspond à deux définitions

qu’il convient de clarifier sur les comptes-rendus afin de lever toute ambigüité d’interprétation des résultats par le clinicien, comme par le patient, et ainsi susciter une bonne réactivité lorsque cela est nécessaire.

• La définition épidémiologique, conventionnelle, correspond aux valeurs de référence données par le laboratoire qui décrivent l’intervalle de taux moyen de l’uricémie mesurée dans une population saine, et ceci classiquement, aux percentiles 2.5 et 97.5 %. Cette définition, qui apparait aujourd’hui nettement insuffisante pour le management des patients à risque goutteux, nécessite de surcroit de valider ces valeurs de référence avec sa technique, dans une population représentative de son secteur d’exercice après questionnaire médical et analyse statistique de la distribution.

• La définition fonctionnelle, est la concentration sérique d’acide urique au-dessus de laquelle existe un risque d’apparition d’une crise de goutte : ce seuil, qui est fixé à 416 µmol/L chez l’homme et chez la femme, correspond au point de saturation en urate d’une solution de même concentration en sodium que le plasma. C’est donc une notion purement physique, à partir de laquelle la cristallisation des urates de sodium solubles peut intervenir. Le risque d’apparition d’une arthrite aiguë goutteuse est donc, physiquement parlant, fonction du taux de l’uricémie mesurée :

- 20 à 30 % des sujets blancs occidentaux ont une uricémie entre 360 et 416 µmol/L ;

- 5 à 15 % ont une uricémie supérieure à 416 µmol/L, mais tous ne feront pas une crise de goutte.

L’EULAR précise que le taux d’uricémie doit être interprété en fonction de la clinique. En effet, un taux élevé ne veut pas dire que le patient est atteint de goutte. A l’inverse, un taux normal ne signifie pas qu’il n’est pas atteint de goutte. On parle de risque de goutte qui augmente avec l’uricémie et surtout avec la durée de cette hyperuricémie.

Un autre critère à préciser sur le compte-rendu est celui de l’adaptation thérapeutique, où la cible de l’uricémie sous traitement hypouricémiant à vie, a été fixée par les recommandations de l’EULAR [5] à <360 µmol/L, voire, pour une véritable « uricémie de sécurité », à <298 µmol/L.

Il est donc impératif de contrôler chez un patient traité que l’abaissement de l’uricémie est suffisant pour garantir la dissolution des dépôts et l’absence de récidives. Par ailleurs, sachant que 10 à 20% des goutteux font une lithiase urique, il peut être utile de pratiquer un dosage d’uricurie pour dépister les patients hypersécréteurs chez

*Angine de poitrine, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou maladie vasculaire périphérique.

Rougeur associée 1

HTA ou > 1 affection cardiovasculaire* 1,5

Uricémie > 35 µmol/L 3,5

Score total maximal 13

Interprétation

Score total

< 4 : goutte improbable Score total > 8 : goutte probable Score entre 4 et 8 : goutte incertaine

qui le risque de lithiase rénale devient élevé pour une uricurie de 24h supérieure à 6 mmol/24h (à réaliser après une semaine d’un régime pauvre en purines).

D’une manière générale, le biologiste se doit en outre d’interpréter les variations d’un résultat par rapport aux résultats antérieurs, afin de permettre son exploitation sans ambigüité par le clinicien.

L’accent est actuellement mis sur le retentissement de la goutte et la reconnaissance de l’hyperuricémie comme un facteur de risque indépendant des maladies cardiovasculaires. Il est donc fondamental de relayer à notre niveau le discours du médecin traitant en adoptant une approche globale de cette pathologie. Il convient donc de s’intéresser parallèlement aux facteurs de risque cardiovasculaire, aux éléments du syndrome métabolique (diabète, HTA, dyslipidémie, tabagisme, alcool, IMC), et avec une attention particulière à la prise de diurétiques chez les femmes âgées, à l’abus de boissons sucrées riches en fructose et/ou de bière.

L’éducation thérapeutique du patient doit ainsi mettre constamment en exergue la nécessité d’une bonne hygiène de vie (amaigrissement en cas d’obésité, diminution de la consommation d’alcool, etc.). Cependant, des études restent nécessaires pour évaluer l’impact exact de la baisse de l’uricémie sur la prévention des affections cardiovasculaires avant de recommander le traitement des hyperuricémies asymptomatiques.

LE TRAITEMENT DE LA GOUTTE ASSOCIE DES MESURES PHARMACOLOGIQUES ET NON PHARMACOLOGIQUES

1. Importance des mesures hygiéno-diététiques et du conseil au patient

• Modifications des habitudes alimentaires [6]

On conseillera de limiter la consommation d’aliments riches en purines à savoir les viandes (max 150 g/j), les abats, le gibier et les crustacés, de réduire de façon drastique la consommation d’alcool (y compris la bière même sans alcool). Il faut rester vigilant quant aux gouttes faussement rebelles en cas de non observance du régime.

On recommandera un apport de 2 voire 3L d’eau par jour (Evian ®, Vittel ®, Contrex ®) dont au moins 500 mL d’eau de Vichy afin d’assurer une diurèse alcalinisante.

Même en cas d’observance parfaite du régime par le

patient, l’efficacité de celui-ci reste cependant modeste.

• Perte de poids

L’hyperuricémie comme l’hypertension artérielle et la dyslipidémie fait partir du syndrome métabolique.

Il s’agit donc dans ce cadre de contrôler les facteurs de risque cardiovasculaire et les comorbidités associées.

En cas d’obésité, on diminuera les apports caloriques de 15 à 30 % par rapport aux ingesta.

2. Le traitement de crise aigue

Le schéma thérapeutique classique fait intervenir la colchicine et/ou les AINS.

• Colchicine (Colchicine opiocalcium ®, Colchimax ®) La colchicine, par son action sur les microtubules des polynucléaires neutrophiles, réduit la phagocytose des cristaux d’urates de sodium et donc l’inflammation associée.

Le traitement par colchicine est instauré dès le début des symptômes à la posologie de 1 mg suivi d’un autre mg dans un délai de 3h jusqu’amélioration des symptômes sans dépasser 4 mg/j. Les posologies devront être adaptées chez le sujet âgé ou l’insuffisant rénal.

Les doses de colchicine seront progressivement diminuées en fonction des résultats sur l’inflammation, puis la colchicine sera associée à la posologie de 0,5 à 1 mg/j à un hypouricémiant en début de traitement de fond afin d’éviter une récidive d’accès aigu.

Compte tenu de sa toxicité digestive, la colchicine est associée au Tiémonium (parasympatholytique) et à l’opium dans la spécialité Colchimax ® afin de réduire les diarrhées associées.

• AINS

Tous les AINS peuvent être prescrits (attention aux comorbidités cardiovasculaires associées).

• Immobilisation et glaçage

L’immobilisation et le glaçage (10 à 15 minutes par jour) avec protection cutanée permettent de réduire la durée des accès aigus.

• Ponction évacuatrice et infiltration cortisonique La ponction reste recommandée afin de confirmer le diagnostic, elle permet également une réduction rapide de la douleur en 48 h en associant une infiltration de glucocorticoïdes après exclusion d’une arthrite septique associée.

La corticothérapie générale ne doit pas être utilisée compte tenu du risque de rebond à l’arrêt et de corticodépendance.

3. Le traitement de fond hypouricémiant

« Un traitement hypouricémiant est indiqué chez des patients ayant des accès répétés, une arthropathie, des tophi, des lésions radiographiques ce qui définit la goutte sévère » [7,8]

En l’absence de complications, la répétition des accès aigus peut constituer une indication à un traitement hypouricémiant au long cours [6].

C’est un traitement à vie dont l’institution est obligatoire en cas de crises répétées et fréquentes.

Après évaluation du risque iatrogène, de la balance bénéfices/risques, un traitement de fond peut être instauré dès la 1ère crise s’il s’agit d’un adulte jeune avec uricémie élevée et dépôts échographiques évocateurs. On entamera un traitement hypouricémiant 2 à 4 semaines après la crise aiguë de goutte associé pendant les 3-6 premiers mois à une dose de 0,5 à 1 mg de colchicine ou un AINS.

Les posologies seront augmentées progressivement avec un contrôle de l’uricémie de base 2 à 3 semaines après l’accès jusqu’à une uricémie <360 µmol/L.

• Médicaments hypouricémiants Les inhibiteurs de xantine oxydase - Allopurinol Zyloric ®

Inhibiteur purinergique de la xanthine oxydase, il reste le traitement de référence de la goutte chronique.

Il est instauré à la posologie initiale de 100 mg/j qui sera progressivement augmentée toutes les 2 semaines jusqu’à obtenir une uricémie <360 µmol/L.

La posologie doit être adaptée à la clairance de la créatinine [9], ce qui peut aboutir à un manque d’efficacité compte tenu de la restriction des posologies. La surveillance biologique comporte une surveillance semestrielle de la numération formule sanguine et des ASAT.

Les principales complications restent les réactions cutanées allergiques (éruptions prurigineuses, papuleuses, vésiculeuses ou bulleuses pouvant aller jusqu’au Syndrome de Stevens Johnson/Lyell) chez 2 à 5 % des patients, leur apparition en cours de traitement contre indique formellement leur réintroduction afin d’éviter tout DRESS syndrome rare mais grave [10].

Rappelons aussi que l’allopurinol ne doit pas être associé

à l’azathioprine (risque d’aplasie médullaire).

- Febuxostat Adenuric ®

De même mécanisme d’action que l’allopurinol, son intérêt réside dans le fait qu’il peut être utilisé chez les goutteux insuffisants rénaux chez lesquels les posologies d’allopurinol sont restreintes et ne permettent pas un contrôle idéal de l’uricémie.

La dose quotidienne recommandée est de 80 mg/j.

Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont principalement des anomalies du bilan hépatique et des troubles cutanés.

Les uricosuriques

Leur intérêt reste très réduit sauf chez les patients intolérants ou non répondeurs à l’allopurinol.

Ils diminuent l’uricémie en augmentant l’excrétion urinaire des urates en association à une diurèse alcaline franche (à noter qu’ils sont contre-indiqués si l’uricurie est > ou = à 700 mg/24h sous régime alimentaire normal).

Le Probénécide Bénémide ® inhibe la réabsorption tubulaire proximale de l’acide urique, il est initié à la posologie de 500 mg/j en augmentant toutes les 2 semaines jusque 2 g/j.

Le Benzbromarone retiré pour sa toxicité hépatique, nécessite pour sa prescription une Autorisation temporaire d’Utilisation chez des patients intolérants à l’allopurinol et au probénécide.

Les uricases [11]

Elles catalysent l’oxydation enzymatique de l’acide urique en allantoïne, substance hydrosoluble facilement excrétée par le rein dans les urines.

Il existe actuellement 2 produits : Rasburicase Fasturtec ®, Pegloticase.

Le Rasburicase est indiqué actuellement uniquement dans les hyperuricémies aiguës dans le cadre de lyse aiguë tumorale en IV à la posologie de 0,2 mg/kg/j.

Le risque allergique est principalement lié à la synthèse d’anticorps contre cette urate oxydase d’origine aspergillaire.

Il convient de dépister un éventuel déficit en G6PDH afin d’éviter tout risque d’anémie hémolytique.

La Pegloticase [12], issue de la pégylation de l’urate oxydase, possède une durée d’action plus longue (1 injection IV par 15 jours), une antigénicité un peu moindre.

Son utilisation est contre indiquée dans l’insuffisance cardiaque chronique non contrôlée et dans les déficits en G6PDH.

Chez les patients avec syndrome métabolique et comorbidités cardiovasculaires, il convient de rester très prudent. En effet, lors des essais de phase III, on a observé une augmentation de la mortalité cardiovasculaire chez des patients prédisposés sans qu’aucun lien de causalité n’ait pu être démontré.

DÉCLARATION D’INTÉRÊT

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.

RÉFÉRENCES

1. Chalès G. De l’hyperuricémie à la goutte: épidémiologie de la goutte. Rev. Rhum. 2011;78:S109-S115.

2. Zhang W, Doherty M, Pasual E. et coll., EULAR evidence based recommendations for gout. Part I: Diagnosis. Report of a task force of the EULAR standing committee for the international clinical studies including therapeutics (EXCISIT), Ann. Rheum.

Dis. 2006; 65: 1301-04.

3. Pascart T, Flipo RM. La goutte: présentations cliniques et diagnostic. Rev. Rhum. 2011;78:S116-S121.

4. Janssens HJEM. A Diagnostic Rule for Acute Gouty Arthritis in Primary Care Without Joint Fluid Analysis. Archives of Internal Medicine. 2010;170:1120-6.

5. Zhang W, Doherty M, Bardin T et coll. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: management. Report of a task force of the EULAR standing committee for the international clinical studies including therapeutics (EXCISIT), Ann. Rheum.

Dis. 2006; 65: 1312-24.

6. Reach G. L’observance dans la goutte. Rev. Rhum. 2011;78:319–23.

7. Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, Bae S, Singh MK, Neogi T, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: Systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia.

Arthritis Care & Research. 2012;64:1431–46.

8. Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, Singh MK, Bae S, Neogi T, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: Therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis. Arthritis Care & Research.

2012;64:1447–61.

9. Richette P. Goutte : mise en place et suivi du traitement hypo- uricémiant. Revue du Rhumatisme. 2011 ;78:S142–S147.

10. Hande KR, Noone RM, Stone WJ. Severe allopurinol toxicity. The American Journal of Medicine. 1984 ;76:47–56.

11. Garay RP, El-Gewely R, Labaune J-P, Richette P. Perspectives des uricases dans la goutte. Revue du Rhumatisme. 2012;79:17–22.

12. Becker MA, Baraf HSB, Yood RA, Dillon A, Vazquez-Mellado J, Ottery FD, et al. Long-term safety of pegloticase in chronic gout refractory to conventional treatment. Ann Rheum Dis 2012;0:1–

6. doi:10.1136/annrheumdis-2012-201795.

Points forts :

• La cible de l’uricémie sous traitement hypo uricémiant à vie est fixée à <360 µmol/L, voire pour une véritable « uricémie de sécurité », à <298 µmol/L, si la fonction rénale a été concomitamment évaluée.

• Biologistes comme praticiens se doivent d’être rigoureux dans l’interprétation d’une hyper uricémie et/ou d’une hyperuricurie à partir de nouveaux seuils : au-dessus de 416 µmol/L, le risque de goutte augmente.

• Une approche métabolique globale de cette pathologie sous l’influence de nombreux facteurs, est indispensable.